נוירולפטיקה, או תרופות אנטי-פסיכוטיות

תרופות אנטי-פסיכוטיות (נוירופטיות) הן סוג של תרופות פסיכוטרופיות המשמשות בעיקר לטיפול בסכיזופרניה. כיום, מקובל להבחין בין שתי קבוצות (או קטגוריות) של תרופות: תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות ואטיפיות. להלן מידע על התכונות הפרמקולוגיות, האינדיקציות לשימוש ותופעות הלוואי של הטיפול עבור כל אחת מקבוצות תרופות אלו.

[ 1 ], [ 2 ]

אינדיקציות לשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות

נכון לעכשיו, האינדיקציות העיקריות למתן תרופות נוירולפטיות מסורתיות, על פי המלצות שניתנו על ידי חוקרים מוסמכים בתחום הפסיכופארמקותרפיה, כוללות את הדברים הבאים.

• הקלה על תסיסה פסיכומוטורית והפרעות התנהגותיות הנגרמות על ידי תסמינים פסיכוטיים חמורים. במקרים אלה, מומלץ להשתמש בצורות פומיות או פרנטרליות של תרופות בעלות פעולה אנטי-פסיכוטית, הן גלובליות (קלופרומזין, לבומרופרומזין, תיופרופרזין, זוקלופנתיקסול) והן סלקטיביות - בצורה של השפעה על הפרעות הזייתיות-פרנואידיות (הלופרידול, טריפלואופראזין).
• טיפול נגד הישנות (מניעה). למטרה זו, נקבעות צורות תרופות מסוג דפו, במיוחד לחולים עם היענות לקויה לתרופות (הלופרידול דקנואט, צורה ממושכת של פלופנטיקסול), או מינונים קטנים או בינוניים של תרופות להשגת אפקט דיס-אינביטורי (אנטי-נגטיבי), מבין תרופות אלו, אשר מינונים גבוהים שלהן משמשים להקלה על הפרעות פסיכוטיות חריפות (פלופנטיקסול, זוקלופנטיקסול). בסוג זה של טיפול, מומלץ גם לרשום תרופות נוירולפטיות קטנות (תיאורידזין, כלורפרותיקסן, סולפיריד), שפעילותן הפסיכוטרופית מורכבת מהשפעה על ביטויי הקוטב הדיכאוני והפרעות נדודי שינה.
• התגברות על עמידות טיפולית לתרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות בטיפול במצבים פסיכוטיים חריפים. למטרה זו, משתמשים בדרך כלל בצורות פרנטרליות של תרופות אנטי-פסיכוטיות מסורתיות בעלות פעולה גלובלית (כלורפרומזין, לבומרפרומזין וכו') וסלקטיבית (הלופרידול).

תרופות אלו גורמות לתופעות לוואי שונות, שאופיין תלוי במאפייני הפרופיל הפרמקולוגי של כל תרופה. תרופות אנטי-פסיכוטיות בעלות אפקט כולינוליטי בולט יותר גורמות לעיתים קרובות להפרעות אקומודציה, עצירות, יובש בפה ועצירת שתן. אפקט הרגעה אופיינית יותר לתרופות אנטי-פסיכוטיות בעלות אפקט אנטי-היסטמין בולט, והיפוטנסיה אורתוסטטית אופיינית יותר לתרופות החוסמות קולטנים a1-אדרנרגיים. חסימה של הולכה כולינרגית, נורדרנרגית ודופמינרגית על ידי נוירלפטיקה אופיינית יכולה להוביל למספר הפרעות בתחום המיני, כגון אמנוריאה או דיסמנוריאה, אנורגזמיה, גלקטוריאה, נפיחות וכאב בבלוטות החלב וירידה בעוצמה. תופעות לוואי בתחום המיני קשורות בעיקר לתכונות הכולינוליטיות והחוסמות אדרנוליזציה של תרופות אלו, וגם לעלייה בהפרשת פרולקטין עקב חסימת מטבוליזם הדופמין. תופעות הלוואי החמורות ביותר של נוירלפטיקה אופיינית הן תפקוד לקוי של המוטוריקה. הן הסיבה הנפוצה ביותר להפסקת נטילת תרופות מחולים. שלוש תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הקשורות להשפעה על הספירה המוטורית כוללות תסמונות אקסטרה-פירמידליות מוקדמות, דיסקינזיה מאוחרת ו-NMS.

סבורים כי תסמונות אקסטראפירמידליות קשורות לחסימת קולטני D2 בגרעיני הבסיס. הן כוללות דיסטוניה, פרקינסון נוירולפטי ואקתיזיה. ביטויים של תגובה דיסטונית חריפה (דיסקינזיה מוקדמת) כוללים היפרקינזיה מתפתחת פתאומית, משברים אוקולוגיריים, התכווצויות שרירי הפנים והגו, ואופיסטונוס. הפרעות אלו תלויות במינון ולעתים קרובות מתרחשות לאחר 2-5 ימי טיפול בנוירולפטיים חזקים במיוחד כמו הלופרידול ופלופנאזין. כדי להקל על דיסקינזיה מוקדמת, מינון הנוירולפטי מופחת ונקבעות תרופות אנטיכולינרגיות (ביפרידן, טריהקסיפנידיל). דיסקינזיה מאוחרת בדרך כלל כוללת את שרירי הצוואר, ובניגוד לתגובה דיסטונית חריפה, מגיבה פחות לטיפול בתרופות אנטיכולינרגיות. פרקינסון נוירולפטי מאופיין בירידה במוטוריקה ספונטנית, היפו-אמימיה ואמימיה, רעד במנוחה ונוקשות. חשוב להבחין בין תסמינים אלה לבין הפרעות שליליות דומות כלפי חוץ בסכיזופרניה, המתבטאות בניכור רגשי, הקהות רגשית ואנרגיה. כדי לתקן תופעות לוואי אלה, מסומנים שימוש בתרופות אנטיכולינרגיות, הפחתה במינון הנוירולפטי או החלפתן בתרופה אנטי-פסיכוטית אטיפית. אקתיזיה מתבטאת בחרדה פנימית, חוסר יכולת להישאר במקום אחד לאורך זמן, וצורך להזיז כל הזמן את הידיים או הרגליים. כדי להקל עליה, משתמשים בתרופות אנטיכולינרגיות וחוסמי בטא מרכזיים (פרופרנולול).

דיסקינזיה מאוחרת מתבטאת בתנועות לא רצוניות של כל קבוצת שרירים, לרוב שרירי הלשון והפה. מבחינה קלינית, נבדלות מספר צורותיה: דיסקינזיה של שרירי הלחיים, הלשון והפה (התכווצויות תקופתיות של שרירי הלעיסה, היוצרות רושם של אדם המעוות את פניו, הלשון עשויה לבלוט באופן לא רצוני מפיו של המטופל); דיסטוניה מאוחרת ואקתיזיה מאוחרת; (המטופל מבצע תנועות כוריאוטואידיות של הראש, הגו, הגפיים העליונות והתחתונות). צורה זו של הפרעה נרשמת בעיקר במהלך טיפול ארוך טווח בנוירולפטיקה מסורתית ומזוהית בכ-15-20% מהמטופלים הנוטלים אותן כטיפול תחזוקתי. ככל הנראה, אצל חלק מהמטופלים הסיכון לפתח תסמיני דיסקינזיה מוגבר, מכיוון שחלקם נצפו במרפאת סכיזופרניה עוד לפני "עידן הנוירולפטיה". בנוסף, דיסקינזיה מאוחרת תוארה אצל נשים מבוגרות וחולים עם הפרעות רגשיות. דיסקינזיה מאוחרת מקושרת כנראה לעלייה במספר קולטני הדופמין בסטריאטום, אם כי מערכות גאבא-ארגיות ומערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות עשויות להיות מעורבות גם הן בפתוגנזה שלה. אין טיפול אוניברסלי יעיל לתופעות לוואי כאלה. הוצע כי מינונים נמוכים של תרופות נוירולפטיות בעלות עוצמה גבוהה עם פעולה חוסמת דופמין או ויטמין E עשויים להיות בעלי השפעה מיטיבה בינונית בהפרעות אלו. המדד היעיל ביותר לדיסקינזיה מאוחרת הוא הפחתה במינון של תרופה נוירולפטית טיפוסית או החלפתה בתרופה אנטי-פסיכוטית אטיפית.

על פי נתונים עדכניים, תסמונת ממאירה נוירולפטית מתרחשת בכ-0.5% ממקרי הטיפול הפסיכו-פרמקולוגי. סביר להניח, כי ניתן להסביר את המופע הנדירות של סיבוך מסכן חיים שכזה כיום על ידי הכנסתם הנרחבת של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות לפועל, מכיוון שהסיכון לפתח תסמונת נוירולפטית (NMS) במהלך טיפול בתרופות אלו אינו משמעותי. מקובל בדרך כלל כי הסיבה העיקרית להתפתחות תסמונת נוירולפטית היא חסימה מוגזמת של המערכת הדופמינרגית במהלך טיפול בנוירולפטיות, במיוחד לאחר העלאת מינון של תרופה אנטי-פסיכוטית חזקה ביותר. התסמינים העיקריים של תסמונת נוירולפטית הם היפרתרמיה, עלייה בטונוס שרירי השלד ורפלקסים של גידים, פגיעה בתודעה עם מעבר לתרדמת. בדיקות דם מגלות לויקוציטוזיס, עלייה בקצב שקיעת כדוריות הדם, פעילות טרנסאמינאז בכבד; בדיקות שתן מגלות נוכחות של אלבומינוריה. הפרעות באיזון המים והאלקטרוליטים מתרחשות במהירות, מה שיוצר את התנאים המוקדמים להיווצרות בצקת מוחית. תסמונת נוירולפטית היא מצב אקוטי הדורש אשפוז דחוף של המטופל לטיפול אינטנסיבי בעירוי. בטיפול ב-NMS, הידרציה וטיפול סימפטומטי הם החשובים ביותר. במצב זה, כל תרופה נוירולפטית שנקבעה דורשת הפסקה מיידית. במקרים מסוימים, לאגוניסטים של קולטני דופמין (לדוגמה, ברומוקריפטין) או למרפי שרירים יש השפעה חיובית, אם כי יעילותם לא נחקרה. לאחר סילוק NMS, אין לחדש את הטיפול בנוירופלטיקה במשך שבועיים לפחות. לאחר מכן, ניתן לרשום תרופה אנטי-פסיכוטית בעלת עוצמה נמוכה, רצוי תרופה מהדור החדש. יש להגדיל את המינון של התרופה החדשה בזהירות רבה, תוך מעקב אחר מצב התפקודים החיוניים ונתוני מעבדה (בדיקות דם ושתן).

נוירולפטיקה אופיינית לעיתים רחוקות גורמת לסיבוכים קטלניים מסוכנים. ביטויי מנת יתר קשורים בעיקר לפרופיל האישי של הפעולה האנטי-אדרנרגית והאנטיכולינרגית של התרופה. מכיוון שלתרופות אלו יש השפעה אנטי-אמטית חזקה, שטיפת קיבה מסומנת לסילוקן מהגוף, ולא מתן תרופות להקאה. תת לחץ דם עורקי, ככלל, הוא תוצאה של חסימת קולטנים אדרנרגיים, ויש לתקן אותו על ידי מתן דופמין ונוראפינפרין. במקרה של הפרעות קצב לב, מומלץ להשתמש בלידוקאין.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות של תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות

עם התפתחות הפסיכופארמקולוגיה, הוצעו אפשרויות שונות להשפעת תרופות אנטי-פסיכוטיות על קולטני מוח. ההשערה העיקרית נותרה שהיא משפיעה על מבני מוח של דופמין (בעיקר קולטני D2), בהתבסס על נתונים על שיבוש חילוף החומרים התקין של דופמין במבני מוח בפסיכוזות. קולטני דופמין D2 ממוקמים בגרעינים הבסיסיים, בגרעין האקומבנס ובקליפת המוח הקדמית; הם ממלאים תפקיד מוביל בוויסות זרימת המידע בין קליפת המוח לתלמוס.

האיור מדגים הבנה מפורטת יותר של ההפרעות בהעברת דופמין באזורים קורטיקליים ותת-קורטיקליים של המוח ותפקידן של הפרעות אלו בהתפתחות תסמיני סכיזופרניה (מעובד מהמונוגרפיה מאת ג'ונס RB, באקלי PF, 2006).

חלק א' משקף את תיאוריית הדופמין הקלאסית והמוקדמת, המניחה עודף של דופמין באזורים תת-קורטיקליים וגירוי יתר של קולטני D2, מה שמוביל להופעת תסמינים פרודוקטיביים. חלק ב' מדגים את המודרניזציה שלאחר מכן של התיאוריה בתחילת שנות ה-90. הנתונים שהתקבלו עד אז גילו כי מחסור בדופמין בקולטני D, יחד עם גירוי לא מספק של קולטנים אלה בקליפת המוח הקדם-מצחית, מובילים להופעת תסמינים שליליים וחסרים קוגניטיביים. לכן, על פי ההבנה המודרנית, שני סוגי הפרעות ההעברה הדופמינרגיות - עודף של דופמין תת-קורטיקלי וחסר בו בקליפת המוח הקדם-מצחית - הם תוצאה משולבת של שיבוש בהעברה הסינפטית באזור הקדם-מצחית וקשורים להיפופונקציה של N-מתיל-N-אספרטט. בנוסף לדופמין שבודד בתחילה, זוהו מאוחר יותר נוירוטרנסמיטרים אחרים המעורבים בפתוגנזה של סכיזופרניה, כגון סרוטונין, חומצה גמא-אמינובוטירית, גלוטמט, נוראפינפרין, אצטילכולין ונוירופפטידים שונים. למרות שתפקידם של מתווכים אלה לא נחקר במלואו, עם התפתחות הידע, מתברר כי מדובר בביטוי של שינויים נוירוכימיים רבים בגוף. לכן, ההשפעה הקלינית של תרופה אנטי-פסיכוטית היא סיכום ההשפעות על תצורות קולטנים שונות ומובילה לחיסול הפרעות הומאוסטזיס.

בשנים האחרונות, עקב הופעתן של שיטות מחקר חדשות כגון קישור ליגנד רדיואיזוטופי וסריקת PET, חלה התקדמות משמעותית בהבהרת מנגנון הפעולה הביוכימי המדויק של תרופות נוירולפטיות. בפרט, נקבע החוזק והטרופיזם היחסיים של תרופות להיקשר לקולטנים עצביים בודדים באזורים ומבנים שונים במוח. הוכחה תלות ישירה של חומרת ההשפעה האנטי-פסיכוטית של תרופה בעוצמת השפעתה החוסמת על קולטנים דופמינרגיים שונים. לאחרונה זוהו ארבעה סוגים של קולטנים כאלה:

• D1 ממוקמים בעיקר באזור הסובסטנציה השחורה והסטריאטום (האזור הניגרוסטריאטלי), כמו גם באזור הקדם-מצחית;
• D2 - באזורים הניגרוסטריאטליים, המזולימביים ובבלוטת יותרת המוח הקדמית (הפרשת פרולקטין);
• D3 (פרה-סינפטי) - במבני מוח שונים, שולט בפעילות דופמינרגית לפי חוק המשוב השלילי;
• D4 (פרה-סינפטי) - בעיקר באזורים הניגרוסטריאטליים והמזולימביים.

יחד עם זאת, כיום ניתן להוכיח כי חסימת קולטני D2 היא הגורמת להתפתחות השפעות אנטי-פסיכוטיות, השפעות הרגעה משניות, כמו גם תופעות לוואי אקסטראפירמידליות. ביטויים קליניים נוספים של חסימת קולטנים מסוג זה הם ההשפעה משככת הכאבים והאנטי-אמטית של תרופות נוירולפטיות (הפחתת בחילות והקאות כתוצאה מדיכוי מרכז ההקאה), כמו גם ירידה בתכולת הורמון הגדילה ועלייה בייצור פרולקטין (תופעות לוואי נוירואנדוקריניות, כולל גלקטוריאה ואי סדירות במחזור החודשי). חסימה ארוכת טווח של קולטני D2 ניגרוסטריאטליים מובילה להופעת רגישות יתר שלהם, האחראית להתפתחות דיסקינזיות מאוחרות ו"פסיכוזות רגישות יתר". ביטויים קליניים אפשריים של חסימת קולטני D3 ו-D4 פרה-סינפטיים קשורים בעיקר להשפעה המגרה של תרופות נוירולפטיות. בשל חסימה חלקית של קולטנים אלה באזורים הניגרוסטריאטליים והמזולימבוקורטיקליים, נוירולפטיקה מפעילה וחודרת (חזקה, פעילה מאוד) במינונים קטנים יכולה לעורר, ובמינונים גבוהים לדכא, העברה דופמינרגית.

בשנים האחרונות, גברה בחדות העניין בתפקוד המערכות הסרוטונרגיות של המוח, כולל קולטני סרוטונין. העובדה היא שבחלקים שונים של המוח, למערכת הסרוטונרגית יש השפעה מווסתת על מבנים דופמינרגיים. בפרט, באזור המזוקורטיקלי, סרוטונין מעכב את שחרור הדופמין, ובהתאם, חסימת קולטני 5-HT פוסט-סינפטיים מובילה לעלייה בתכולת הדופמין. כידוע, התפתחות תסמינים שליליים בסכיזופרניה קשורה לתפקוד לקוי של נוירוני דופמין במבנים הקדם-מצחיים של קליפת המוח. נכון לעכשיו, ידועים כ-15 סוגים של קולטני 5-HT מרכזיים. התגלה בניסוי כי נוירולפטיקה נקשרת בעיקר לקולטני 5-HT משלושת הסוגים הראשונים.

לתרופות אלו יש השפעה מגרה (אגוניסטית) בעיקר על קולטני 5-HT1a. השלכות קליניות אפשריות: פעילות אנטי-פסיכוטית מוגברת, ירידה בחומרת הפרעות קוגניטיביות, תיקון תסמינים שליליים, השפעה נוגדת דיכאון וירידה בשכיחות תופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות.

להשפעת הנוירולפטיקה על קולטני 5-HT2, ובמיוחד על תת-סוגים של 5-HT2a, יש חשיבות משמעותית. הם ממוקמים בעיקר בקליפת המוח ורגישותם מוגברת אצל חולים בסכיזופרניה. יכולתם של הנוירולפטיקה מהדור החדש להפחית את חומרת התסמינים השליליים, לשפר את התפקודים הקוגניטיביים, לווסת את השינה על ידי הגדלת משך הזמן הכולל של שלבי השינה בגלים איטיים (גל D), להפחית תוקפנות ולהקל על תסמיני דיכאון וכאבי ראש דמויי מיגרנה (הנובעים מהפרעות בכלי הדם במוח) קשורה לחסימת קולטני 5-HT2a. מצד שני, עם חסימת קולטני 5-HT2a, תופעות של לחץ דם נמוך והפרעות בשפיכה אצל גברים אפשריות.

ההערכה היא שהשפעת הנוירולפטיקה על קולטני 5-HT2c גורמת להשפעה מרגיעה (חרדתית), תיאבון מוגבר (מלווה בעלייה במשקל הגוף) וירידה בייצור פרולקטין.

קולטני 5-HT3 ממוקמים בעיקר באזור הלימבי, וכאשר הם חסומים, מתפתחת תחילה ההשפעה נוגדת ההקאה, וגם ההשפעות האנטי-פסיכוטיות והחרדתיות מתעצמות.

הופעת תסמינים דמויי פרקינסון תלויה גם בכוח החסימה של התרופה על קולטנים כולינרגיים מוסקריניים. השפעות כולינוליטיות וחוסמות דופמין נמצאות במידה מסוימת ביחסים הדדיים. ידוע, למשל, שבאזור הניגרוסטריאטלי קולטני D2 מעכבים את שחרור האצטילכולין. כאשר יותר מ-75% מקולטני D2 באזור הניגרוסטריאטלי חסומים, האיזון מופר לטובת המערכת הכולינרגית. זוהי הסיבה להשפעה המתקנת של תרופות אנטיכולינרגיות (מתקנות) על תופעות לוואי אקסטראפירמידליות נוירולפטיות. לכלורפרותיקסן, קלוזפין ואולנזפין יש זיקה גבוהה לקולטנים מוסקריניים וכמעט אינם גורמים לתופעות לוואי אקסטראפירמידליות, מכיוון שהם חוסמים קולטנים כולינרגיים ודופמינרגיים בו זמנית. להלופרידול ולנגזרות פיפרזין ופנוטיאזין יש השפעה בולטת על קולטני דופמין, אך יש להן השפעה חלשה מאוד על קולטני כולין. זאת בשל יכולתם לגרום לתופעות לוואי אקסטראפירמידליות בולטות, אשר מופחתות כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד, כאשר ההשפעה הכולינוליטית הופכת מורגשת. בנוסף להפחתת ההשפעה החוסמת של דופמין על קולטני D2 באזור הניגרוסטריאטלי ויישור תופעות לוואי אקסטראפירמידליות, השפעה כולינרגית חזקה יכולה לגרום להידרדרות של תפקודים קוגניטיביים, כולל הפרעות זיכרון, כמו גם תופעות לוואי היקפיות (יובש בריריות, פגיעה באקומודציה ראייה, עצירות, עצירת שתן, בלבול וכו'). לנוירולפטיקה יש השפעה חסימה חזקה למדי על קולטני היסטמין מסוג I, אשר קשורה, קודם כל, לחומרת ההשפעה המרדימה, כמו גם לעלייה במשקל הגוף עקב תיאבון מוגבר. ההשפעות האנטי-אלרגיות והאנטי-פרוטיות של נוירולפטיקה קשורות גם לתכונות האנטי-היסטמין שלהן.

בנוסף לחסימת דופמין, השפעות אנטי-סרוטונרגיות, כולינוליטיות ואנטי-היסטמינים, לרוב הנוירולפטיקה יש תכונות אדרנוליטיות, כלומר הן חוסמים קולטני a1-אדרנרגיים מרכזיים והיקפיים כאחד. חוסמי אדרנרגיים כגון כלורפרומזין וכלורפרותיקסן הם בעלי השפעה מרגיעה בולטת. בנוסף, ההשפעה החוסמת של תרופות אלו עלולה לגרום לתופעות לוואי נוירו-ווג'טטיביות (יתר לחץ דם עורקי, טכיקרדיה וכו'), כמו גם לעלייה בהשפעה ההיפטרוטנסיבית של חוסמי אדרנרגיים.

עבודותיהם של מספר רב של מחברים מספקות נתונים על חוזק הקישור (אפיניות) של נוירולפטיקה בודדת עם סוגים שונים של נוירו-רצפטורים. 

בהתבסס על פרופיל הפעולה הנוירוכימי שלהן, ניתן לחלק באופן מותנה לשש קבוצות תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות ואטיפיות, מבין אלו המשמשות בעיקר בפרקטיקה הקלינית.

הקבוצה הראשונה מורכבת מחוסמים סלקטיביים של קולטני D2 ו-D4 (סולפיריד, אמיזודפריד, הלופרידול וכו') מקבוצות נגזרות הבנזמיד והבוטירופנון. במינונים קטנים, בעיקר עקב חסימת קולטני D4 פרה-סינפטיים, הם מפעילים העברה דופמינרגית של דחפים עצביים ובעלי אפקט מגרה (דיס-אינהיביטורי), במינונים גדולים הם חוסמים קולטני D2 בכל אזורי המוח, המתבטאת קלינית בהשפעה אנטי-פסיכוטית בולטת, כמו גם תופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות ואנדוקריניות (עקב פרולקטינמיה).

הקבוצה השנייה כוללת חוסמי קולטני D2 פעילים ביותר, כמו גם תרופות החוסמות באופן חלש או בינוני קולטני 5-HT2a ו-5-HT1a (פלופנטיקסול, פלופנזין, זוקלופנתיקסול וכו'), כלומר בעיקר נגזרות פיפרזין של פנוטיאזין או תיוקסנטנים הקרובים אליהם במבנה הסטריאוכימי. כמו תרופות הקבוצה הראשונה, לנוירולפטיקה אלו יש, קודם כל, השפעה אנטי-פסיכוטית (חריפה) בולטת, וגם גורמות לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות ולפרולקטינמיה. במינונים קטנים, יש להן השפעה מפעילה (פסיכוסטימולטורית) בינונית.

הקבוצה השלישית מורכבת מתרופות נוירולפטיות מרגיעות רב-ערכיות החוסמות את רוב הנוירו-רצפטורים באופן לא מובחן. לתרופות אלו יש השפעה חסימה מובהקת על קולטני דופמין וגם גורמות להשפעות אדרנוליטיות וכולינוליטיות חזקות. זה כולל את רוב הנוירולפטיות המרגיעות, בעיקר נגזרות אליפטיות ופיפרידין של פנוטיאזין, כמו גם תיוקסנטנים הקרובים אליהם במבנה הסטריאוכימי (כלורפרומזין, לבומפרומזין, כלורפרותיקסן וכו'). ספקטרום הפעילות הפסיכוטרופית של תרופות אלו נשלט, קודם כל, על ידי אפקט הרגעה ראשוני בולט, המתפתח ללא קשר למינון המשמש, והשפעה אנטי-פסיכוטית מתונה. בנוסף, בשל השפעתן האנטי-כולינרגית הבולטת, תרופות מקבוצה זו גורמות לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות ונוירואנדוקריניות חלשות או מתונות, אך לעיתים קרובות מובילות להתפתחות לחץ דם אורתוסטטי ותגובות אוטונומיות אחרות עקב חסימה בולטת של קולטנים a1-אדרנרגיים.

הקבוצה הרביעית כוללת תרופות נוירולפטיות החוסמות קולטני D2 ו-5-HT2a באופן מאוזן, כלומר באותה מידה (האחרון במידה מעט גדולה יותר) וקולטני a1-אדרנו-רצפטורים במידה בינונית. קבוצה זו כוללת נציגים מהדור החדש של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות (ריספרידון, זיפרסידון, סרטינדול), בעלות מבנים כימיים שונים. מנגנון הפעולה הנוירוכימי קובע את השפעתן הסלקטיבית בעיקר על האזורים המזולימביים והמזוקורטיקליים של המוח. יחד עם השפעה אנטי-פסיכוטית מובהקת, היעדר או ביטוי חלש של תופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות (בעת שימוש במינונים טיפוליים), פרולקטינמיה חלשה או בינונית ותכונות אדרנוליטיות מתונות (תגובות היפוטנסיביות), קבוצת נוירולפטיות זו מסוגלת לתקן תסמינים שליליים על ידי גירוי עקיף של העברה דופמינרגית בקליפת המוח.

הקבוצה החמישית מורכבת מתרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות רב-ערכיות בעלות דיבנזודיאזפין טריציקלי או מבנה דומה (קלוזפין, אולנזפין וקוויטיפין). בדומה לתרופות מהקבוצה השלישית, הן חוסמות את רוב הנוירו-רצפטורים באופן לא מובחן. עם זאת, קולטני 5-HT2a חסומים חזק יותר מקולטני D2 ו-D4, במיוחד אלו הממוקמים באזור הניגרוסטריאטלי. זה קובע את ההיעדר בפועל או את ההשפעה האקסטראפירמידלית החלשה ואת ההיעדרות של תופעות לוואי נוירואנדוקריניות הקשורות לייצור מוגבר של פרולקטין עם השפעה אנטי-פסיכוטית מובהקת ויכולת להפחית את חומרת התסמינים השליליים. בנוסף, לכל התרופות בקבוצה זו יש תכונות אדרנוליטיות ואנטי-היסטמיניות בולטות, מה שקובע את ההשפעות המרדימות וההיפוטנסיביות. לקלוזאפין ואולנזפין יש גם השפעה חסימה בולטת למדי על קולטנים מוסקריניים ומובילים להתפתחות תופעות לוואי כולינוליטיות.

לפיכך, היכולת לחסום קולטנים דופמינרגיים פוסט-סינפטיים עם עלייה מפצה בסינתזה ובמטבוליזם של דופמין היא התכונה הביוכימית המשותפת היחידה לכל הנוירולפטיקה הנחשבת בקבוצות אלו.

הקבוצה השישית כוללת את התרופה האנטי-פסיכוטית האטיפית היחידה, אריפיפרזול, שהופיעה בשוק הפסיכו-פארמקולוגי המקומי יחסית לאחרונה. תרופה זו היא אגוניסט חלקי של קולטני D2-דופמין, ופועלת כאנטגוניסט פונקציונלי במצב היפר-דופמינרגי וכאגוניסט פונקציונלי בפרופיל היפו-דופמינרגי. פרופיל קולטנים ייחודי שכזה של אריפיפרזול מאפשר להפחית את הסיכון להפרעות אקסטרה-פירמידליות והיפר-פרולקטינמיה בעת השימוש בה. בנוסף, אריפיפרזול פועל כאגוניסט חלקי של קולטני 5-HT1a ובמקביל הוא אנטגוניסט של קולטני 5-HT2a. ההנחה היא שאינטראקציה כזו עם קולטנים מובילה לתפקוד מאוזן באופן כללי של מערכות הסרוטונין והדופמין, ולכן ניתן לכנות את מנגנון הפעולה של אריפיפרזול כייצוב מערכת הדופמין-סרוטונין.

לפיכך, רמת הידע הנוכחית אודות מנגנוני הפעולה הנוירוכימיים של תרופות נוירולפטיות מאפשרת לנו להציע סיווג פרמקודינמי חדש, מבוסס יותר מבחינה פתוגנית, של קבוצת תרופות פסיכוטרופיות זו. השימוש בסיווג זה מאפשר לנו לחזות במידה רבה את ספקטרום הפעילות הפסיכוטרופית, הסבילות ואינטראקציות תרופתיות אפשריות של תרופה מסוימת. במילים אחרות, מאפייני הפעילות הנוירוכימית של תרופה קובעים במידה רבה את מאפייני הפעילות הקלינית שלה, שיש להשתמש בהם בעת בחירת תרופה אנטי-פסיכוטית מסוימת עבור מטופל ספציפי.

יעילות ההשפעה האנטי-פסיכוטית הגלובלית של כל תרופה נוירולפטית מוערכת באמצעות מה שנקרא שווה ערך כלורפרומזין, אשר נלקח כ-1. לדוגמה, שווה ערך כלורפרומזין של הלופרידול = 50. משמעות הדבר היא שהיעילות האנטי-פסיכוטית של 1 מ"ג הלופרידול דומה ל-50 מ"ג כלורפרומזין. בהתבסס על אינדיקטור זה, פותח סיווג המספק הקצאה של תרופות נוירולפטיות בעלות פעילות אנטי-פסיכוטית גבוהה (שווה ערך כלורפרומזין> 10.0), בינונית (שווה ערך כלורפרומזין = 1.0-10.0) ונמוכה (שווה ערך כלורפרומזין = 1.0), הנקראת פטנטיות. תרופות נוירולפטיות אופייניות (תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון) נמצאות בשימוש נרחב בפסיכו-פרמקותרפיה קלינית במשך כמעט חצי מאה. ספקטרום הפעילות הטיפולית שלהן כולל:

• פעולה אנטי-פסיכוטית גלובלית בצורה של היכולת להפחית באופן שווה ודיפרנציאלי ביטויים שונים של פסיכוזה:
• אפקט הרגעה ראשוני (מעכב) - יכולתן של תרופות להקל במהירות על תסיסה פסיכומוטורית;
• פעולה אנטי-פסיכוטית סלקטיבית, סלקטיבית, המתבטאת ביכולת להשפיע על תסמינים בודדים: דליריום, הזיות, חוסר עיכוב של דחפים וכו';
• פעולה נוירוטרופית מפעילה (דיס-אינהיביטורית, דיס-אינהיביטורית, אנטי-אוטיסטית), המתבטאת בהתפתחות תסמינים אקסטראפירמידליים;
• פעולה סומטוטרופית בצורה של התפתחות תופעות לוואי נוירואנדוקריניות ותופעות לוואי וגטטיביות;
• השפעה מדכאת, המתבטאת ביכולתן של תרופות אנטי-פסיכוטיות מסוימות לגרום לתסמיני דיכאון.

יעילותן של תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון בטיפול לא רק בהפרעות פסיכוטיות, אלא גם בהפרעות בפסיכיאטריה גבולית הוכחה פעמים רבות ואינה ניתנת לערעור. לכן, למרות התדירות הגבוהה של תופעות לוואי של הטיפול כאשר הן ניתנות, הן ממשיכות להיות בשימוש בפרקטיקה הרפואית.

תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות

הנחיות מודרניות מכילות נתונים על היתרונות של שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני בטיפול תרופתי. המונח "אטיפי" (מילה נרדפת - תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני) הוא מותנה ומשמש בעיקר לנוחות ייעוד הדור החדש. בהשוואה לנוירולפטיקה מסורתית, תרופות מקבוצה זו יעילות יותר בתיקון הפרעות שליליות, רגשיות וקוגניטיביות, בשילוב עם סבילות טובה יותר וסיכון נמוך יותר לתסמינים אקסטרה-פירמידליים. ההבדלים באופי ההשפעה הטיפולית של תרופה זו או אחרת מסדרה של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות מוסברים, כמו בקבוצת הנוירולפטיקה האופיינית, על ידי הפרופיל האישי של הפעולה הפרמקולוגית שלה.

כדי להבהיר את האפשרויות של פסיכו-פרמקותרפיה עם תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות, מומלץ להתמקד בתרופות מקבוצה זו הרשומות ברוסיה.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

קלוזפין (דיבנזודיאזפין)

מייסד קבוצת התרופות האנטי-פסיכוטיות האטיפיות. מנגנון הפעולה של קלוזפין מאופיין בחסימה קלה של קולטני D2 עם אנטגוניזם גבוה בו זמנית לקולטני 5-HT2a, קולטני α1, α2-אדרנרגיים וקולטני H1-היסטמין. הוא הוכיח את עצמו כתרופה אנטי-פסיכוטית יעילה במקרים של עמידות לתרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות (תרופה מקבוצת הרזרבה), והוא מסומן גם לטיפול במאניה כרונית, תסיסה פסיכוטית ותוקפנות. בפועל ביתי, קלוזפין נרשם לעתים קרובות להשגת הרגעה וכתרופה היפנוטית בחולים פסיכוטיים. יש להכיר בכך ששימוש כזה בקלוזאפין אינו תואם את הפרופיל העיקרי של האינדיקציות לשימוש בטיפול. כנראה שיש לשנות את הגישה לאנטי-פסיכוטית זו כתרופה בעלת חשיבות משנית, שכן כיום היא התרופה היחידה עם יעילות מוכחת בחולים עמידים.

קלוזפין, בניגוד לתרופות נוירולפטיות טיפוסיות, אינו גורם להפרעות אקסטראפירמידליות חמורות עקב הזיקה הנמוכה שהוזכרה לעיל לקולטני O2. כמו כן, התברר כי ניתן להשתמש בו לטיפול בדיסטוניה מאוחרת ואקתזיה חמורה. בשל הסיכון הנמוך לפתח NMS, קלוזפין יכול להיחשב כתרופת מועדפת בחולים שסבלו בעבר מסיבוך זה.

עם זאת, מספר תופעות לוואי חמורות עלולות להתפתח במהלך טיפול בקלוזאפין. המסוכנת שבהן (אפילו כאשר ניתנים מינונים קטנים) היא אגרנולוציטוזיס, המתרחשת ב-0.5-1.0% מהחולים. תופעות לוואי חשובות נוספות שעלולות להתרחש בעת השימוש בתרופה כוללות נמנום, ריור יתר ועלייה במשקל, שלעתים קרובות כבר מוגברת בזמן מתן קלוזפין תחת השפעת טיפול אנטי-פסיכוטי קודם. יש לשים לב גם לאפשרות לפתח טכיקרדיה, לחץ דם עורקי והתקפים אפילפטיים בעת נטילתה. הסבירות להתקפים תלויה במינון. הסיכון שלהם עולה משמעותית אם מינון הקלוזפין עולה על 600 מ"ג ליום. התפתחות התקפים אינה התווית נגד לשימוש נוסף בתרופה, אלא דורשת חציית המינון ומרשם נוגדי פרכוס, כגון חומצה ולפרואית. מניעת תופעות לוואי של טיפול בקלוזאפין כוללת ניטור קפדני של ספירת תאי דם לבנים, כמו גם פרמטרים של א.ק.ג. ופרמטרים אנדוקריניים.

מנת יתר של קלוזפין עלולה לגרום לדיכוי הכרה עד להתפתחות תרדמת, כמו גם לתסמינים הקשורים להשפעה הכולינוליטית (טכיקרדיה, דליריום), התקפים אפילפטיים, דיכאון נשימתי ותסמונות אקסטראפירמידליות. תוצאה קטלנית עלולה להתרחש בנטילת מינון העולה על 2500 מ"ג של התרופה.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

ריספרידון

נגזרת של בנזיסוקסאזול בעלת זיקה גבוהה לקולטני סרוטונין ודופמין Dj, עם השפעה דומיננטית על מערכת הסרוטונין. לתרופה מגוון רחב של אינדיקציות לשימוש, כולל הקלה בהחמרות, טיפול במניעת הישנות, טיפול באפיזודה פסיכוטית ראשונה ותיקון תסמינים שליליים של סכיזופרניה. התרופה הוכחה כמשפרת את התפקוד הקוגניטיבי בחולי סכיזופרניה. התקבלו נתונים ראשוניים לפיהם ריספרידון גם מפחית תסמינים רגשיים נלווים בחולי סכיזופרניה ועשויה להיות תרופת מועדפת בטיפול בהפרעות רגשיות דו-קוטביות.

תופעות לוואי של טיפול בריספרידון, במיוחד הפרעות אקסטראפירמידליות, תלויות במינון ומופיעות בתדירות גבוהה יותר במינונים העולים על 6 מ"ג/יום. תופעות לוואי נוספות כוללות בחילות, הקאות, חרדה, נמנום ועלייה ברמות פרולקטין בסרום. שימוש ארוך טווח בריספרידון עלול להוביל לעלייה במשקל ולהתפתחות סוכרת מסוג 2, אך עם סבירות נמוכה יותר בהשוואה לקלוזאפין ואולנזפין.

מנת יתר עלולה לגרום לנמנום, התקפים אפילפטיים, הארכת מרווח QT והרחבת קומפלקס QRS, ותת לחץ דם עורקי. תוארו מקרים של תוצאה קטלנית עקב מנת יתר של ריספרידון.

היתרון הבלתי מעורער של התרופה הוא זמינותן של צורות נוזליות ומהירות-מסה (תת-לשוניות), שהשימוש בהן מאיץ את כניסת התרופה לגוף המטופל ומקל על השליטה בצריכתה. קיימת גם צורה ממושכת של התרופה - אבקה להכנת תרחיף למתן תוך שרירי (קונסטה-ריספרידון במיקרו-כדורים). מומלץ לטיפול תחזוקתי בחולי סכיזופרניה, במיוחד לחולים עם היענות לקויה. יש לקחת בחשבון את העובדה שהתרופה זקוקה לכשלושה שבועות כדי להיכנס לזרם הדם, לכן, בעת תחילת הטיפול בקונסטה-ריספרידון, על המטופל ליטול בנוסף את הצורה הפומית של ריספרידון למשך 3 שבועות לפחות לאחר הזריקה הראשונה.

אולנזפין

מבחינת פעולה פרמקולוגית, הוא קרוב לקלוזאפין, מכיוון שיש לו פרופיל קולטנים פליאומורפי עם זיקה משמעותית לקולטני סרוטונין, מוסקרינים, קולטני a1-אדרנרגיים והיסטמין. לפעילות הטיפולית של אולנזפין יש מאפיינים דומים ליעילות של קלוזפין וריספרידון מבחינת ההשפעה על תסמינים חיוביים, שליליים ודיכאון של סכיזופרניה. במקביל, התקבלו נתונים על יעילות רבה יותר של אולנזפין בהשוואה לתרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות אחרות בחולים עם אפיזודה פסיכוטית ראשונה ובתיקון מדדי תפקוד קוגניטיבי. יש לקחת בחשבון שבתחילת הטיפול בצורת התרופה בצורת טבליות, עשויה להופיע השפעה דיסאינביטורית מהירה עם עלייה בתסיסה פסיכומוטורית וחרדה. לכן, בטיפול בהתקפים המלווים בתסיסה פסיכומוטורית חמורה, מומלץ להשתמש בצורת הזרקה של התרופה.

אולנזפין לעיתים רחוקות גורם להפרעות אקסטראפירמידליות או דיסקינזיה מאוחרת, ותופעות הלוואי הנפוצות ביותר בשימוש בו הן הפרעות מטבוליות ועלייה במשקל. נקבע כי חולים המקבלים אולנזפין חווים לעיתים קרובות רמות גבוהות של כולסטרול, ליפידים בפלזמה ונטייה לסוכרת מסוג 2, אך תופעות כאלה היו שכיחות באותה מידה בחולים המקבלים גם אולנזפין וגם קלוזפין. במקביל, התקבלו נתונים המראים כי עלייה במשקל מתואמת עם תגובה חיובית לאולנזפין (כלומר משמשת כאינדיקטור פרוגנוסטי חשוב לטיפול), ומתפתחת להשמנת יתר רק ב-20-30% מהחולים שעלו במשקל עודף במהלך הטיפול.

מנת יתר עלולה לגרום להרגעה, השפעות אנטיכולינרגיות רעילות, התקפים אפילפטיים ותת לחץ דם עורקי. נכון לעכשיו, אין נתונים משכנעים להערכת הסיכון למוות ממנת יתר.

קווטיאפין

הוא מסווג כתרכובת דיבנזותיאזפין. פרופיל הקולטנים שלו דומה במידה רבה לזה של קלוזפין. רמת הקישור של קווטיאפין לקולטני D2 נמוכה (פחות מ-50%) וקצרת טווח גם כאשר משתמשים במינונים גבוהים. התרופה יעילה בטיפול בתסמינים חיוביים, שליליים וכלליים של סכיזופרניה. ישנן עדויות לשימוש מוצלח בה הן במקרים של עמידות גבוהה לטיפול והן לשיפור התפקוד הקוגניטיבי של חולים, מה שמעניק את הזכות להמליץ עליה כתרופה אנטי-פסיכוטית קו ראשון לטיפול תחזוקתי בסכיזופרניה. לבסוף, לקוויטיאפין יש השפעה נוגדת דיכאון בינונית, מפעילה. לכן, הוא מסומן בטיפול בהתקפי דיכאון-הזיות ובהפרעות במעגל הסנסטו-היפוכונדריאלי.

הפעילות התימוטרופית הגבוהה המוכחת של קווטיאפין מסבירה את העובדה שהוא רשום כאמצעי להקלה ומניעה שניונית של הפרעות דיכאון. לטיפול באפיזודות מאניות במסגרת הפרעות דו-קוטביות מסוג I ו-II, קווטיאפין משמש כאמצעי נוסף. היעדר צורות הזרקה מגביל במידה מסוימת את השימוש בו בחולים הסובלים מתסיסה והתנהגות תוקפנית.

קווטיאפין נסבל היטב, הוא כמעט ואינו גורם לתסמונות אקסטרה-פירמידליות, למעט במקרים בהם משתמשים במינונים מקסימליים. קווטיאפין אינו גורם להיפרפרולקטינמיה, בתדירות נמוכה יותר מאשר אולנזפין וקלוזפין, הוא מוביל לעלייה במשקל ולסבילות לגלוקוז לקויה.

זיפרסידון

בעל פרופיל ייחודי של פעילות קולטנים. בהיותו אנטגוניסט חזק של קולטני 5HT2a וקולטני D2, הוא גם מעכב פעיל של קליטה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין. מחקרים קליניים הראו עליונות משמעותית של זיפרסידון בהשפעתו על תסמינים פסיכוטיים וביטויי תוקפנות בהשוואה להלופרידול. קיימים גם נתונים על ההשפעה החיובית של זיפרסידון על התפקודים הקוגניטיביים של חולי סכיזופרניה, כמו גם על תסמינים רגשיים נלווים, אינדיקטורים לתפקוד חברתי. זיפרסידון נסבל בדרך כלל היטב וגורם לעיתים רחוקות מאוד לתסמונות אקסטרה-פירמידליות, עלייה במשקל והפרעות מטבוליות. לעתים קרובות יותר יש הארכת מרווח QT מעל 460 מילישניות, לכן מומלץ לחולים המקבלים תרופה זו לעבור בדיקת אק"ג הן לפני מתן התרופה והן לניטור בקרה במהלך הטיפול. יש לשים לב במיוחד לטיפול נלווה (נטילת תרופות אנטי-אריתמיות), אשר יכול להחריף את הארכת מרווח QT ולהוביל להתפתחות הפרעות קצב לב, פרפור חדרי.

סרטינדול

שייך לנגזרות של פנילינדול. יש לו אנטגוניזם פונקציונלי גבוה ביחס לקולטני D2, סרוטונין (במיוחד קולטני 5-HT2a) וקולטני a1-אדרנרגיים. על פי מחקרים אלקטרו-נוירוכימיים, סרטינדול מעכב באופן סלקטיבי קולטני דופמין באזור הסגמנטלי הגחוני. סלקטיביות כזו, ככל הנראה, מבטיחה סיכון נמוך לתסמונות אקסטרה-פירמידליות והיפר-פרולקטינמיה בעת שימוש בתרופה. תוצאות מחקרים השוואתיים הראו כי סרטינדול דומה להלופרידול מבחינת פעילות אנטי-פסיכוטית. לתרופה יש השפעה דיס-אינביטורית בולטת בחולים עם תסמינים שליליים ודיכאון, שהיא עדיפה על השפעה דומה של ריספולפט. ישנן גם עדויות המאשרות את יעילותו של סרטינדול לתיקון פגיעה קוגניטיבית בחולים עם סכיזופרניה. סרטינדול נסבל בדרך כלל היטב על ידי חולים, לעיתים רחוקות גורם להרגעה ולכן מומלץ כתרופה חלופית כאשר מתרחשות תופעות לוואי במהלך טיפול עם תרופות אנטי-פסיכוטיות מודרניות אחרות.

תופעות לוואי חמורות כוללות את יכולתה של התרופה להאריך את מרווח ה-QT, מה שעלול להוביל להפרעות קצב לב. בניתוח מחקרים לאחר שיווק, התברר כי הפרופיל הלבבי של סרטינדול אינו שונה מזה של תרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות מהדור החדש.

אריפיפרזול

יש לו פעילות אנטי-פסיכוטית דומה לתרופות אטיפיות אחרות, אך יש לו השפעה גדולה יותר על פרמטרי התפקוד הקוגניטיבי של חולי סכיזופרניה. הפעולה הפרמקולוגית הייחודית שהוזכרה לעיל של התרופה - אגוניסט חלקי של קולטני D2 - מאפשרת להפחית את הסיכון לתסמונות אקסטרה-פירמידליות והיפר-פרולקטינמיה בעת השימוש בה.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

אמיזולפריד

שייך לקבוצת הבנזמידים המוחלפים. התרופה נקשרת באופן סלקטיבי לתת-הסוגים של קולטני דופמינרגיים D2 ו-D3, אין לה זיקה לתת-הסוגים של D1, D4 ו-D5, כמו גם לקולטני סרוטונין, H1-היסטמין, a1-אדרנרגי וקולינרגי. כאשר משתמשים בה במינונים גבוהים, היא חוסמת קולטני D2 פוסט-סינפטיים. במינונים נמוכים, השפעתה הדיס-אינהיביטורית מתבטאת עקב חסימת קולטני D2 ו-D3 פרה-סינפטיים, שבגללה השימוש בה יעיל גם בטיפול בתסמינים שליליים, אם כי היא אינה אנטגוניסט משולב של קולטני D2 וקולטני סרוטונין. תוצאות מספר מחקרים מצביעות על פעילות אנטי-פסיכוטית בולטת של התרופה כאשר משתמשים בה במינונים גבוהים, שהיא עדיפה על תרופות מסורתיות.

[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

תופעות לוואי של טיפול אנטי-פסיכוטי

הטבלה מפרטת את תופעות הלוואי העיקריות של טיפול אנטי-פסיכוטי אטיפי.

הֲכָנָה	תסמונות אקסטרה-פירמידליות	הפרעת הולכה ב-ECG	הפרעות מטבוליות (עלייה במשקל, רמות מוגברות של גלוקוז, כולסטרול, טריגליצרידים בדם)
קלוזפין	.	++		++	++-
ריספרידון	++	+/-	++	+/-
אולנזפין	+	+/-	+++	++	+++
קווטיאפין		+/-	+	+/-	---
זיפרסידון	+	++	+/-	+/-	+/-
סרטינדול		++	--	+/-	--
אריליפרזול	--	---	+/-	--	--
אמיזולפריד	++				+/-

הערה. חומרת תופעות הלוואי: "+++" - גבוה; "++" - ממוצע; "+" - נמוך; "+/-" - מפוקפק; "-" - נעדר.

תסמונות אקסטרה-פירמידליות

אחד המאפיינים העיקריים של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות, בניגוד לתרופות המסורתיות, הוא יכולתן הנמוכה לגרום לתסמונות אקסטרה-פירמידליות, מה שהיווה פריצת דרך בטיפול תרופתי תחזוקתי בסכיזופרניה. עם זאת, כפי שעולה מהנתונים בטבלה, בעת שימוש בתרופות בודדות מסדרה זו (ריספרידון, אמיזולפריד), עלולים להופיע תסמינים כאלה, דבר הדורש תשומת לב מיוחדת בעת מתן התרופות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

חריגות באק"ג

האפשרות לפתח תופעות לוואי לבביות היא בעיה חמורה בעת שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות מודרניות מסוימות בטיפול. במקרים אלה, מדובר בהארכת מרווח QT, אשר יכולה להוביל להתפתחות הפרעות קצב. הפרעות הולכה, בעיקר הארכת מרווח QT, נצפות לרוב במהלך טיפול בקלוזאפין, סרטינדול וזיפרסידון. פתולוגיה נלווית בצורת ברדיקרדיה, חסימת פרוזדורים, תת פעילות של בלוטת התריס יכולה לתרום להופעת סיבוך זה במהלך הטיפול בתרופות שהוזכרו לעיל. כיום, מומלץ לבצע ניטור א.ק.ג. בערך פעם ב-3 חודשים בחולים המקבלים טיפול תחזוקתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

הפרעות אנדוקריניות

נכון לעכשיו, הדאגה הגדולה ביותר נובעת מיכולתן של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות לגרום לעלייה במשקל. עלייה במשקל הגוף, רמות הגלוקוז והטריגליצרידים בדם עלולות להוביל להפרעות מטבוליות ולהתפתחות סוכרת מסוג 2. זהירות מיוחדת וניטור שבועי של פרמטרים ביוכימיים נחוצים במהלך הטיפול בקלוזאפין ואולנזפין. על פי ג'יי ג'דס ואחרים (2000), פ.ב. ג'ונס, פ.פ. באקלי (2006), יש להכיר בכך שראוי לערוך בדיקה יסודית של חולים לפני מתן מרשם לתרופה אנטי-פסיכוטית מסוימת מהדור המודרני, מכיוון שידוע שהפרעות מטבוליות מתרחשות לרוב אצל חולים עם נטייה תורשתית, משקל גוף עודף, הפרעות בספקטרום השומנים והיפרגליקמיה לפני תחילת הטיפול. אלגוריתם הניטור שהוצע על ידי פ.ב. ג'ונס, פ.פ. באקלי (2006) כולל מספר נקודות.

• איסוף היסטוריה רפואית וגורמים משפחתיים בנוגע לסיכון להפרעות מטבוליות.
• רישום מדד מסת גוף, א.ק.ג., לחץ דם ודופק לפני תחילת הטיפול.
• איסוף נתוני מעבדה (גלוקוז, פרופיל שומנים, כולסטרול) לפני תחילת הטיפול.
• ניטור קבוע של מדד מסת הגוף וסימנים חיוניים במהלך הטיפול.
• ניטור נתוני מעבדה במהלך הטיפול.

הופעת היפרפרולקטינמיה במהלך טיפול אנטי-פסיכוטי נובעת מחסימה מרכזית של קולטני דופמין בהיפותלמוס, מה שמוביל לשחרור פרולקטין מבלוטת יותרת המוח הקדמית. היפרפרולקטינמיה מתרחשת לרוב בטיפול באולנזפין, ריספרידון ואמיסולפריד.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

אגרנולוציטוזיס

סיבוך חמור נוסף של טיפול אנטי-פסיכוטי. ניתן לראותו במהלך טיפול בקלוזאפין ואולנזפין. על פי ג'יי גדס ואחרים (2000), הוא אובחן במהלך 3 החודשים הראשונים ב-1-2% מהחולים הנוטלים תרופות אלו. בהקשר זה, מומלץ לבצע בדיקות דם שבועיות לחולים הנוטלים תרופות אלו במהלך 18 השבועות הראשונים של הטיפול ולאחר מכן לבצע ניטור חודשי. הוכח שכאשר מינון הנוירולפטיקה שהוזכרו לעיל מופחת, בדיקת הדם הקלינית חוזרת לנורמה. יחד עם זאת, יש להכיר בכך שעד כה אין אסטרטגיה ברורה עבור חולים שחווים את תופעות הלוואי שהוזכרו לעיל הקשורות להפרעות מטבוליות. לרוב, אנטי-פסיכוטיקה אטיפית אחת מוחלפת באחרת. כיוון מבטיח נוסף הוא מינוי טיפול מתקן מיוחד, ובפרט שימוש בברומוקריפטין לתיקון היפרפרולקטינמיה. המצב האידיאלי הוא כזה שבו הטיפול בחולה עם הפרעות כאלה מתבצע תוך מעורבות תקופתית של רופאים פנימיים, ובפרט אנדוקרינולוגים, קרדיולוגים ומומחים אחרים.

לסיכום, יש לציין כי אם פועלים לפי האלגוריתמים הנתונים למרשם וניטור לא רק של המצב הנפשי אלא גם של המצב הפיזי של המטופלים, השימוש בתרופות מהדור השני בטוח יותר מתרופות נוירולפטיות טיפוסיות.

מספר תרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות נמצאות כעת בשלבי פיתוח. תרופות מהדור הבא ככל הנראה יהיו בעלות מנגנון פעולה שונה (לדוגמה, פרופיל גאבא-ארגי) ויוכלו להשפיע על ביטויים שונים של סכיזופרניה, כולל הפרעות גירעון גופניות.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]