לטרומרה

לטרמרה היא תרופה נגד סרטן; מכיל את החומר הלא סטרואידי לטרוזול, המאט את פעילות הארומטאז (האטת תהליכי הביוסינתזה האסטרוגנית).

עם צמיחת רקמות ניאופלזמה, בהתאם לכמות האסטרוגנים, חיסול האפקט הממריץ הקשור לפעילותם הוא תנאי מוקדם לדיכוי צמיחת הגידול. בנשים לאחר גיל המעבר היווצרות האסטרוגנים מתפתחת בעיקר בעזרת האנזים ארומטאז, הממיר אנדרוגנים המסונתזים על ידי בלוטת יותרת הכליה (בעיקר טסטוסטרון עם אנדרוסטנדיון) לאסטרדיול עם אסטרון. בגלל זה, האטה ספציפית של האנזים ארומטאז מאפשרת לך לדכא ביוסינתזה אסטרוגנית בתוך הגידול, וגם רקמות היקפיות. [1]

אינדיקציות לטרומרה

הוא משמש במצבים כאלה:

• טיפול משלים לקרצינומה שד פולשנית חיובית הורמונלית (בשלב מוקדם) בנשים לאחר גיל המעבר (גם לטיפול ממושך במחלה המתוארת לעיל בנשים שעברו שימוש תמידי רגיל בטמוקסיפן במשך 5 שנים);
• טיפול קו ראשון לקרצינומה של השד התלוי (נפוץ) במהלך גיל המעבר;
• טיפול במקרה של סוגים נפוצים של סרטן השד בנשים לאחר גיל המעבר (טבעיות או המושרות באופן מלאכותי), במקרה של הישנות או התקדמות המחלה (עם שימוש מוקדם באנטי -אסטרוגנים);
• טיפול ניאו-אדג'ובנטי לקרצינומה של השד שלילי HER-2 שלילי הורמונלי חיובי לאחר גיל המעבר-במקרים בהם כימותרפיה אינה מתאימה ואין צורך בניתוח דחוף.

טופס שחרור

התרופה מיוצרת בצורת טבליות - 10 חתיכות בתוך צלחת התא. יש 3 שיאים כאלה בתוך הקופסה.

פרמקודינמיקה

לטרוזול מעכב את ההשפעה של ארומטאז במהלך סינתזה תחרותית עם יחידת משנה של האנזים שצוין - hem של הפרוטאין P 450; כתוצאה מכך, הביוסינתזה האסטרוגנית בתוך כל הרקמות נחלשת.

בנשים בריאות לאחר גיל המעבר, מנה פי 1 של לטרוזול, שווה ל- 0.1, 0.5 או 2.5 מ"ג, מפחיתה את אסטרון הסרום עם אסטרדיול (בהשוואה למספרים הראשוניים), בהתאמה, ב-75-78%, וגם 78%. הירידה המקסימלית מצויינת לאחר 48-78 שעות. [2]

עם סוג נפוץ של סרטן השד במהלך גיל המעבר, צריכה יומית של 0.1-0.5 מ"ג לטרוזול מפחיתה את ערכי האסטרון עם אסטרדיול, כמו גם את אסטרון סולפט בתוך פלזמת הדם ב-75-95% מערכי ההתחלה. מתן מינונים של 0.5+ מ"ג מוביל לעתים קרובות לשיעורי אסטרון עם אסטרון גופרתי, שהם מחוץ לגבולות התחתונים של הרגישות של השיטה המשמשת לאיתור הורמונים. זה מראה שכאשר משתמשים במנות כאלה, יש דיכוי אינטנסיבי יותר של קישור האסטרוגן. דיכוי אסטרוגן במהלך הטיפול נתמך בכל הנשים המשתמשות בתרופה.

פרמקוקינטיקה

קְלִיטָה.

לטרוזול נספג במלואו בתוך מערכת העיכול במהירות גבוהה (הזמינות הביולוגית הממוצעת היא 99.9%). מזון מפחית באופן חלש את קצב הספיגה (התקופה הממוצעת בהגעה לרמת הדם Tmax של לטרוזול היא 60 דקות כאשר היא ניתנת על בטן ריקה ו -120 דקות כאשר היא נצרכת עם מזון). הערכים הממוצעים של חומר הדם Cmax הם 129 ± 20.3 nmol / l לאחר מתן על בטן ריקה, כמו גם 98.7 ± 18.6 nmol / l לאחר מתן עם מזון. במקרה זה, מידת הספיגה של תרופות אינה משתנה.

תנודות קלות בקצב הספיגה נחשבות ללא כל משמעות קלינית, מה שמאפשר ליטול לזרוז ללא התייחסות לצריכת מזון.

תהליכי הפצה.

סינתזת החלבון של לטרוזול היא כ -60% (רובו הוא עם אלבומין (55%)). אינדיקטורים לחומר בתוך האריתרוציטים הם כ -80% מערכי הפלזמה.

עם הכנסת 2.5 מ"ג לטרוזול, המסומן ב- 14C, כ -82% מהרדיואקטיביות בתוך פלזמת הדם שייכת לחומר הפעיל ללא שינוי. בגלל זה, ההשפעה המערכתית של האלמנטים המטבוליים של החומר חלשה למדי.

התרופה נרחבת ומופצת במהירות גבוהה בתוך הרקמות. האינדיקטורים המשוערים של נפח ההפצה בריכוזי שיווי משקל הם כ- 1.87 ± 0.47 ליטר / ק"ג.

תהליכים מטבוליים והפרשה.

חלק משמעותי מלטרוזול מעורב בתהליכים מטבוליים עם היווצרות של אלמנט מטבולי של קרבינול שאינו רפואי - זהו מנגנון החיסול העיקרי.

האינדיקטורים לסילוק החליפין של התרופה הינם 2.1 ליטר לשעה, שהם נמוכים מערכי מחזור הדם הכבד (כ -90 ליטר / שעה). יש לציין כי הפיכת החומר הפעיל לרכיב המטבולי מתממשת בעזרת איזואנזים CYP3A4 עם CYP2A6 של המופרוטאין P450. להיווצרות כמות קטנה של אלמנטים מטבוליים אחרים, שטרם הוגדרו, ובנוסף לכך להפרשת חומרים ללא שינוי עם צואה ושתן יש השפעה מועטה על חיסולו הכולל של לטרמרה.

מחצית החיים הסופית המשוערת מהפלזמה בדם היא כ 2-4 ימים. עם מתן יומי של 2.5 מ"ג של תרופות, ערכי שיווי המשקל שלה מופיעים על פני תקופה של 0.5-1.5 חודשים (הם גבוהים פי שבעה מהרמה שנצפתה בשימוש חד פעמי בחלק דומה). יחד עם זאת, אינדיקטור שיווי המשקל גבוה פי 1.5-2 מאלו של סימני שיווי משקל שהניחו בחישובים המבוססים על הערכים שצוינו לאחר הכנסת חלק פי 1 מהתרופה. מכאן ניתן להסיק כי עם שימוש יומיומי בחומר במנת 2.5 מ"ג, הפרמטרים הפרמקוקינטיים שלו הופכים מעט לא ליניאריים. בהתחשב בכך שרמת שיווי המשקל נשמרת במהלך הטיפול במשך זמן רב, ניתן להניח שהצטברות לטרוזול לא תתרחש.

אינדיקטורים לינאריות / לא לינאריות.

התכונות הפרמקוקינטיות של לטרוזול מתאימות לאלו שאחרי הכנסת מינון אוראלי כפול עד 10 מ"ג (בתוך מנות 0.01-30 מ"ג), ובנוסף, לאחר מנות יומיות עד 1.0 מ"ג (תוך 0.1-5 מ"ג).

מתן אוראלי של מנה כפולה של 30 מ"ג הביא לעלייה קלה אך פרופורציונלית ברמת AUC. השימוש במינונים יומיים של 2.5 ו -5 מ"ג גורם לעלייה במדד AUC בכ -3.8, כמו גם פי 12 (לשם השוואה, כאשר מנה של 1.0 מ"ג ניתנה ליום, ערכים אלה היו פי 2.5 ו -5).

זה מאפשר לנו להסיק כי המנה היומית המומלצת של 2.5 מ"ג עשויה להיות גבולית, כאשר ניתן להציג את חוסר הפרופורציה; במקרה של שימוש במינון יומי של 5 מ"ג, חוסר הפרופורציה הופך להיות בולט יותר. חוסר הפרופורציות במינון קשור ככל הנראה לרוויה של תהליכי הפרשה מטבולית.

ערכי שיווי משקל נצפים לאחר 1-2 חודשים במקרה של שימוש בכל אחד ממשטרי המינון הנחקרים (בטווח של 0.1-5.0 מ"ג ליום).

מינון וניהול

יש ליטול את התרופה במינון יומי של 2.5 מ"ג. במקרה של טיפול משלים (גם מורחב), המחזור הטיפולי צריך להימשך 5 שנים או עד תחילת הישנות הפתולוגיה. עבור אנשים עם גרורות, הטיפול ממשיך עד להבחין בסימפטומים של התקדמות המחלה. בטיפול אדג'ובנטי, יש גם לשקול אפשרויות באמצעות משטר טיפול רציף (מתן לטרוזול על פני שנתיים, ואחריו מעבר לשימוש של 3 שנים בטמוקסיפן).

עם טיפול ניאו -אדג'ובנטי, מתן התרופה נמשך לתקופה של 4-8 חודשים - לצמצום מיטבי של גודל הניאופלזמה. במקרה של תגובה לקויה לטיפול, יש לבטל את קבלת Letromara ולבצע פעולה מתוכננת או לדון באפשרויות הטיפול לאחר מכן עם המטופל.

שימוש בנשים עם תפקוד כלייתי / כבד.

אנשים עם ליקוי כבד או בינוני בכבד או ליקוי בכליות (ערכי CC העולים על 10 מ"ל לדקה) אינם זקוקים לשינויי מינון.

הניסיון עם שימוש בתרופות לאנשים עם ערכי CC <10 מ"ל לדקה או תפקוד לקוי של הכבד מוגבל מאוד. יש צורך לעקוב בקפידה אחר מצבם של חולים כאלה במהלך הטיפול.

התרופה משמשת דרך הפה, ללא התייחסות לצריכת מזון, מכיוון שהיא אינה משנה את מידת הספיגה של התרופה.

יש לקחת את החלק שהחמיץ מיד לאחר שנזכר. אבל אם זה קרה זמן קצר לפני החלת מינון חדש (למשל, 2-3 שעות), יש לדלג על החלק הקודם תוך נטילת מנה חדשה בהתאם למשטר שנקבע. אסור להשתמש במינון כפול, כי במקרה של מנה יומית העולה על 2.5 מ"ג, צוינה חשיפה כוללת החורגת מהנורמה הפרופורציונלית.

• בקשה לילדים

ברפואת ילדים התרופה אינה נקבעת, שכן אין מידע לגבי יעילותה ובטיחותה הטיפולית בקבוצת גיל זו. המידע הקיים על השימוש מוגבל מאוד, מה שלא מאפשר לבחור מינון.

השתמש לטרומרה במהלך ההריון

חולים עם גיל המעבר או גיל הפוריות.

ניתן להשתמש ב- Letromar רק בנשים שאובחן לאחר גיל המעבר אובחן באופן מהימן. יש מידע על מקרים של הפלות ספונטניות או מומים מולדים אצל תינוקות בעת שימוש בטרוזול במהלך ההריון.

בהתחשב במידע בנוגע לחידוש הפעילות השחלתית בעת שימוש ב- letrozole, אפילו לאחר גיל המעבר שהתחיל בזמן תחילת הטיפול, הרופא, במידת הצורך, צריך להתייעץ עם המטופל לגבי אמצעי מניעה אמין.

הֵרָיוֹן.

בהתחשב בניסיון השימוש בתרופות, המדגים מצבים בודדים עם הופעת אנומליות מולדות (איברי מין חיצוניים, בעלי צורה בינונית, כמו גם מיזוג של השפתיים), ניתן לקבוע כי התרופה עלולה להוביל להפרעות מולדות. אם הוא מוצג במהלך ההריון. ניסויים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות. לכן, התרופה אינה נקבעת לנשים בהריון.

תקופת הנקה.

אין מידע אם ניתן להפריש לטרוזול, עם המרכיבים המטבוליים שלו, בחלב אם, כך שלא ניתן לשלול סיכון לתינוק. בהקשר זה, Letromar אינה משמשת ל- HS.

התוויות נגד

ההתוויות העיקריות:

• רגישות חמורה למרכיב הפעיל או למרכיבים אחרים של התרופה;
• מעמד אנדוקריני, המתאים לתקופה הטרום גיל המעבר;
• חולים בגיל הפוריות.

תופעות לוואי לטרומרה

בין סימני הצד:

• פלישות וזיהומים: נגעים בדרכי השתן;
• גידולים, ממאירים או שפירים, כמו גם מסוג לא ידוע (כולל פוליפים וציסטות): כאבים באזור הגידול 1;
• בעיות בתפקוד הדם והלימפה: לוקופניה;
• הפרעות חיסוניות: ביטויים אנפילקטיים;
• הפרעות במשטר התזונתי ובתהליכים מטבוליים: אנורקסיה, היפרכולסטרולמיה ותאבון מוגבר;
• בעיות נפשיות: חרדה (גם תחושת עצבנות), דיכאון ועצבנות;
• ביטויים הקשורים ל- NS: נמנום, שבץ, כאבי ראש, פגיעה בזיכרון והפרעות בטעם, כמו גם סחרחורת, נדודי שינה, דיססטזיה (זה כולל היפסטזיה עם פרסטזיה) ותסמונת התעלה הקרפלית;
• ליקוי ראייה: גירוי באזור העיניים, קטרקט וראייה מטושטשת;
• הפרעות בעבודת הלב: טכיקרדיה, דפיקות לב 1 ומקרים של איסכמיה של שריר הלב (ביניהן החמרה במהלך אנגינה פקטוריס או התפתחותה, איסכמיה ואוטם שריר הלב, כמו גם אנגינה פקטוריס הדורשת ניתוח);
• נגעים במערכת כלי הדם: תסחיף ריאתי, גלי חום, פקקת (פוגעת גם בוורידים עמוקים ושטחיים), לחץ דם מוגבר, אוטם מסוג מוחי ופקקת באזור העורקים;
• בעיות בעלות אופי חזה, נשימה ומדיאסטינלי: שיעול או קוצר נשימה;
• תפקוד לקוי של מערכת העיכול: כאבים באזור הבטן, זרוסטומיה, בחילות, עצירות, סטומטיטיס 1, הקאות, שלשולים ודיספפסיה 1;
• הפרעות בפעילות הכבד: הפטיטיס ועלייה באנזימי הכבד;
• נגעים של רקמות תת עוריות ואפידרמיס: גירוד, התקרחות, TEN, הזעת יתר, אורטיקריה, יובש אפידרמיס, פריחה (גם מקולופופולרית, אריתמטית, שלפוחית ופסוריאטית), בצקת של קווינק ואריתמה מולטיפורמה;
• בעיות בתפקוד רקמות החיבור ומבנה השריר והשלד: אוסטאופורוזיס, כאבי שרירים, דלקת פרקים או ארתרלגיה, שברים בעצמות או כאבים באזור העצמות 1 והיצרות ליגמנטיטיס;
• תפקוד כלייתי ושתן פגום: שתן מוגברת;
• סימפטומים הקשורים לשדיים ולפעילות הרבייה: הפרשות או דימום מהנרתיק ויובש בנרתיק, כמו גם כאבים באזור השד;
• הפרעות מערכתיות: בצקת היקפית או כללית, צמא, עייפות מוגברת (זה כולל חולשה ואסתניה), יובש בריריות והעלייה בטמפרטורה;
• אינדיקציות בדיקה: עליה או ירידה במשקל.

 1 אך ורק במקרה של טיפול בנגעים גרוריים.

מנת יתר

ישנם נתונים ספורדיים על התפתחות הרעלת לטרומרה.

אין משטר טיפול ספציפי למינון יתר. מבצעים פעולות סימפטומטיות ותומכות.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

התהליכים המטבוליים של התרופה מתממשים באופן חלקי בעזרת רכיבי CYP2A6 עם CYP3A4. לכן, ההפרשה הכוללת של לטרוזול יכולה להיות מושפעת מתרופות המשפיעות על האנזימים לעיל. ברור שלתהליכים המטבוליים של לטרוזול יש זיקה נמוכה ל- CYP3A4, מכיוון שאנזים זה אינו עובר רוויה בערכים גבוהים פי 150 מרמת לטרוזול הנצפית בתוך פלזמת הדם בשיווי משקל במקרה של תמונה קלינית אופיינית.

טמוקסיפן, כמו גם חומרים אנטי -אסטרוגניים אחרים או תרופות המכילות אסטרוגן, מסוגלים לנטרל את הפעילות הטיפולית של לטרוזול. יחד עם זאת, נמצא כי כאשר התרופה משולבת עם טמוקסיפן, פרמטרי הפלזמה של הראשונים מופחתים באופן משמעותי. יש להפסיק את השימוש בלטרוזול יחד עם טמוקסיפן, אסטרוגנים או אנטגוניסטים אסטרוגניים אחרים.

תרופות שיכולות להעלות את רמות הסרום של לטרוזול.

תרופות המאטות את פעולתו של CYP3A4 עם CYP2A6 מסוגלות להחליש את התהליכים המטבוליים של לטרוזול, מה שמעלה את ערכי הפלזמה שלו. ניהול יחד עם תרופות המדכאות מאוד את האנזימים הללו (בין חומרים המעכבים מאוד CYP3A4, itraconazole ו- ritonavir עם ketoconazole, telithromycin, voriconazole ו- clarithromycin; בין המרכיבים הפועלים נגד CYP2A6, methoxalen) עשוי להגביר את החשיפה של לטרומרה. בשל כך, נשים המשתמשות בתרופות אלו צריכות להשתמש בהן בזהירות יתרה.

תרופות שיכולות להפחית את רמות לטרוזול בסרום.

חומרים המשרים את ההשפעה של CYP3A4 מסוגלים לשפר את התהליכים המטבוליים של תרופות, מה שמוביל לירידה ברמת הפלזמה של לטרוזול. שימוש בו זמני עם תרופות הממריצות את פעולתו של CYP3A4 (זה כולל קרבמזפין עם פניטואין, פנוברביטל ו וורט סנט ג'ון) עלול לגרום לירידה בחשיפה לטרוזול. מסיבה זו, אנשים המשתמשים בממריצים חזקים של רכיב CYP3A4 חייבים להיות זהירים מאוד בשילובם עם לטרומרה. אין נתונים על אילו גורמים גורמים לפעילות CYP2A6.

השימוש בתרופות של 2.5 מ"ג יחד עם טמוקסיפן (20 מ"ג פעם ביום) גרם לירידה ממוצעת במדד לטרוזול בפלזמה ב -38%.

עדויות קליניות שהתקבלו מבדיקת הטיפול בקרצינומה של השד השני מוכיחות כי השפעת התרופה משימוש בלטרוזול, כמו גם שכיחות סימנים שליליים, לא עלתה בעת השימוש בתרופה מיד לאחר טמוקסיפן. עדיין לא ניתן היה לקבוע את מנגנון האינטראקציה המתוארת.

חומרים שערכיהם בתוך הסרום המערכיים עשויים להשתנות עקב חשיפה ללטרוזול.

במבחנה, התרופה מדכאת את האיזואנזימים של המופרוטאין P 450 - אלמנטים של CYP2A6, כמו גם את CYP2C19 (בינוני), אך המשמעות הקלינית של תגובה זו אינה ידועה. יש צורך לשלב בזהירות רבה את התרופה עם חומרים שהפרשתם תלויה בפעילות CYP2C19, שיש להם גם טווח תרופות צר (ביניהם clopidogrel ו- phenytoin).

תנאי אחסון

יש להרחיק את לטרמרה מהישג ידם של ילדים קטנים. ערכי הטמפרטורה נמצאים בתוך סימן 25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש בלטרומרה לתקופה של 4 שנים מרגע שיווק החומר הטיפולי.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם לטרו, פמרה עם ארלט, לטרוזול עם לזרה, לטרוטרה עם אטרוזיל ולטורייפ.