אכונדרופלזיה

ישנן מחלות נדירות רבות בעלות אופי מולד, ואחת מהן היא הפרה של צמיחת העצם - achondroplasia, מה שמוביל לקומה קצרה לא פרופורציונאלית מובהקת.

בסעיף על חריגות התפתחותיות של ICD-10, הקוד לסוג זה של דיספלסיה אוסטאוכונדרלית תורשתית עם פגמים בצמיחת עצמות הצינוריות ועמוד השדרה הוא Q77.4 [1]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

הנתונים הסטטיסטיים של מחקרים שונים הנוגעים לשכיחות אכונדרופלזיה אינם חד משמעיים. יש הטוענים כי חריגה זו מתרחשת אצל יילוד אחד מתוך עשרת אלפים, אחרים - באחד מ-26-28 אלף, ועוד אחרים - 4-15 מקרים ל -100 אלף. [2]

יש גם מידע שכאשר האב הוא מעל גיל 50, שכיחות אכונדרופלזיה בקרב ילדים היא מקרה אחד בשנת 1875 ילודים.

גורם ל achondroplasias

הגורם לאכונדרופלזיה נעוץ בהפרה של אוסטאוגנזה, בפרט, אחד מסוגי ההסתיידות התוך רחמית של דיאפיזה של העצמות הצינוריות של השלד - היווצרות תוך רחמית (אנדוכונדרלית), במהלכה יש שינוי בסחוס לרקמת העצם. לפרטים ראה -  פיתוח וצמיחת עצמות

הפרת צירוף עצמות ארוכות, כלומר אכונדרופלזיה עוברית מתרחשת עקב מוטציות בגן של קרנות טירוזין הממברנות - קולטן גורם הגדילה לפיברובלאסט 3 (FGFR3 על כרומוזום 4p16.3), המשפיע על גדילתם והתמיינותם של התאים. נוכחותן של מוטציות FGFR3 קשורה לחוסר יציבות גנטית ולשינויים במספר הכרומוזומים (aneuploidy).

הילד מקבל אכונדרופלזיה כתכונה דומיננטית אוטוזומלית, כלומר הוא מקבל עותק אחד של הגן המוטנטי (שהוא הדומיננטי) וגן נורמלי אחד על זוג כרומוזומים שאינם מיניים (אוטוסומליים). לפיכך, סוג הירושה של פגם זה הוא דומיננטי אוטוזומלי, והאנומליה יכולה לבוא לידי ביטוי אצל 50% מהצאצאים כאשר חוצה שילוב של אללים של גן נתון (גנוטיפ).

בנוסף, מוטציות יכולות להיות ספוראדיות, וכפי שמראים בפועל, ב 80% מהמקרים, ילדים עם achondroplasia נולדים להורים בגובה רגיל.

גורמי סיכון

גורמי הסיכון העיקריים ללידת ילדים עם achondroplasia הם תורשתיים. אם לאחד ההורים יש פגם זה, ההסתברות שילד ילד חולה נאמדת ב 50%; בנוכחות חריגה זו אצל שני ההורים - גם 50%, אך עם סיכון של 25% לאכונדרופלזיה הומוזיגוטית, מה שמוביל למוות לפני הלידה או בינקות מוקדמת.

עם גיל האב (קרוב יותר ל- 40 שנים ומעלה), הסיכון למוטציה חדשה (מוטציה דה-נובו) של הגן FGFR3 עולה.

פתוגנזה

בהסבר הפתוגנזה של achondroplasia, מומחים מדגישים את החשיבות של חלבון הטרנסמין חלבון טרנזין קינאז (המקודד על ידי הגן FGFR3) בוויסות החלוקה, ההבחנה והאפופטוזיס של התאים ברקמות הסחוס של צלחות הגדילה - כונדרוציטים, כמו גם הנורמליות. התפתחות השלד - אוסטאוגנזה ומינרליזציה של העצם.

במהלך ההתפתחות העוברית, בנוכחות מוטציה גנטית, קולטני גורם גדילה 3 של פיברובלסטים הופכים לפעילים יותר. חיזוק תפקידיהם משבש את העברת האותות הסלולריים ואת האינטראקציה של החלק החוץ-תאי של חלבון זה עם גורמי גדילה של פוליפרפטיד פיברובלסט (FGF). כתוצאה מכך, מתרחש כישלון: שלב התפשטות תאי רקמת הסחוס נעשה קצר יותר, והתמיינותם מתחילה מוקדם יותר מהזמן שנקבע. כל זה מוביל להיווצרות לא נכונה ולהתמזגות של עצמות הגולגולת ודיספלזיית השלד - ירידה בעצמות ארוכות, המלווה בקומה נמוכה או בגמד קצר.

ושני שליש ממקרי הגמד קשורים במדויק לאכונדרופלזיה.

תסמינים achondroplasias

צמיחת עצם לא תקינה גורמת לתסמינים קליניים כאלה של achondroplasia כמו:

• קומה קצרה מובהקת (גמדות לא פרופורציונאלית) עם גובה מבוגר ממוצע של 123-134 ס"מ; 
• קיצור הגפיים התחתונות והתחתונות הפרוקסימליות עם גודל פלג גוף עליון רגיל יחסית;
• אצבעות וקצות אצבעות מקוצרות;
• ראש מוגדל (מאקרו או מגלוצפליה); [3]
• תווי פנים ספציפיים בצורה של מצח בולט והיפופלזיה של החלק האמצעי של הפנים - גשר מדוכא של האף.
• צומת גולגולת צוואר הרחם הצרה. יש תינוקות עם achondroplasia שמתים בשנה הראשונה לחייהם מסיבוכים הקשורים לצומת גולגולתי. מחקרי אוכלוסייה מראים כי סיכון יתר זה למוות יכול להגיע עד 7.5% ללא הערכה והתערבות. [4]
• תפקוד לקוי של האוזן התיכונה הוא לעיתים קרובות בעיה [5], אם אינו מטופל כראוי, עלול לגרום לאובדן שמיעה מוליך בחומרה מספקת כדי להפריע להתפתחות הדיבור. יותר ממחצית הילדים יזדקקו לצינור להשוואת לחץ. [6] בסך הכל, כ- 40% מהאנשים הסובלים מאכונדרופלזיה סובלים מאובדן שמיעה משמעותי מבחינה תפקודית. התפתחות שפה אקספרסיבית מתעכבת לעתים קרובות, אם כי מוטל בספק את חוזק הקשר בין אובדן שמיעה לבעיות דיבור אקספרסיביות.
• עקמומיות הרגליים שכיחה מאוד בחולים עם achondroplasia. ליותר מ 90% מהמבוגרים הלא מטופלים יש מידה מסוימת של קידה. [7] פולחן הוא למעשה עיוות מורכב הנובע משילוב של הטיה רוחבית, פיתול שוקה פנימי וחוסר יציבות דינמית בברכיים. [8]

תינוקות עם achondroplasia מאופיינים בהיפוטוניה בשרירים, שבגללה הם מתחילים ללמוד אחר כך מיומנויות תנועה והליכה. מודיעין ויכולות קוגניטיביות אינם מושפעים ממוגבלות התפתחותית זו. [9], [10]

תוצאות וסיבוכים

לסוג זה של דיספלסיה אוסטאוכונדרלית תורשתית, הסיבוכים והתוצאות הבאים אופייניים:

• דלקות אוזניים חוזרות;
• דום נשימה בשינה חסימתי;
• הידרוצפלוס;
• חסימה ושיניים מפותלות:
• דפורמציה של הרגליים (varus או valgus) עם שינוי בהליכה;
• לורדוזיס היפרטרופית  של עמוד השדרה המותני  או העקמומיות שלו (קיפוזיס בית החזה או עקמת המותניים) - עם כאבי גב בעת הליכה;
• כאבי מפרקים (עקב מיקום לא תקין של העצמות או דחיסה של שורשי העצבים);
• היצרות בעמוד השדרה ודחיסת חוט השדרה; התלונה הרפואית הנפוצה ביותר בבגרות היא היצרות בעמוד השדרה הסימפטומטית הכרוכה ב- L1-L4. הסימפטומים נעים בין קלודיקה לסירוגין, המושרה על ידי פעילות גופנית, לפגיעה קשה ובלתי הפיכה בתפקוד הרגליים ובמיצוי השתן. [11] צליעה והיצרות עלולים לגרום הן לתחושות (קהות, כאב, תחושת כבדות) והן לתסמיני תנועה (חולשה, מעידה, סיבולת מוגבלת בהליכה). צליעה בכלי הדם נובעת מנפיחות של כלי דם לאחר עמידה והליכה והיא הפיכה לחלוטין עם מנוחה. היצרות בעמוד השדרה היא נגע ממשי בחוט השדרה או בשורש העצב על ידי עצם היצרת של תעלת עמוד השדרה, והתסמינים הם בלתי הפיכים. תסמינים מקומיים לדרמטום ספציפי יכולים לנבוע מהיצרות של פתחי שורש עצבים ספציפיים.
• הפחתת אזור בית החזה עם הגבלת צמיחת הריאות וירידה בתפקודן (בצורה של קוצר נשימה חמור). בתקופת הינקות, קבוצה קטנה של אנשים עם achondroplasia סובלת מבעיות ריאות מגבילות. שדיים קטנים ותאימות חזה מוגברת משלבים וגורמים לירידה בנפח הריאות ולמחלות ריאות מגבילות  [12]

בעיות אורטופדיות אחרות

• חולשת המפרקים. רוב המפרקים הם hypermobile במהלך הילדות. באופן כללי, לכך אין השפעה מועטה, למעט חוסר יציבות בברכיים אצל אנשים מסוימים.
• מניסקוס לרוחב מבטל. חריגה מבנית חדשה זוהתה עלולה להוביל לכאבים כרוניים בברכיים אצל אנשים מסוימים. [13]
• דַלֶקֶת פּרָקִים. הפעלה מכוננת של FGFR-3, כמו ב achondroplasia, עשויה להגן מפני התפתחות דלקת פרקים. [14]
• Acanthosis nigricans מופיע אצל כ -10% מהאנשים עם achondroplasia. [15]באוכלוסייה זו, הדבר אינו משקף היפר-אינסולינמיה או ניאופלזמה ממאירה.

אכונדרופלזיה הומוזיגוטית, הנגרמת על ידי גרסאות פתוגניות דו-מלליות של נוקלאוטיד 1138 של FGFR3, היא מחלה קשה עם שינויים רדיולוגיים השונים באופן איכותי מאלו של אכונדרופלזיה. מוות מוקדם מתרחש כתוצאה מאי ספיקת נשימה עקב חזה קטן וחסר נוירולוגי עקב היצרות צוואר הרחם [הול 1988].

אבחון achondroplasias

ברוב החולים מאבחנים אכונדרופלזיה על סמך סימנים קליניים אופייניים וממצאים רדיוגרפיים. בתינוקות או בהיעדר תסמינים מסוימים משתמשים בבדיקה גנטית - בדיקת קריוטיפ - לצורך אבחנה מדויקת  . [16]

בעת ביצוע  אבחון טרום לידתי  באמצעות גנטיקה מולקולרית, ניתן לבצע בדיקות על דגימת מי השפיר (מי השפיר) או על דגימת הוולוס הכוריונית.

סימנים של achondroplasia  באולטראסאונד עוברי  - קיצור הגפיים ותווי פנים אופייניים - הם דמיינו לאחר 22 שבועות של הריון.

אבחון אינסטרומנטלי כולל גם צילום רנטגן של השלד או  אולטרסאונד של העצמות . ורדיוגרפיה מאשרת את האבחנה על נתונים כמו גולגולת גדולה עם קדמת עורף צרה ובסיס קטן יחסית; עצמות צינוריות קצרות וצלעות מקוצרות; גופי חוליות קצרים ושטוחים; תעלת עמוד השדרה המצומצמת, צמצום הכנפיים השונות.

אבחון דיפרנציאלי

נדרש אבחנה דיפרנציאלית עם  גמדות יותרת המוח (גמדות) , ספונדילופיפיזה מולדת ודיספלזיה דיאסטרופית, היפוכונדרופלזיה, תסמונות שרשבסקי-טרנר ונונאן, פסאודואכרונדרופלאזיה. לכן, ההבדל בין פסאודואכרונדרופלאזיה לאכונדרופלזיה הוא שבחולים עם גמד עם פסאודואונדרופלאזיה, גודל הראש ותווי הפנים הם נורמליים.

יַחַס achondroplasias

המלצות לניטור בריאותם של ילדים הסובלים מאכונדרופלזיה נקבעו על ידי הוועדה הגנטית של האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים. המלצות אלה משמשות מדריך ואינן מחליפות את קבלת ההחלטות האישית. סקירה שנערכה לאחרונה [פאולי ובוטו 2020] כוללת גם הדרכה ממדריך. ישנן מרפאות מיוחדות לטיפול בדיספלזיה שלדית; המלצותיהם עשויות להיות שונות במקצת מההמלצות הכלליות הללו.

ההמלצות כוללות (אך אינן מוגבלות ל) את הדברים הבאים.

הידרוצפלוס. אם מופיעים סימנים או תסמינים של לחץ תוך גולגולתי מוגבר (למשל, צמיחת ראש מואצת, פונטנלה בולטת כל הזמן, עלייה ניכרת בבליטת הוורידים השטחיים בפנים, עצבנות, הקאות, שינויים בראייה, כאב ראש), הפניה ל נוירוכירורג הוא הכרחי.

האטיולוגיה המשוערת של הידרוצפלוס באכונדרופלזיה היא לחץ ורידי תוך גולגולתי מוגבר עקב היצרות של פורמן הצוואר. לפיכך, התנדנדות חדרית בניתוחית הייתה הטיפול הסטנדרטי. עם זאת, חדרי הלב האנדוסקופיים השלישי עשויים להועיל אצל אנשים מסוימים,  [17]מה שמרמז כי מנגנונים אחרים, כמו חסימה של שקעי החדר עקב היצרות קרניו-צוואר הרחם, עשויים להיות בעלי ערך. [18]

היצרות צומת הגולגולת הרחם. המנבאים הטובים ביותר לצורך בדחיסת תת-מחשב הם:

• היפרפלקסיה או קלונוס של הגפיים התחתונות
• היפופנאה מרכזית בפוליסומנוגרפיה
• הפחתה בגודל של מגנום הפורמן, נקבע על ידי טומוגרפיה ממוחשבת של צומת הגולגולת הרחם ובהשוואה לנורמות לילדים עם אכונדרופלזיה. [19]
• סימנים של דחיסת חוט השדרה ו / או הפרעות אות משוקללות T 2; הוצע לאחרונה כגורם נוסף שיש לקחת בחשבון בעת ההחלטה לעבוד. 

אם ישנם סימנים ברורים של דחיסה סימפטומטית, עליך לפנות בדחיפות לנוירוכירורג ילדים לניתוח לחץ דם. [20]

דום נשימה חסימתי בשינה. הטיפול יכול לכלול את הדברים הבאים:

• ניתוח כריתת אדנונטון
• לחץ חיובי בדרכי הנשימה
• טרכאוסטומיה במקרים קיצוניים
• הפחתת משקל

התערבויות אלו עלולות להוביל לשיפור בהפרעות שינה ולשיפור מסוים בתפקוד הנוירולוגי. [21]

במקרים הנדירים בהם החסימה חמורה מספיק בכדי להצדיק טרכאוסטומיה, נעשה שימוש בניתוח לקידום אמצע הפנים להפגת חסימת דרכי הנשימה העליונות. [22]

תפקוד לקוי של האוזן התיכונה. במידת הצורך יש לבצע טיפול אגרסיבי בדלקות תכופות באוזן התיכונה, נוזל מתמשך באוזן התיכונה ואובדן שמיעה שלאחר מכן. צינורות ארוכי טווח מומלצים מכיוון שהם נדרשים לעיתים קרובות עד גיל שבע או שמונה שנים. [23]

אם מתעוררות בעיות בכל גיל, מומלץ להשתמש בשיטות טיפול מתאימות.

קומה נמוכה. מספר מחקרים העריכו את הטיפול בהורמון גדילה (GH) כטיפול אפשרי באנדרונפסיה קצרה. [24]

באופן כללי, סדרות אלו ואחרות מראות על תאוצה ראשונית של צמיחה, אך השפעתה פוחתת עם הזמן.

בממוצע ניתן לצפות לעלייה בגובה של מבוגר בכ -3 ס"מ בלבד. 

הארכת איברים מורחבת בטכניקות שונות נותרה אפשרות עבור חלקם. אתה יכול להגדיל את הגובה שלך עד 30-35 ס"מ.  [25] הסיבוכים תכופים ויכולים להיות חמורים.

בעוד שחלק מהדוגלים בביצוע הליכים אלה כבר בגיל שש עד שמונה, רופאי ילדים רבים, גנטיקאים קליניים ואתיקים דוגלים בדחיית ניתוח כזה עד שהצעיר יוכל להשתתף בהחלטה מושכלת.

בצפון אמריקה לפחות, רק חלק קטן מהאנשים שנפגעו בוחרים לעבור הארכת איברים מורחבת. הוועדה הרפואית לייעוץ עם אנשים קטנים באמריקה פרסמה הצהרה בדבר השימוש בהארכת איברים מורחבת.

הַשׁמָנָה. אמצעים למניעת השמנת יתר צריכים להתחיל מוקדם בילדות. טיפולים סטנדרטיים להשמנת יתר צריכים להיות יעילים בקרב אנשים עם אכונדרופלזיה, אם כי דרישות הקלוריות נמוכות יותר. [26]

יש להשתמש ברשתות משקל סטנדרטיות ומשקל לגובה ספציפיות לאכונדרופלזיה כדי לעקוב אחר ההתקדמות. חשוב לציין כי הקימורים הללו אינם עקומות משקל לגובה אידיאליות; הם התקבלו מאלפי נקודות נתונים מאנשים עם אכונדרופלזיה.

תקני אינדקס מסת הגוף (BMI) פותחו עבור ילדים מגיל 16 ומטה. [27]ה- BMI אינו סטנדרטי למבוגרים עם אכונדרופלזיה; השוואה עם עקומות BMI לגובה ממוצע תתן תוצאות שגויות. [28]

דפורמציה של הוורוס. מעקב אורטופדי שנתי מומלץ על ידי ספק שמכיר את achondroplasia או כירורג אורטופדי. פורסמו קריטריונים כירורגיים. [29]

נוכחות של כיפוף סימפטומטי מתקדם מחייבת הפנייה לרופא רופאים. העיוות של הוורוס עצמו ללא תסמינים לרוב אינו מצריך תיקון כירורגי. ניתן לבחור התערבויות שונות (למשל, צמיחה מודרכת באמצעות שמונה לוחות, אוסטאוטומיה של וולגוס ואוסטאוטומיה של דרוטציה). אין מחקרים מבוקרים המשווים את תוצאות אפשרויות הטיפול.

קיפוזיס. תינוקות עם achondroplasia לעיתים קרובות לפתח קיפוזיס גמיש. ניתן להשיג פרוטוקול המסייע במניעת התפתחות קיפוזיס זוויתי קבוע, הכולל הימנעות מטיולונים לאחור, נדנדות ונשיאה. מועצה נגד ישיבה ללא תמיכה; הפעל תמיד לחץ אחורי כשאתה אוחז בתינוקך.

• קיפוזיס משתפר או נעלם אצל רוב הילדים לאחר אורתוגרפיה והליכה. [30]
• אצל ילדים שאין להם רמיסיה ספונטנית לאחר הגדלת חוזק פלג הגוף העליון והתחלת ההליכה, קיבוע בדרך כלל מספיק בכדי למנוע קיפוזיס של בית החזה. [31]
• אם קיפוזיס קשה נמשך, ייתכן שיהיה צורך בניתוחי עמוד שדרה כדי למנוע סיבוכים נוירולוגיים. [32]

היצרות בעמוד השדרה. אם מתפתחים סימנים חמורים ו / או תסמינים של היצרות בעמוד השדרה, יש צורך בהפניה דחופה למומחה כירורגי.

בדרך כלל מומלץ לבצע כריתת למינציה רחבה ורחבה. הרלוונטיות של ההליך תלויה ברמה (למשל, בית החזה או המותני) ומידת ההיצרות. לחולים היו תוצאות טובות יותר ושיפור התפקוד בהשוואה לניתוחים שעברו בעבר לאחר הופעת הסימפטומים [33]

הִתחַסְנוּת. שום דבר בנושא achondroplasia אינו שולל כל חיסון שגרתי. לאור הסיכון הנשימתי המוגבר, חיסוני DTaP, פנאומוקוקל ושפעת חשובים במיוחד.

צרכים מסתגלים. בשל הצמיחה הקטנה, יש צורך בשינויים סביבתיים. בבית הספר זה עשוי לכלול שרפרפים, מתגי תאורה מונמכים, שירותים בגבהים מתאימים או אמצעי גישה אחרים, שולחנות עבודה תחתונים ומושכות רגליים מול הכיסאות. כל הילדים צריכים להיות מסוגלים לעזוב את הבניין בכוחות עצמם במקרה חירום. ידיים קטנות ורצועות חלשות עלולות להקשות על המוטוריקה העדינה. העיבודים המתאימים כוללים שימוש במקלדות קטנות יותר, צלעות כבדות יותר ומשטחי כתיבה חלקים יותר. על רוב הילדים לעבור IEP או 504.

כמעט תמיד יש צורך בהארכת דוושות לרכיבה. ייתכן שיהיה צורך בשינויים בסביבת העבודה כמו שולחנות עבודה נמוכים יותר, מקלדות קטנות יותר, מדרגות וגישה לשירותים.

סוציאליזציה. בגלל הקומה הקשה מאוד המורגשת הקשורה לאכונדרופלזיה, אנשים חולים ובני משפחותיהם עלולים להתקשות להתרועע ולהסתגל לבית הספר.

קבוצות תמיכה כמו Little People of America, Inc. (LPA) יכולות לעזור למשפחות לטפל בבעיות אלה באמצעות תמיכה של עמיתים, דוגמה ותוכניות למודעות חברתית.

מידע על תעסוקה, חינוך, זכויות אנשים עם מוגבלות, אימוץ ילדים נמוכים, בעיות רפואיות, ביגוד מתאים, התאמות הסתגלותיות והורות ניתן באמצעות העלון הלאומי, סמינרים וסדנאות.

אין תרופות, כמו גם תרופות שאינן תרופות, שיכולות לרפא מום מולד זה.

הטיפול הפיזיותרפי הנפוץ ביותר; עשוי גם לדרוש טיפול בהידרוצפלוס (השתלת מעקף או אנדוסקופיה של הלב), השמנת יתר,  [34]דום נשימה בשינה,  [35]דלקת באוזן התיכונה או היצרות בעמוד השדרה.

בחלק מהמרפאות, לאחר שהילד בן חמש עד שבע, הם מבצעים טיפול כירורגי: הארכת עצמות הרגל התחתונה, הירכיים ואפילו עצם הזרוע הרגליים או תיקון עיוותים - באמצעות פעולות ומכשירים אורטופדיים מיוחדים - בשלושה-ארבעה שלבים, עם משך זמן של כל אחד עד 6-12 חודשים...

טיפול בשלב המחקר

הכנסת אנלוגי פפטיד נטוריורטי מסוג C עוברת ניסויים קליניים. תוצאות מוקדמות הראו כי הוא נסבל היטב והביא לעלייה בקצב הצמיחה מהבסיס בקרב ילדים עם אכונדרופלזיה ( אתר הניסוי ). [36]הפפטיד הנטריורטי המצומד מסוג C נמצא כעת גם בניסויים קליניים ( сайт испытанийאתר הניסוי )  [37]שיקולים אחרים כוללים עיכוב טירוזין קינאז [38], מקליזין ותבליט [39]FGFR3 אנושי רקומביננטי. [40]

חפש ב- clinicaltrials.gov במרשם הניסויים הקליניים בארה"ב ובאיחוד האירופי למידע על ניסויים קליניים למגוון רחב של מחלות ומצבים.

מְנִיעָה

אמצעי המניעה היחיד הוא  אבחון טרום לידתי של מחלות מולדות . [41], [42]

תַחֲזִית

כמה זמן אנשים עם אכונדרופלזיה חיים? תוחלת החיים הממוצעת נמוכה בכ -10 שנים.

מאחר ושינויים פתולוגיים ברקמת העצם ובמפרקים מובילים להגבלת הטיפול והתנועה העצמית, ילדים עם אבחנה זו מקבלים מעמד של אנשים עם מוגבלות. בטווח הארוך, לרוב החולים יש פרוגנוזה תקינה, אך עם הגיל קיים סיכון מוגבר למחלות לב. [43]