תרופות להגנה על ממברנות ביולוגיות מפני נזק

גורמים פתוגנטיים הגורמים נזק לתאים בהלם ואיסכמיה הם רבים. תאים של איברים ורקמות שונים אינם רגישים פחות לגורמים אלה, ובאותה הרקמה (איבר) פציעה קרובה הם מוקד בטבע, המשקפים את הפריסה המרחבית של הפרעות בזרימת דם מקומיות שפעת tsitoagressivnyh חילוף חומרים והפרעות סינתזת ATP הכחשה "סיגים" ו שינויי pH, שינויים קשים אחרים לחשבון. כתוצאה ממכלול של הפרעות מבניות ופונקציונליות (בהתחלה - הפיך), נוצר מצב המכונה "תא הלם".

בין בפתוגנזה "הלם תאים" גורמים רבים הקשורים זה בזה הם שימושי מתודולוגית להקצות מלאכותי במידה מסוימת כי להשאיל את עצמם השפעות פרמקולוגיות חיוביות ומאפשרים לנו לגבש מספר גישות משלים ההלם תרופתי. גישות אלו נחקרו באופן ניסויי, אך רק באופן חלקי מומשו בתחום הקליני. צורך גישות נוספות משום מכריע במניעת תאי מעבר של "ההלם" שייך צעדים ואמצעים, הפרעות במערכת מתקנת זרימת דם אזורית, נשימה, וחמצן דם, קרישת דם, מצב חומצה-בסיס ורמת מערכת התערבויות טיפוליות אחרת. אם ניקח בחשבון את המצב הזה, ניתן לבודד את הכיוונים הידועים והמבטיחים הבאים, ובראשם רמת הסלולר של טיפול תרופתי וטיפול בהפרעות בהלם:

פיתוח ולימוד תרופות להגנה על ממברנות ביולוגיות מפני נזק:

1. נוגדי חמצון (טבעיים וסינתטיים);
2. מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים;
3. glucocorticoids והכנות של קבוצות פרמקולוגיות אחרות.

פיתוח ולימוד תרופות להגדלת פוטנציאל האנרגיה של התאים :

1. תרופות אנטי-היפוקסיביות (תרופות אנטי-היפוקסיות);
2. מצעי חמצון ותרכובות מאקרוגיות.

מבנה שונה קרום תא משמעות תפקודית (פלזמה, ציטופלסמית, המיטוכונדריה, microsomal, ליזוזומלית נפרדת עם או שנספח בתוקף חלבונים אותם) מהווים מעל 80% ממשקל התא היבש. הם יוצרים בסיס מבני למערך המסודר ואנזימי פעולה אופטימליים בתחבורת אלקטרוני שרשרת נשימת זרחון חמצונים, אדפטיבית וסינתזת מתקן של פונקציות שונות של חלבונים, נוקלאוטידים, אנזימים (ATP-ASE השונה) עוסק אלקטרוליטים תחבורת נדיף (יוני Na, Ca, K , Cl, מימית הידרוקסיל, פוספט ויונים אחרים) ומספר מטבוליטים. פעילות תפקודית ספציפית של סוגים שונים של תאים קשורה קשר הדוק קרום התא.

באופן טבעי, הפרות של שלמות ויכולת תפקודית של ממברנות בהלם ו hypoxia של הטבע שונה להוביל לשיבוש חמור של הפעילות ואת הכדאיות של התאים, בפרט:

• הידרדרות נוספת של מצב האנרגיה של התאים עקב הפרדת הנשימה זרחון והפחתת הייצור ATP ליחידה הנצרכת על ידי 02;
• פיתוח חוסר איזון אלקטרוליטי בשל תפקוד לקוי של הקרום ATP-ASE (משאבות יונים שונות) וכן העקירה של היונים הולך לאיבוד דרך ממברנה חדירה למחצה בהתאם שיפוע יוני (יונים הציטופלסמה עומס של Na, Ca, דלדול יוני K ותמורות קלילות יותר אחר רכב microelement);
• הפרעות בתפקוד המנגנון הביוסינתטי וירידה ביכולת התיקון של התא בתקופה שלאחר ההלם;
• הגדילה החדירות של ממברנות ליזוזומלית עם גישה אל הציטופלסמה, אברונים מוקפים פרוטאוליטים ואנזימים והידרוליזה אחרים ידועים לאגד הפיך לתהליכים autolysis של תאים פגומים והמעבר לנזק בלתי הפיך.

זה, רחוק רשימה מלאה של הפרות מספיק בבירור ממחיש את החשיבות של הבעיה של הגנה פרמקולוגית של ממברנות ביולוגיות בהלם. עם זאת, הפיתוח התכליתי של הבעיה הושק לאחרונה יחסית, והצלחה מעשית עד כה אפשר היה להעריך כצנוע מאוד.

גורמים פתוגנזה של נזק קרום איסכמיה והלם, היווצרות ופעולה של סוכני התרופות יכול להיות ממוקד, הם שונים. לפיכך, תרופות בעלות אפקט מגן יכולות להיות מחולקות למספר קבוצות.

[1], [2], [3], [4], [5]

נוגדי חמצון

חמצון השומנים (LPO) ממברנות שונות לאחרונה מייחסים חשיבות רבה למנגנון של נזק בלתי הפיך לתא עם נמק באזורי הגבול של זרימת דם מופחתת ורקמות במהלך רה-פרפוזיה. LPO מבוצע הלא enzymatically, בעיקר מתחמי ברזל מעורבים חמצן ורדיקלים חופשיים אגרסיבי כימית אשר עשוי להיווצר במהלך ליקוי מטבולי. בשנת רקמות שלמות קיימת מערכת נוגד חמצון רב עוצמה מספקת הכוללת מספר אנזימים (סופראוקסיד דיסמוטאז, catalase, peroxidase) ו redokssistem גבוהה בהפחתת פעילות ליירט רדיקלים חופשיים (גלוטטיון, טוקופרול, וכו '). Cofactor במערכת מורכבת למדי של הגנה אנדוגנית נוגדת חמצון הוא סלניום. בין המתחם של גורמים LPO לבין מערכת נוגדת החמצון של הגוף יש איזון דינמי.

נוגדי החמצון התרופתיים אקסוגניים רשאי לפעול חומר סינטטי (BHT, נגזרות של 3-hydroxypyridine, נתרן סלין et al.) ונוגדי חמצון טבעיים (tocopherols, קבוצת קטצ'ינים ירקות של ויטמין F, וכו 'גלוטתיון מופחתת). יש סמים של החבורה השנייה רעילות נמוכה, היכולת להיות משולב בתוך התגובות מערכת חמצון אנדוגני, כנראה, גם כאשר השימוש יחסית לטווח ארוך לא להפחית את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון. חומרים נוגדי חמצון סינתטיים הם לא רק רעילים יותר, אלא גם מעכבים בהדרגה את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון רקמות, המגבילים את האפשרות של הגנה פיזיולוגית. לכן, הם יכולים להיות מיושמים רק קורס קצר בגובה של LPO ההפעלה.

ישנם פרסומים רבים, בניסוי המאשר את ההתאמה של דיכוי חמצון השומנים במידול איסכמיה בשריר הלב ואחריו reperfusion, ב ספטי, endotoxic, המורגי והלם טראומטי. מאז השימוש בחומרים נוגדי חמצון טבעיים (בנוסף גלוטתיון מופחתת) במצבים חריפים, זה בלתי אפשרי מבחינה טכנית בשל insolubility שלהם במים, בניסויים של מחברים שונים סמים סינתטיים הנפוץ כי יש גם פוטנציאל חמצון גבוה. התוצאות של ניסויים רבים למדי אלה ניתן להעריך באופן חיובי: נצפו ירידה בגודל של אזור נימק ב איסכמיה לבבית בשל שמירה על אזורי הגבול, הפחתת תדירות הפרעות קצב חמור, ועל בהלם - הארכת תוחלת החיים בחיות מעבדה, ועלייה בהישרדות לזמן קצוב. לכן, כיוון זה של הגנה פרמקולוגית של ממברנות ביולוגיות מנזק במקרה של הלם אוטם שריר הלב (כגורם להלם cardiogenic אפשרי) צריך להיחשב מבטיח. למרות רציונל תיאורטי טוב לשימוש בחומרים נוגדים חמצון כמו מלכודות רדיקליות הידרוקסיל, החוויה של היישום הקליני שלהם קטנה מדי והתוצאות סותרות במידה רבה.

[6], [7], [8], [9], [10]

מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים

המשמעות של שימוש בסמים בקבוצה זו (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), מורכב עיכוב הפעולה autolytic משנית המזיקות של אנזימים מפרקי חלבונים ליזוזומלית המשתחררים עקב החדירות המוגברת של הממברנה של תאי דם lysosomes ואלמנטים רקמות עקב היפוקסיה, חמצת, תוך הפרה של ביושרם מושפעת ממספר חומרים פעילים ביולוגית מייצור מקומי (autakoidov). יציאות של אנזימים מפרקי חלבונים, בתורו, מתחילים להרוס את קומפלקסים חלבוניים בממברנה גם להקל תרגום של "תא בהלם" במצב של נזק בלתי הפיך.

ההשפעה החיובית של מעכבי האנזימים הפרוטאוליטיים על מהלך ההלם של ג 'נסיס שונים, אוטם שריר הלב הוצג על ידי מחברים רבים בניסויים שונים. זה סיפק בסיס היישום המעשי של מעכבי פרוטאוליזה בהלם אוטם שריר הלב עם תוצאות משביעות רצון. לא פתרון, כמובן, את הבעיה בכללותה, תרופות אלה הן שימושיות נוספות של טיפול בהלם.

Glucocorticoids והכנות של קבוצות פרמקולוגיות אחרות

Glucocorticoids יש השפעה רבת פנים על הגוף, ואת האפקטיביות שלהם ספטי ו הלם אנפילקטי אין ספק היום. ובאשר בסטרואידי makrodoz יישום הלם (methylprednisolone, dexamethasone, וכו ') ב אוטם שריר לב איסכמיה מוחית, ההערכה הקלינית הראשונה האופטימית הוחלפה ומאופק אפילו יחס הכנות שירות ושלילה. מהפעילות הרבת-גונית של גלוקוקורטיקואידים על הגוף בסעיף זה, מומלץ לבודד את ההשפעה המגנה של אותם על ממברנות ביולוגיות. אפקט זה בעיקר (או אחת) בשל היכולת של גלוקוקורטיקואידים דרך המנגנון הגנטי של התאים על מנת להפעיל את הסינתזה של חלבונים ספציפיים - lipokortinov עיכוב הפעולה של פוספוליפאז ליזוזומלית. מנגנונים משוערים אחרים של פעולת הייצוב של הממברנה של גלוקוקורטיקודים עדיין אינם בעלי הצדקה רצינית.

פוספוליפאז (A ו- B) ליזוזומלית לתקוף את הרכיבים העיקריים של ממברנות ביולוגיות (ממברנה פלזמה אברונים) - פוספוליפידים, גרימת הרס שלהם, ממברנות שונות התפוררות מבנית ותפקודית. עיכוב של A פוספוליפאז גם מעכב שחרור של החומצה הארכידונית מן הקרום ואת מעורבותה מפל מטבוליות להקים לאוקוטריאנים, פרוסטגלנדינים ומוצרים משניים שלהם (thromboxanes, prostacyclin). לכן, בעת ובעונה אחת פונקציה של מתווכים כימיים אלה בתהליכים אלרגיים, דלקתיים וטרומבוטיים הוא מעוכב.

יש להדגיש, עם זאת, כי בתנאים של מחסור באנרגיה, סינתזה מאוד אינטנסיבית של lipocortins יכול להיות קשה את המנגנון של עיכוב בתיווך של phospholipases עשוי להוכיח להיות אמין. זה הוביל את החוקרים כדי לחפש חומרים סינתטיים פשוטים כי הם מסוגלים לעכב באופן סלקטיבי את ההשפעות ההידרוליטיות של phospholipases. ההצלחות הראשונות בכיוון זה מאפשרות לנו להעריך באופן אופטימלי את הסיכויים לגישה כזו להגנה על "תאי הלם" מפני נזק אוטוליטי למבני קרום.

גורם נוסף הלם הקרום המזיק לבין אוטם שריר לב הוא חומצת שומן בלתי-אסטרי (NEFA) ארוכה (C12-C22) שרשרת הפחמן, אשר יש על ממברנות ביולוגיות אפקט חומר ניקוי. עם הלחץ המלווה את הפתולוגיה, יש תנאים נוחים למדי - פליטה של catecholamines ו ACTH. הורמוני סטרס אלה ביצע (קטכולאמינים - באמצעות ביתא-AP), הפעלה של cyclase adenylate ב adipocytes להעביר אל lipases הצורה הפעילה פיצול ממאגרי השומן וגישה כמויות משמעותיות של NEFA בדם. זה האחרון לא רק השפעה מזיקה על ממברנות, אלא גם לעכב באופן תחרותי את השימוש של גלוקוז על ידי תאים. חומרים להגנה על מתח ובטאא-אדרנוליטיס (anaprilin או propranolol, וכו ') הם בעלי ההשפעה המעכבת ביותר על התשואה של NEFLC. השימוש ביתא adrenoceptors מוגבל בשלב הראשוני של אוטם שריר הלב, אם להם אין התוויות נגד. במקרה זה, תרומתם יכולה להיות משמעותית, עם זאת, אמצעי הגנה מתח נפוצים יותר.

דרך נוספת להפחית NLC עודף היא להגדיל את הניצול שלהם על ידי תאים במסלול החמצון הסופי הסופי במיטוכונדריה. אחד השלבים המגבילים את ניצול NEFIC הוא התחבורה שלה דרך הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. התהליך מתבצע בעזרת טרנזיס ומוביל המוביל מולקולרית נמוכה - קרניטין. קרניטין הסינתזה הוא די פשוט והשימוש בו ניסיוני קליני ב איסכמיה לבבית והלם מפחית את רמת NEFA בדם עקב הניצול שלהם אינטנסיבי יותר ברקמות ונימק תורם לירידה בגודל של הלב, קורס נוח יותר של הלם.

ממברנה ייצוב פעולה יש קבוצה של תרופות עם תכונות antihypoxic שמשפרות בצורה כלשהי את פוטנציאל האנרגיה של התאים. מאז לשמירה על חדירות למחצה של ממברנות ביולוגיות התחבורה השונים ATP-ASE (משאבת יון) דורש זרימה מתמדת של אנרגיה ATP הצלת מבנה קרום פונקציונלי, לחייב השטח שלהם, את היכולת של קולטני קרום להגיב נוירוטרנסמיטורים והורמונים, ועל המיטוכונדריה - לבצע זרחון חמצוני הם קשורים ישירות פוטנציאל האנרגיה של התאים. לכן, השפעת antihypoxic ספציפית של תרופות בקבוצה זו, כמו גם של תרכובות אקסוגניים גבוהות כבר מיסודו תורמת קרום ייצוב בתנאים היפוקסי הנלווים לכל סוג של הלם. בנוסף, תרופות מסוימות antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol וכו '.) טמון בפעילות antihypoxic טוקופרול המעולה ניכר - סוג של נוגדי חמצון סטנדרטיים. בניגוד סוכנים antihypoxic (antigipoksantov) עבורו תכונות נוגדות חמצון הם אופציונליים הם תוספת שימושית פעילותם העיקרית, נוגדי חמצון טיפוסי (BHT, oksimetatsin, טוקופרול, וכו '), חף אפקט antihypoxic.