תרופות המגבירות את פוטנציאל האנרגיה של תאים

בצורה פשוטה, ניתן לאפיין את מצב האנרגיה של תאים (רקמות) כיחס בין המסות הפעילות של מערכת ה-ATP - ATP/ADP. במהותו, הוא משקף את האיזון הנוכחי בין הוצאת האנרגיה לשמירה על חיוניות ותפקודי התא לבין ייצור ATP במהלך זרחון סובסטרט (גליקוליטי) וחמצוני. האחרון, כמובן, ממלא תפקיד מכריע ותלוי לחלוטין בשימור המבנה התפקודי התקין של המיטוכונדריה (חדירות יונית של הממברנות החיצוניות והפנימיות, המטען שלהם, סדר הסידור והפעולה של אנזימי שרשרת הנשימה וזרחון ADP וכו'), אספקת חמצן בכמות העולה על סף השימוש על ידי המיטוכונדריה, אספקת סובסטרטים של חמצון ומספר סיבות נוספות, שנבחנו בפירוט רב על ידי ביוכימאים. הפרעות במנגנון ייצור האנרגיה ב"תא הלם" הן מעורפלות, וכך גם הסיבות הגורמות להן. אין ספק, התפקיד המוביל ממלאת היפוקסיה, שהיא מורכבת באופייה ונובעת מהפרעות בנשימה חיצונית, במחזור הדם הריאתי, בתפקוד הובלת החמצן של הדם, בהפרעות במחזור הדם המערכתי והאזורי ובמיקרו-מחזור הדם, ואנדוטוקסמיה. לכן, המאבק בהיפוקסיה ברמות שונות של שיקום מפל החמצן בעזרת טיפול עירוי, תרופות קרדיווסקולריות ותרופות אנטי-תרומבוטיות שונות נותר הדרך העיקרית למניעה וטיפול בה. לעיל נדונה הסיבה השנייה בחשיבותה להפרעות ביו-אנרגטיות, בעיקר משנית להיפוקסיה - נזק למבני קרום, ובפרט למיטוכונדריה.

הפרה של הומאוסטזיס אנרגטי של התא ופגיעה במבני הממברנה שלו מציבות את הבעיה של פיתוח אמצעים עבור רוקחים להגנה על התא במהלך הלם ולנרמל את חילוף החומרים האנרגטי שלו. "החייאה ברמה התאית" בטראומה והלם היא אחת הדרכים לפתור את בעיית מניעת מצבים בלתי הפיכים. פיתוח כיוון זה קשור ליישום רעיונות חדשים ותקוות לפתרון משביע רצון לבעיית ההגנה הפרמקולוגית של הגוף במהלך טראומה והלם. פיתוח נוגדי היפוקסנטים, תרופות המסוגלות להפחית או לבטל את השפעות המחסור בחמצן, יכול להפוך לאחת הגישות המבטיחות הללו ולמלא תפקיד מפתח ב"החייאה" מטבולית של התא בהלם.

שיפור במצב האנרגיה של התא יכול להיות מושג על ידי הפחתת הוצאות ה-ATP על עבודה ספציפית (לדוגמה, מינונים גבוהים של ברביטורטים באיסכמיה מוחית, בטא-אדרנוליטים או אנטגוניסטים של סידן באיסכמיה של שריר הלב), או על ידי אופטימיזציה של ניצול חמצן חסר על ידי המיטוכונדריה והתא בכללותו והגברת ייצור ה-ATP במהלך הגליקוליזה, ולבסוף, על ידי מילוי מחדש של מאגר ה-ATP התוך-תאי בתרכובות עתירות אנרגיה המוכנסות מבחוץ. תרופות המגבירות את פוטנציאל האנרגיה של התא בצורה כזו או אחרת ניתן לחלק לארבע קבוצות ביחס למניעה וטיפול בהלם:

1. תרופות נוגדות היפוקסין מקבוצת גוטימין (הן מאוחדות על ידי תכונות הגנה משותפות, מנגנוני פעולה מבוססים או משוערים);
2. תרכובות אקסוגניות בעלות אנרגיה גבוהה;
3. מצעי חמצון, אנזימים וקואנזימים של שרשרת הנשימה;
4. תרופות מקבוצות פרמקולוגיות אחרות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

סובסטרטים של חמצון, אנזימים וקואנזימים של שרשרת הנשימה

שחרור מסיבי של קטכולאמינים בהלם מלווה בירידה בסבילות לגלוקוז, הנגרמת לא רק על ידי גליקוגנוליזה, אלא גם, במיוחד בשלב הראשוני של ההלם, על ידי ירידה ברמות האינסולין עקב גירוי של קולטני אלפא של תאי B בלבלב. לכן, ויסות פרמקולוגי של חילוף החומרים התאי בהלם ואיסכמיה אמור לספק שיפור באספקת גלוקוז לתא ושילובו במטבוליזם האנרגטי. דוגמה לגישה טיפולית כזו היא ההשפעה הממוקדת של "תמיסה רה-פולריזציונית" (גלוקוז + אינסולין + אשלגן) על חילוף החומרים של שריר הלב, תוך העברת חילוף החומרים של שריר הלב מחמצון חומצות שומן לגלוקוז אנרגטית נוחה יותר. שילוב כזה משמש בהצלחה לטיפול בהלם באוטם שריר הלב ובאי ספיקת לב וכלי דם מאטיולוגיות אחרות. השימוש ב"תמיסה רה-פולריזציונית" באוטם שריר הלב מגרה את ספיגת הגלוקוז על ידי הלב, מעכב את חמצון NEFA, מקדם את חדירת האשלגן לשריר הלב, מגרה זרחון חמצוני וסינתזת ATP. לגוטימין יש השפעה דומה בנוכחות אינסולין, אך לא גלוקוז.

בתנאים אנאירוביים, בנוסף לגליקוליזה, סינתזת ATP אפשרית על ידי היפוך תגובות בחלק הדיקרבוקסילי של מחזור החומצה הטריקרבוקסילית ליצירת סוקצינט כתוצר הסופי. במקרה זה, במהלך חיזור הפומרט לסוקסינט, בנוסף ל-ATP, נוצר NAD מחומצן, אך חמצת, הצטברות סוקצינט ומחסור בהקסוזות מגבילים תגובה זו. ניסיונות להשתמש בהקסוזות זרחניות מסוג אסטר קורי (גלוקוז-1-פוספט, פרוקטוז-1,6-דיפוספט) בקליניקה הוכחו כבעלי הצלחה מעשית מועטה.

אחת הסיבות לרעב סובסטרטים בהלם היא התרחשות של מעין חסימה בדרך כניסת הפירובט למעגל החומצה הטריקרבוקסילית. לכן, אחת הדרכים להגדיל את פוטנציאל האנרגיה של התא יכולה להיות שימוש בסובסטרטים של מעגל החומצה הטריקרבוקסילית, בעיקר סוקצינט ופומרט. השימוש בסוקסינט בצורות שונות של רעב חמצן מוכח תיאורטית היטב על ידי MN Kondrashova et al. (1973). במהלך רעב חמצן, התא משתמש בעיקר בחומצה סוקסינית, מכיוון שהחמצון שלה אינו קשור ל-NAD+. זהו היתרון הבלתי מעורער של סוקצינט על פני סובסטרטים תלויי-NAD (לדוגמה, אלפא-קטוגלוטראט). תגובת החמצון של סוקצינט בתא לפומרט היא מעין "כניסה צדדית" לשרשרת הנשימה ואינה תלויה בתחרות עם סובסטרטים אחרים עבור NAD+. היווצרות סוקצינט אפשרית גם במחזור רוברטסון, שמטבוליטים ביניים שלו הם GABA, GHB וסמיאלדהיד סוקסיני. ההשפעה האנטי-היפוקסית של נתרן אוקסיבוטיראט קשורה גם לגירוי של יצירת סוקצינטים. הכללת סוקצינט ופומרט בניסוחים של תמיסות תחליפי פלזמה נגד הלם מאפשרת עלייה משמעותית בהשפעות ההמודינמיות ובאפקט הטיפולי שלהם בהלם דימומי וכוויות.

שיבוש במעבר אלקטרונים לאורך שרשרת הנשימה בהלם מכתיב בדחיפות את הצורך להשתמש בחומרים המשפיעים באופן סלקטיבי על תהליכי חמצון-חיזור בתא. ניתן להניח כי השימוש בנוגדי-היפוקסנטים בעלי תכונות קולט אלקטרונים כגון נשא אלקטרונים טבעי ציטוכרום C או נשאים סינתטיים יאפשר במידה מסוימת לפצות על מחסור בקולט האלקטרונים הסופי - חמצן ולשקם חלקית את הזרחון החמצוני. במקרה זה, נשאפו למטרות מסוימות: "הסרה" של אלקטרונים מחוליות ביניים של שרשרת הנשימה וחמצון של נוקלאוטידים פירידין בציטוזול; מניעת הצטברות של ריכוזים גבוהים של לקטט ועיכוב גליקוליזה, יצירת תנאים לתגובות נוספות, בנוסף לגליקוליזה, של זרחון סובסטרט המספקות ATP.

תכשירים המסוגלים ליצור מערכות חמצון-חיזור מלאכותיות חייבים לעמוד בדרישות הבאות:

1. בעלי פוטנציאל חיזור אופטימלי;
2. בעלי נגישות קונפורמצית לאינטראקציה עם אנזימי נשימה;
3. בעלי יכולת לבצע העברת אלקטרונים אחד ושני אלקטרונים.

תכונות כאלה נמצאות בכמה אורתובנזוקיונים ו-1,4-נפתוקיונים.

לפיכך, נציג של אורתו-בנזוקיונים, אנילו-מתיל-אורתו-בנזוקינון, מסוגל לתקשר הן עם הקרן המיטוכונדרית של נוקלאוטידים פירידין והן עם NAD ו-NADH אקסוגניים. תרופה זו הוכחה כבעלת יכולת להעביר אלקטרונים מקואנזים Q או מתדון רדוקטאז לא רק לציטוכרום C, אלא גם ישירות לחמצן. יכולתם של בנזוקיונים לבצע חמצון חוץ-מיטוכונדריאלי של NADH שנוצר במהלך גליקוליפיד מונעת הצטברות של ריכוזים גבוהים של לקטט ואת עיכוב הגליקוליזה שלו. מאפיינים חיוביים של נשאי אלקטרונים מלאכותיים כוללים את יכולתם לעכב ייצור לקטט, שהוא בולט יותר מאשר בתרופות מקבוצת הגוטימין, ולהעלות את רמת החומציות של התא. יחד עם זאת, נגזרות של אורתו-בנזוקיונים מסוגלות ליישם קשרים פונקציונליים בין קומפלקסים של שרשרת הנשימה, כולל נקודות צימוד, תוך ביצוע "פונקציות הסעות", בדומה לאוביקינון.

יוביקווינון או קואנזים Q הוא כינון מסיס בשומן הקשור מבחינה מבנית לממברנה המיטוכונדרית הפנימית, ומבצע תפקיד אספן בתא, אוסף אקוויוולנטים מופחתים לא רק מדהידרוגנאז NADH, אלא גם ממספר דהידרוגנאזות אחרות התלויות בפלבין. השימוש ביוביקינון אנדוגני בניסוי עם איסכמיה חריפה של שריר הלב הפחית את גודל אזור אוטם שריר הלב, הוריד את תכולת הלקטט בדם ואת פעילותם של קריאטין קינאז ודהידרוגנאז לקטט בסרום. יוביקווינון "הפחית" את דלדול מאגרי CPK ו-LDH באזור האיסכמי של שריר הלב ואת תכולת הפוספוקרטין בשריר הלב. נצפתה השפעה חיובית של יוביקווינון באיסכמיה של הכבד.

נוגדי היפוקסנטים מקבוצת גוטימין

מנגנון הפעולה האנטי-היפוקסית של תרופות מקבוצה זו הוא רב-ערכי ולא הובהר ברמה המולקולרית. במספר רב של מחקרים ניסיוניים ובמספר קטן יותר של מחקרים קליניים, הראיות ליעילות הגבוהה למדי של תרופות הן פנומנולוגיות. בקבוצה זו, הפעולה המגנה של גוטימין ואמטיזול בהלם, איסכמיה של שריר הלב והמוח, כליות, כבד והיפוקסיה תוך רחמית של העובר נחקרה טוב יותר מאחרות. גוטימין והאנלוגים שלו מפחיתים את צריכת החמצן של הרקמות, והפחתה זו הפיכה בקלות ומושגת כתוצאה משימוש חסכוני בחמצן, ולא מירידה בפעילות התפקודית של האיברים.

בהלם, כידוע, הצטברות תוצרי גליקוליזה (בעיקר לקטט) בשילוב עם גירעון של סובסטרטים של חמצון ועלייה בחיזור של נוקלאוטידים פירידין מגבילים את עוצמת הגליקוליזה על ידי עיכוב פעילות לקטט דהידרוגנאז. בתנאים אלה, ניתן להשיג את העברת הגליקוליזה למסלול אלקטט או על ידי גיוס גלוקונאוגנזה או על ידי העברת מעגל קרבס לחמצון פירובט במקום חומצות שומן. השימוש בגוטימין ובאנלוגים שלו מאפשר יישום, בעיקר, של הגישה הפרמקולוגית הראשונה. תרופות מקבוצה זו מגבירות את הובלת הגלוקוז לתאים תחת היפוקסיה, מפעילות גליקוליזה במוח, בלב, בכבד ובמעי הדק. במקביל, הן מפחיתות את הצטברות הלקטט באיברים ואת עומק החמצת המטבולית. בתנאים של אספקת חמצן מספקת לכבד ולכליות, תרופות מקבוצת הגוטימין מגרות גלוקונאוגנזה, מעכבות ליפוליזה הנגרמת על ידי קטכולאמינים ו-ACTH.

גוטימין והאנלוגים שלו מייצבים ממברנות ביולוגיות, שומרים על הפוטנציאל החשמלי והעמידות האוסמוטית שלהן, מפחיתים את שחרורם של מספר אנזימים מהתאים (LDH, CPK, טרנספראזות, פוספטאזות, קטפסין). אחת הביטויים המשמעותיים ביותר של ההשפעה המגנה של נוגדי היפוקסנטים מקבוצת גוטימין על מבני הממברנה היא שימור השלמות המבנית והפעילות התפקודית של המיטוכונדריה במהלך מחסור בחמצן. גוטימין מונע שיבוש בתפקוד הובלת הסידן של ממברנות המיטוכונדריה, ובכך מקדם את שמירה על הצמידה וזרחון.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תרכובות אקסוגניות בעלות אנרגיה גבוהה

נעשו ניסיונות רבים להשתמש במתן פרנטרלי של ATP כדי לווסת תהליכים מטבוליים תאיים במהלך הלם ואיסכמיה. הציפייה לתרומה אנרגטית משמעותית של ATP אקסוגני לאנרגיה תאית אינה מציאותית, מכיוון שהוא עובר הידרוליזה מהירה כאשר התרופה ניתנת למיטת כלי הדם. שילוב ATP בליפוזומים אפשר להאריך את פעולת התרופה ולהגביר את הפעילות האנטי-היפוקסית שלה.

מספר רב של מחקרים מוקדשים לשימוש בקומפלקס ATP-M5C12 בצורות שונות של "משבר אנרגיה" תאי חריף: הלם דימומי וכוויות קשות, אלח דם ודלקת הצפק, הלם אנדוטוקסין ונזק איסכמי לכבד. הוכח באופן משכנע כי בהלם ואיסכמיה של איברים שונים (לב, כבד, כליות), ATP-M5C12 מנרמל הומאוסטזיס אנרגטי ותפקודי תאים, מתקן הפרעות מטבוליות וממריץ תהליכי סינתזה אנדוגניים של ATP, אך אין מידע על השימוש הקליני שלו. מנגנון הפעולה של ATP-M5C12 ברמה התאית אינו ברור לחלוטין. ידוע כי בציטופלזמה, המאופיינת בתכולה גבוהה של יוני Mg2+, ATP ו-ADP נמצאים בעיקר בצורת קומפלקסים עם מגנזיום - M5-ATP2~ ו-MgADP~. בתגובות אנזימטיות רבות בהן ATP משתתף כתורם של קבוצת פוספט, הצורה הפעילה של ATP היא דווקא הקומפלקס שלו עם מגנזיום - M5ATP2~. לכן, ניתן להניח כי קומפלקס ATP-M5C12 האקסוגני מסוגל להגיע לתא.

נציג נוסף של פוספטים עתירי אנרגיה, פוספוקראיטין (ניאוטון), משמש בהצלחה למטרות טיפוליות באיסכמיה של שריר הלב. ההשפעה המגנה של פוספוקראיטין באיסכמיה של שריר הלב נובעת מהצטברותו על ידי שריר הלב, שימור מאגר נוקלאוטידים אדנין וייצוב קרומי התא. ההערכה היא שנזק פחות בולט לסרקולמה של קרדיומיוציטים והידרוליזה פחות בולטת של נוקלאוטידים אדנין בשריר הלב האיסכמי לאחר הכנסת פוספוקראיטין קשורים ככל הנראה לעיכוב הפעילות של 5-נוקלאוטידאז ופוספטאז. פוספוקראיטין גורם גם להשפעות דומות באיסכמיה של שריר הלב.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

תרופות מקבוצות פרמקולוגיות אחרות

יש לכלול בקבוצת תרופות זו נתרן אוסיבוטיראט ופירצטם.

נתרן אוקסיבוטיראט (חומצה גמא-הידרוקסיבוטירית, GHB) בעל פעילות אנטי-היפוקסית בולטת ומגבירה את עמידות הגוף, כולל רקמות המוח, הלב והרשתית, למחסור בחמצן, ויש לו השפעה נוגדת הלם בפציעות קשות ואובדן דם. ספקטרום השפעותיו על חילוף החומרים של התאים רחב מאוד.

ההשפעה הרגולטורית של GHB על חילוף החומרים התאיים מושגת על ידי הפעלת נשימה מיטוכונדריאלית מבוקרת והגברת קצב הזרחון. התרופה מסוגלת להפעיל ציטוכרום אוקסידאז, להגן על מאגר ה-ATP החוץ-מיטוכונדריאלי מפני הידרוליזה על ידי ATPase, ולעכב את הצטברות הלקטט ברקמות. מנגנון ההשפעה האנטי-היפוקסית של GHB אינו מוגבל לגירוי חילוף חומרים חמצוני. GHB ותוצר החיזור שלו, סמיאלדהיד סוקסיני, מונעים את התפתחות הפרעות מטבוליזם חנקן האופייניות להיפוקסיה, מונעים את הצטברות האמוניה והאלנין ברקמות המוח והלב ומגדילים את ריכוז הגלוטמט.

פיראצטם (נוטרופיל) הוא צורה מחזורית של גאבא, אך תכונותיו הפרמקולוגיות אינן קשורות להשפעה על קולטני גאבא. התרופה מגרה תהליכי חמצון-חיזור במוח ומגבירה את עמידותו להיפוקסיה. ניסיון בשימוש בתרופה בניסויים ובמחקרים קליניים לאיסכמיה מוחית מצביע על כך שההשפעה הטובה ביותר נצפית בשימוש מוקדם בשילוב עם מעכבי פרוטאז (טרזילול או גודוקס).