מחלת גושה

מחלת גושה היא ספינגוליפידוזיס הנובעת ממחסור בגלוקוצרברוסידאז, מה שגורם להצטברות של גלוקוצרברוסיד ורכיבים קשורים. תסמיני מחלת גושה משתנים בהתאם לסוג, אך לרוב כוללים הפטוספלנומגליה או שינויים במערכת העצבים המרכזית. האבחון מבוסס על בדיקת אנזימים של תאי דם לבנים.

מחלת גושה היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה שתוארה לראשונה בשנת 1882 ומופיעה בעיקר אצל יהודים אשכנזים. זוהי הפרעת האגירה הליזוזומלית הנפוצה ביותר הנגרמת עקב מחסור באנזים בטא-גלוקוצרברוסידאז בליזוזומים. מחסור זה גורם להצטברות של סובסטרט האנזים בתאי המערכת הרטיקולואנדותלית בכל הגוף, ובמיוחד בתאי הכבד, מח העצם והטחול.

ישנם 3 סוגים של מחלת גושה.

• סוג 1 (שנצפתה אצל מבוגרים, בעלת מהלך כרוני) אינה מלווה בנוירונופתיה - הסוג הקל והנפוץ ביותר (בקרב יהודי אשכנז 1:500-2000) של המחלה. מערכת העצבים המרכזית אינה מושפעת.
• סוג 2 (משפיע על ילדים, מהלך חריף עם נזק עצבי) הוא נדיר. בנוסף לפגיעות ויסצרליות, נצפה נזק קטלני מסיבי למערכת העצבים. ילדים מתים בינקות.
• סוג 3 (ילדותי, בעל מהלך תת-אקוטי עם נזק עצבי) הוא גם נדיר. הוא מאופיין במעורבות הדרגתית ולא אחידה של מערכת העצבים.

הפולימורפיזם של מחלת גושה נובע ממגוון מוטציות בגן הגלוקוצרברוזידאז המבני בכרומוזום 1, אם כי ניתן לצפות במחלה בחומרתה משתנה גם בתוך גנוטיפ ספציפי אחד. התפקיד המרכזי במידת הנזק מיוחס לתגובת המקרופאגים בתגובה להצטברות גלוקוצרברוזיד, אך המנגנונים שלה אינם ידועים. עם זאת, ניתוח מלא של מוטציות גנטיות ספציפיות מאפשר לנו לחזות את המהלך הקליני של המחלה עם הגנוטיפים שזוהו.

תא גושה טיפוסי הוא בקוטר של כ-70-80 מיקרומטר, צורתו אליפסה או מצולעית, ובעל ציטופלזמה בהירה. הוא מכיל שני גרעינים היפרכרומטיים או יותר המוזזים לכיוון הפריפריה, כאשר סיבי תאים מקבילים זה לזה ביניהם. תא גושה שונה באופן משמעותי מתאי הקצף של קסנטומטוזיס או מחלת נימן-פיק.

בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים. בטא-גלוקוצרברוזיד מצטבר, שנוצר מקרומי תאים מתפרקים, שוקע בליזוזומים ויוצר צינורות ארוכים (20-40 מ"מ) הנראים לעין תחת מיקרוסקופ אור. תאים דומים ניתן למצוא בלוקמיה מיאלואידית כרונית ובמיאלומה, שבהן חילוף החומרים של בטא-גלוקוצרברוזיד מואץ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

תסמינים של מחלת גושה

בדרך כלל, גלוקוצרברוסידאז מפרק הידרוליזה של גלוקוצרברוזידים ליצירת גלוקוז וסרמידים. פגמים גנטיים של האנזים מובילים להצטברות של גלוקוצרברוזידים במקרופאגים ברקמות במהלך פגוציטוזה, ויוצרים תאי גושה. הצטברות של תאי גושה בחללים סביב כלי הדם במוח גורמת לגליוזיס בצורות נוירונופתיות. ידועים שלושה סוגים, הנבדלים זה מזה באפידמיולוגיה, בפעילות האנזים ובביטויים.

סוג I (לא נוירופתי) הוא הנפוץ ביותר (90% מהחולים).

פעילות האנזימים השיורית היא הגבוהה ביותר. יהודים אשכנזים נמצאים בסיכון הגבוה ביותר; תדירות הנשאים היא 1:12. תחילת המחלה משתנה מגיל שנתיים ועד גיל מבוגר. תסמינים וסימנים כוללים טחול, שינויים בעצמות (למשל, אוסטאופניה, משברי כאב, שינויים אוסטאוליטיים עם שברים), אי שגשוג, גיל ההתבגרות המאוחר ואקימוזיס. אפיסטקסיס ואקימוזיס משניות לתרומבוציטופניה שכיחים. צילומי רנטגן מראים התרחבות של קצוות העצמות הארוכות (עיוות בקבוקון ארלנמאייר) ודילול של הלוח הקורטיקלי.

סוג II (נוירונופתי חריף) הוא הנדיר ביותר ובעל פעילות האנזים השיורית הנמוכה ביותר. ביטויים קליניים מופיעים בינקות. תסמינים וסימנים כוללים פגיעה נוירולוגית מתקדמת (למשל, נוקשות, התקפים) ומוות עד גיל שנתיים.

סוג III (נוירונופתי תת-אקוטי) הוא בינוני מבחינת שכיחות, פעילות אנזימים וחומרה קלינית. התסמינים מופיעים בילדות. הביטויים הקליניים משתנים לפי תת-הסוג וכוללים דמנציה ואטקסיה מתקדמים (איליה), מעורבות עצם וויסצרלית (Nib), ושיתוק סופרנוקלארי עם עכירות קרנית (Shc). אם המטופל שורד את גיל ההתבגרות, הוא או היא עשויים לחיות זמן רב.

תסמינים של מחלת גושה

אבחון מחלת גושה

האבחון מבוסס על מחקר של אנזימי תאי דם לבנים. סטטוס הנשא מזוהה והסוגים נבדלים על סמך ניתוח מוטציות. למרות שביופסיה אינה הכרחית, תאי גושה הם אבחנתיים - מקרופאגים של רקמה עמוסת שומנים בכבד, בטחול, בבלוטות הלימפה או במח העצם, בעלי מראה מקומט או דמוי נייר אופייני.

אבחון מחלת גושה

[ 6 ]

טיפול במחלת גושה

טיפול אנזים חלופי עם גלוקוצרברוזידאז שליה או רקומביננטי יעיל בסוגי זיהום I ו-III; אין טיפול לסוג II. האנזים עובר שינויים כדי להבטיח אספקה יעילה לליזוזומים. חולים המקבלים טיפול אנזים חלופי זקוקים לניטור שגרתי של רמות המוגלובין וטסיות דם; הערכה שגרתית של גודל הכבד והטחול באמצעות CT או MRI; והערכה שגרתית של נגעים בעצמות באמצעות סריקת עצם, סריקת ספיגת קרני רנטגן דו-אנרגטיות, או MRI.

מיגלוסטט (100 מ"ג דרך הפה שלוש פעמים ביום), מעכב גלוקוזילצרמיד סינתטאז, מפחית את רמות הגלוקוצרברוזיד (מצע לגלוקוצרברוזידאז) ומהווה חלופה לחולים שאינם יכולים לקבל טיפול אנזימים חלופי.

כריתת טחול עשויה להיות יעילה עבור חולים עם אנמיה, לוקופניה או טרומבוציטופניה, או אם הטחול המוגדל גורם לאי נוחות. חולים עם אנמיה עשויים גם להזדקק לעירויי דם.

טיפול במחלת גושה

השתלת מח עצם או השתלת תאי גזע מספקת תרופה מרפאת לחולים במחלת גושה, אך נחשבת כמוצא אחרון מכיוון ששיעורי התחלואה והתמותה משמעותיים.