תרופות המגבירות את פוטנציאל האנרגיה של התאים

בצורה פשוטה, מצב האנרגיה של תאים (רקמות) יכול להיות מאופיין כיחס של ההמונים יעיל של מערכת ה- ATP - ATP / ADP. בעיקרו של דבר, הוא משקף את האיזון הנוכחי בין צריכת חשמל כדי לשמור על תפקוד הכדאיות התא וייצור ATP ב המצע (glycolytic) ו זרחון חמצוני. המשחק אחרון, כמובן, תפקיד מכריע ותלוי לחלוטין על שימור המבנה פונקציונלי הנורמלי של המיטוכונדריה (חדירות יוניות של ממברנות החיצונית ופנימית, מיקום הזמנת תשלום שלהם והפעלה של אנזימי שרשרת נשימת זרחון ADP, וכו ') של חמצן בסכום העולה על סף שימוש מיטוכונדריה, מתוך אספקת מצעים חמצון ועוד מספר סיבות אחרות אשר נחשבים בפירוט רב על ידי ביוכימאים. שיבושים במנגנון של ייצור האנרגיה בתא הלם מעורפלים, כמו גם הגורמים הגורמים להם. אין ספק, את התפקיד הראשי שחק ידי האופי המורכב של היפוקסיה עקב מצוקה נשימתית, זרימת דם לריאות, דם וחמצן, הפרעות מערכתיות, במחזור אזורי מייקרו, endotoxemia. לכן, שליטה על היפוקסיה ברמות שונות של שלב התאוששות חמצן באמצעות טיפול עירוי של תרופות לב וכלי דם נוגד שונות נשארת בצורה משמעותית למניעה ולטיפול שלה. הסיבה השנייה החשובה ביותר להפרעות ביו-אנרגטיות, בעיקר משנית לחוסר חמצן - נזק למבני קרום, בעיקר המיטוכונדריה, נדונה לעיל.

הפרת ההומיאוסטזיס האנרגטי של התא ופגיעה בממברנות הקרום שלו קובעת את המשימה של פרמקולוגים לפתח אמצעים המגינים על התא בהלם ולנורמל את חילוף החומרים באנרגיה. "החייאה ברמה התאית" בטראומה ובהלם היא אחת הדרכים לפתור את הבעיה של מניעת תנאים בלתי הפיכים. עם התפתחות של כיוון זה, יישום רעיונות חדשים ותקוות לפתרון משביע רצון של הבעיה של הגנה פרמקולוגית של האורגניזם בטראומה והלם קשורים. הפיתוח של תרופות אנטי-פוקסנטריות, תרופות שיכולות להפחית או למנוע את ההשפעות של הרעב בחמצן, יכולות להיות אחת מהגישות המבטיחות הללו, והן ממלאות תפקיד מרכזי בהחיית המטבולית של התא בהלם.

ניתן להשיג מעמד אנרגיה בתא משופר או על ידי הפחתת עלות ATP כדי לבצע את הפעולה הספציפית (למשל, מינונים גבוהים של ברביטורטים ב איסכמיה מוחית, בטא-adrenolytics או אנטגוניסטים סידן ב איסכמיה לבבית) או על ידי אופטימיזציה של השימוש המיטוכונדריה חמצן נדיר התא בכללותו ו לשפר את הייצור במהלך הגליקוליזה ATP, ולבסוף, בשל לחדש קרן ATP תאיים מנוהל באופן חיצוני עם תרכובות בעלות אנרגיה גבוהה. תרופות אשר להגדיל באופן זה או אחר את פוטנציאל האנרגיה של התא ניתן לחלק לארבע קטגוריות של מניעה וטיפול של הלם:

1. antihypoxants של קבוצת guatimine (הם מאוחדים על ידי המשותף של תכונות מגן, הוקמה או הניח מנגנוני פעולה);
2. תרכובות אקסוגניות בעלות אנרגיה גבוהה;
3. מצעים חמצון, אנזימים וקואנזים של שרשרת הנשימה;
4. תכשירים של קבוצות פרמקולוגיות אחרות.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

מצעים של חמצון, אנזימים וקואנזים של שרשרת הנשימה

שחרור מסיבי של קטכולאמינים בהלם מלווה בירידה סבילות לגלוקוז של האורגניזם, אשר נגרמת לא רק ו"גליקוגנוליסיס", אלא גם, ובעיקר בשלב הראשוני של הלם, ירד התוכן אינסולין עקב גירוי של קולטני אלפא של תאי B הלבלב. לכן, ויסות תרופתית של חילוף חומרים בתא במהלך הלם איסכמיה אמורה לספק לשחרור משופר של גלוקוז לתא ושילובה במטבוליזם האנרגיה. כדוגמה של גישה טיפולית זו בהשפעה הכיוונית על שריר הלב "פתרון repolyarizuyuschego" המטבוליזם (גלוקוז + אינסולין + אשלגן), מיתוג חילוף החומרים בשריר הלב עם החמצון של חומצות שומן לגלוקוז אנרגטית יותר נוחים. שילוב זה שימש בהצלחה לטיפול בהלם, אוטם שריר הלב ומחלות לב וכלי דם של האטיולוגיה אחר. השימוש "פתרון repolyarizuyuschego" לבבות אוטם שריר הלב מגורה ספיגת הגלוקוז, NEFA מעכב חמצון תורמת priniknoveniyu אשלגן ב myocardiocytes, מגרה את זרחון חמצוני וסינתזה ATP. אפקט דומה בנוכחות אינסולין, אך לא לגלוקוז, ויש לו gutimine.

בתנאים אנאירוביים, בנוסף לגליקוליזה, הסינתזה של ה- ATP אפשרית על ידי הפיכת התגובות בחלק הדייקרבוסי של מחזור החומצה tricarboxylic, עם היווצרות של succinate כמוצר הסופי. יתר על כן, במהלך הפחתת fumarate כדי succinate, בנוסף ATP, NAD חמצון נוצר, עם זאת, acidosis, הצטברות של succinate וחסר של hexose להגביל את התגובה. ניסיונות להשתמש hexoses phosphorylated כגון Coryi אתר (גלוקוז 1-פוספט, פרוקטוז -1,6 diphosphate) במרפאה הוכיח כמעט נכשל.

אחת הסיבות למצע רעב בהלם היא הופעתה של סוג של בלוק על הדרך של pyruvate להיכנס למעגל של חומצות tricarboxylic. לכן, אחת הדרכים להגדיל את פוטנציאל האנרגיה של התא יכול להיות שימוש של מצעים של מחזור של חומצות tricarboxylic, ו, קודם כל, succinate ו fumarate. השימוש succinate עבור צורות שונות של רעב חמצן תיאורטית מבוססת היטב על ידי MN Kondrashova ושותפים למחברים. (1973). בשנת הרעב חמצן, התא בעיקר משתמשת חומצה succinic, שכן החמצון שלה אינו קשור NAD +. זהו יתרון ללא ספק של succinate ב מצעים תלויי NAD (למשל, אלפא- ketoglutarate). התגובה חמצון בתא succinate כדי fumarate הוא, כביכול, "כניסה לרוחב" שרשרת הנשימה ואינו תלוי בתחרות עם מצעים אחרים עבור NAD +. היווצרות של succinate אפשרי גם במחזור רוברטסון, את מטבוליטים ביניים מהם GABA, GHB ו חצי ענבר אלדהיד. גירוי של היווצרות succinate קשורה גם עם אפקט antihypoxic של נתרן oxybutyrate. הכללתו של succinate פתרונות plazmozameshchath ניסוח antishock ו fumarate יכול לשפר תופעות המודינמי שלהם באופן משמעותי ותוצאה טיפוליות בהלם המורגי ולשרוף.

הפרעה בהלם של התחבורה האלקטרונית לאורך שרשרת הנשימה מכתיבה את הצורך בשימוש בסמים המשפיעים באופן סלקטיבי על תהליכי הפחתת החמצון בתא. הוא האמין כי השימוש antigipoksantov מאפייני elektronaktseptornymi עם ציטוכרום C המוביל אלקטרוני סוג טבעי או סינטטי ספקים, ייאפשרו, במידה מסוימת לפצות על החוסר את מקבל האלקטרונים הסופי - חלקית לשחזר חמצן זרחון חמצונים. במקביל, מטרות מסוימות הן רדוף: "הסרה" של אלקטרונים מן הקישורים ביניים של שרשרת הנשימה חמצון של נוקליאוטידים pyridine ב cytosol; מניעת הצטברות של ריכוז גבוה של לקטט ועכבות של הגליקוליזה, יצירת תנאים נוספים, בנוסף גליקוליזה, זרחן המצע תגובות המספקות ATP.

ההכנות המסוגלות להרכיב מערכות לחיתוך מלאכותי חייבות לעמוד בדרישות הבאות:

1. יש פוטנציאל לחיסכון אופטימלי;
2. יש נגישות קונפורמיטיבית עבור אינטראקציה עם אנזימים נשימתיים;
3. יש את היכולת לבצע גם העברת יחיד אלקטרונים כפול.

מאפיינים כאלה נמצאים כמה orthobenzoquinones ו -14 naphthoquinones.

לפיכך, אורתו-benzoquinones anilo-מתיל-אורתו-benzoquinone נציג מסוגל מגיבים הן עם קרן נוקלאוטיד פירידין המיטוכונדריה לבין NAD אקסוגניים ו NADH. תרופה זו נמצאה יש את היכולת להעביר אלקטרונים מן קואנזים Q או מתדדיון רדוקטאז לא רק ציטוכרום C, אלא גם ישירות חמצן. היכולת של benzoquinones לבצע את החמצון המיטוכונדריה נוספת של NADH נוצר במהלך glycolip מונע הצטברות של ריכוז גבוה של מעכבי לקטט ועכבה של הגליקוליזה. מאפיינים חיוביים של נושאי אלקטרונים מלאכותיים הם היכולת שלהם לעכב את הייצור של לקטט, אשר בולטים יותר מאלה של קבוצת guatimine, וכן להגדיל את ה- pH של התאים. יחד עם זאת, נגזרות של אורטובנצוקווינים מסוגלים לבצע חיבורים פונקציונליים בין מתחמי שרשרת הנשימה, כולל נקודות הצמידה, תוך ביצוע "פונקציות מעבורת", בדומה לאוביקינונה.

Ubiquinone או הקו-אנזים Q הוא quinone מסיס שומן, הקשורות באופן מבני את הקרום הפנימי של המיטוכונדריה, מבצע פונקצית איסוף בתא, איסוף ושווי התאושש לא רק מן דהידרוגנז NADH, אלא גם בכמה דהידרוגנאז flavinzavisimyh אחר. השימוש ubiquinone אנדוגניים בניסוי במהלך איסכמיה לבבית חריפה הפחית את גודל האוטם של אזור שריר הלב ירד לקטט בדם ופעילות קריאטין קינאז בסרום lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "מרוכך" באזור הדלדול של CK מניות שריר לב איסכמי ו LDH ואת fosfokreltina תוכן שריר הלב. ההשפעה החיובית של אוביקינון נצפתה במקרים של איסכמיה בכבד.

Antihypoxants של קבוצת guatimine

מנגנון הפעולה antihypoxic של ההכנות של קבוצה זו הוא polyvalent וברמה המולקולרית אינו מבואר למעשה. במספר רב של מחקרים ניסיוניים וקליניים קטנים יותר, עדות ליעילות גבוהה יחסית של תרופות היא פנומנולוגית בטבע. בקבוצה זו, ההשפעה המגנה של גואטימין ואמטיסול טובה יותר מאחרים בהיפוקסיה, בהלם הלב ובאיסכמיה המוחית, בכליות, בכבד, בהיפוקסיה עוברית תוך רחמית. גוטימין והאנלוגים שלו מקטינים את ביקוש החמצן ברקמות, והפחתה זו ניתנת להפיכה בקלות ומוגברת כתוצאה משימוש כלכלי בחמצן, ולא ירידה בפעילות התפקודית של האיברים.

כאשר הלם ידוע לצבור מוצרים הגליקוליזה (בעיקר לקטט) בשילוב עם גירעון של מצעים חמצון והגדלת עוצמת פירידין הפחתה להגביל את הגליקוליזה עיכוב הפעילות של לקטט דהידרוגנאז. בתנאים אלה, גליקוליזה ניתן להמיר את מסלול alakta ידי גיוס gluconeogenesis, או על ידי החלפת מחזור קרבס כדי pyruvate חמצון במקום חומצות שומן. השימוש בגואטימין ובאנלוגים שלו מאפשר לנו להבין, ביסודו של דבר, את הגישה הפרמקולוגית הראשונה. ההכנות של קבוצה זו להגביר את ההובלה של גלוקוז לתאים תחת תנאים היפוקסית, להפעיל את הגליקוליזה במוח, לב, כבד ומעי הדק. במקביל, הם מפחיתים את הצטברות של לקטט באיברים ואת עומק החומצה המטבולית. במצבים של אספקה מספקת של הכבד והכליות עם חמצן, תרופות של קבוצת guimeim לעורר gluconeogenesis, לעכב lipolysis המושרה על ידי catecholamines ו ACTH.

Gutimine ו אנלוגים שלה התייצבו ממברנות ביולוגיות תוך שמירת הפוטנציאל החשמלי שלהם והתנגדות אוסמוטי, להפחית את התשואה של התאים של אנזימים מסוימים (LDH, CPK, טרנספראז, phosphatases, cathepsin). אחד הביטויים המשמעותיים ביותר של ההשפעה המגנה של antihypoxants של קבוצת guatimine על מבנים הממברנה היא שימור שלמות מבנית פעילות תפקודית של המיטוכונדריה הרעב חמצן. Gutimine מעכב את הפרעה של תפקוד הסידן תחבורה של ממברנות המיטוכונדריה, ובכך לקדם את התחזוקה של הצמידה זרחון.

[7], [8], [9]

תרכובות אקסוגניות בעלות אנרגיה גבוהה

ניסיונות רבים נעשו כדי להשתמש הממשל parenteral של ה- ATP להסדיר תהליכים מטבוליים בתא במהלך הלם ואיסכמיה. חישוב תרומת האנרגיה הכבדה של ATP אקסוגני לאנרגיה של התא הוא נמוך, שכן כאשר התרופה מוזרק למיטה וסקולרית הוא הידרוליזה במהירות. הכללת ה- ATP בליפוזומים אפשרה להאריך את השפעת התרופה ולהגביר את פעילותה האנטי-היפוקסית.

מספר רב של מחקרים מוקדשים השימוש מורכב ATP-M5S12 עם צורות שונות של חריפות "אנרגית krisiza" תאים: בהלם המורגי וכוויות קשות, אלח דם, דלקת הצפק, הלם endotoxic ופגיע בכבד איסכמי. משמע הוכח שכאשר הלמו איסכמיה של איברים שונים (לב, כבד, כליות) של ATP-M ^ ג ^ מנרמל הומאוסטזיס אנרגיה ותפקוד תא, פרות korrigiruya של חילוף החומרים שלו על ידי גירוי תהליכי הסינתזה של ATP אנדוגניים, אך מידע על היישום הקליני שלה לא. מנגנון הפעולה של ATP-M5C12 ברמת התא אינו ברור לחלוטין. זה ידוע כי בציטופלסמה, אשר מאופיינת תכולה גבוהה של יוני Mg2 +, ATP ו ADP נוכח בעיקר בצורה של מתחמים עם מגנזיום - M5-ATF2 MgADF ~ ו ~. בתגובות אנזימטיות רבות שבהן ATP משתתף כתורם של קבוצת הפוספט, הצורה הפעילה של ה- ATP היא בדיוק המורכב שלה עם מגנזיום-M5ATP2 ~. לכן, ניתן להניח כי ATP-M5C12 המורכב אקסוגני הוא מסוגל להגיע לתא.

נציג נוסף של פוספטים עתירי אנרגיה, phosphocreatine (ניוטון), משמש בהצלחה למטרות טיפוליות איסכמיה לבבית. ההשפעה המגנה של phosphocreatine עם שריר הלב איסכמיה לבבית עקב הצטברות שלה, התמדה adeninnukleotidnogo בריכת וייצוב של קרום התא. הוא האמין כי פחות בולטת לפגוע sarcolemma של שריר הלב ופחות הידרוליזה בולטת של נוקלאוטידים אדנין ב שריר הלב איסכמי לאחר phosphocreatine הממשל מחויב, ככל הנראה עם פעילות עיכוב ו phosphatase 5-nucleotidase. השפעות דומות עם איסכמיה לבבית נגרמות על ידי phosphocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

תכשירים של קבוצות פרמקולוגיות אחרות

קבוצה זו של סמים כוללים נתרן oushibutyrate ו piracetam.

Hydroxybutyrate נתרן (חומצה-hydroxybutyric גמא, GHB) בעלת פעילות antihypoxic מבוטא ומגדיל את ההתנגדות של האורגניזם, כולל רקמת המוח, הלב הרשתית היפוקסיה, ומספקת אפקט אנטי הלם כאשר טראומה חמורה ואובדן דם. הספקטרום של השפעותיו על חילוף החומרים של התא הוא נרחב מאוד.

האפקט המסדיר של GHB על חילוף החומרים הסלולרי מתבצע על ידי הפעלת הנשימה מבוקרת של המיטוכונדריה והגדלת שיעור הזרחון. כאשר ניסוח זה הוא מסוגל להפעיל מונואמין ציטוכרום, כדי להגן הידרוליזה קרן ATP extramitochondrial ידי ATPase, לעכב הצטברות של חומצת חלב ברקמות. מנגנון אפקט antihypoxic של GHB אינו מוגבל לגירוי של מטבוליזם חמצוני. GHB ו המוצר הפחתה שלה - semialdehyde succinic - למנוע התפתחות של הפרעות במטבוליזם חנקן היפוקסיה מאפיין, מניעת הצטברות ברקמות המוח של הלב אמוניה, אלאנין, והגדלת ריכוזים של גלוטמט.

Pyracetam (nootropil) היא צורה מחזורית של GABA, אולם התכונות הפרמקולוגיות שלה אינן קשורות להשפעה על קולטני GABA. התרופה מגרה את תהליכי החמצון במוח ומגבירה את עמידותה להיפוקסיה. הניסיון של שימוש בתרופה בניסוי ובמרפאה עם איסכמיה מוחית מצביע על כך שהאפקט הטוב ביותר נצפה עם היישום המוקדם שלו בשילוב עם מעכבי פרוטאז (trasilol או gadox).