תרופות המגנות על קרומים ביולוגיים מפני נזק

גורמים פתוגניים הגורמים נזק לתאים במהלך הלם ואיסכמיה רבים. תאים של איברים ורקמות שונים רגישים באופן לא שווה לגורמים אלה, ובאותה רקמה (איבר) הנזק לרוב מוקדי, ומשקף את הפיזור המרחבי של הפרעות מיקרו-סירקולציה מקומיות ואת ההשפעות של חומרים ציטו-אגרסיביים, הפרעות מטבוליות וסינתזת ATP, סילוק "סיגים" ושינויי pH, ושינויים אחרים שקשה להסביר. כתוצאה ממכלול של הפרעות מבניות ותפקודיות (בתחילה הפיכות), נוצר מצב הנקרא "תא הלם".

מבין הגורמים הרבים הקשורים זה בזה בפתוגנזה של "תא הלם", נראה כי מבחינה מתודולוגית כדאי לבודד, במידה מסוימת באופן מלאכותי, את אלו הנוטים לפעולה פרמקולוגית חיובית ומאפשרים גיבוש מספר גישות נוספות לטיפול פרמקולוגי בהלם. גישות אלו נחקרו באופן ניסיוני למדי, אך יושמו רק באופן חלקי בפועל הקליני. הצורך בגישות נוספות מוסבר על ידי העובדה שהתפקיד המכריע במניעת המעבר של התא ל"מצב הלם" שייך לאמצעים ואמצעים לתיקון הפרעות בזרימת הדם המערכתית והאזורית, נשימה ותפקוד הובלת חמצן של הדם, קרישת דם, מאזן חומצה-בסיס והתערבויות טיפוליות אחרות ברמה המערכתית. בהתחשב בכך, ניתן לזהות את הכיוונים הידועים והמבטיחים הבאים, בעיקר ברמה התאית, של מניעה וטיפול פרמקולוגיים בהפרעות בהלם:

פיתוח וחקר תרופות המגנות על ממברנות ביולוגיות מפני נזק:

1. נוגדי חמצון (טבעיים וסינתטיים);
2. מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים;
3. גלוקוקורטיקואידים ותרופות מקבוצות פרמקולוגיות אחרות.

פיתוח וחקר תרופות המגבירות את פוטנציאל האנרגיה של תאים:

1. נוגדי היפוקסין (תרופות אנטי-היפוקסיות);
2. מצעי חמצון ותרכובות בעלות אנרגיה גבוהה.

קרומי תאים בעלי מבנים ומשמעות תפקודית מגוונים (פלזמה, אנדופלזמה, מיטוכונדריה, מיקרוזומלית, ליזוזומלית יחד עם חלבונים המשובצים או נספגים היטב עליהם) מהווים למעלה מ-80% מהמסה היבשה של התא. הם יוצרים את הבסיס המבני לסידור מסודר ולפעולה אופטימלית של אנזימים של הובלת אלקטרונים בשרשרת הנשימה וזרחון חמצוני, סינתזה אדפטיבית ומתקנת של חלבונים בעלי מטרות שונות ונוקלאוטידים, אנזימים (ATPases שונים) המבצעים הובלת אלקטרוליטים תלוית אנרגיה (יונים Na, Ca, K, Cl, מים והידרוקסיל, פוספט ויונים אחרים) ומספר מטבוליטים. פעילות תפקודית ספציפית של סוגים שונים של תאים קשורה קשר הדוק לקרומי התא.

באופן טבעי, שיבושים בשלמות ובתפקוד התפקודי של הממברנות במהלך הלם והיפוקסיה מסוגים שונים מובילים לשיבושים חמורים בפעילות ובכדאיות של תאים, בפרט:

• הידרדרות נוספת במצב האנרגיה של התא עקב ניתוק הנשימה והזרחון והפחתה בייצור ATP ליחידת חמצן נצרכת;
• התפתחות חוסר איזון אלקטרוליטי עקב שיבוש תפקודן של ATPases בממברנה (משאבות יונים שונות) ותנועת יונים דרך הממברנה המאבדת חדירות למחצה בהתאם למפלט היונים (עומס יתר על הציטופלזמה עם יוני Na ו-Ca, דלדול יוני K ושינויים עדינים יותר בהרכב המיקרו-אלמנטים);
• הפרעות בתפקוד המנגנון הביוסינתטי וירידה ביכולת התיקון של התא בתקופה שלאחר ההלם;
• ידוע כי עלייה בחדירות של ממברנות ליזוזומליות עם שחרור אנזימים פרוטאוליטיים ואנזימים הידרוליטיים אחרים הכלולים באברונים לתוך הציטופלזמה מקשרת בין תהליכי האוטוליזה בתאים שניזוקו באופן הפיך לבין המעבר של נזק לתאים בלתי הפיכים.

רשימה זו, שאינה מלאה כלל, של הפרות ממחישה בצורה חיה למדי את חשיבות בעיית ההגנה הפרמקולוגית על ממברנות ביולוגיות בהלם. עם זאת, פיתוח ממוקד של הבעיה החל יחסית לאחרונה וניתן להעריך את ההצלחות המעשיות כצנועות מאוד.

גורמי הפתוגנזה של נזק לממברנה באיסכמיה ובהלם, אשר היווצרותם ופעולתם יכולים להיות ממוקדים על ידי חומרים פרמקולוגיים, שונים. בהתאם לכך, תרופות בעלות השפעה מגנה ניתנות לחלוקה מותנית למספר קבוצות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

נוגדי חמצון

לאחרונה, חמצון שומנים (LPO) של ממברנות שונות קיבל חשיבות רבה במנגנון של נזק תאי בלתי הפיך באזורים עם אספקת דם מופחתת הגובלת בנמק ובמהלך רפרפוזיה של רקמות. LPO מתבצע באופן לא אנזימטי, בעיקר על ידי קומפלקסים של ברזל בהשתתפות חמצן ורדיקלים חופשיים אגרסיביים כימית שיכולים להיווצר במהלך חילוף חומרים לקוי. לרקמות שלמות יש מערכת נוגדת חמצון חזקה למדי, הכוללת מספר אנזימים (סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאז, פראוקסידאז) ומערכות חמצון-חיזור בעלות פעילות משקמת גבוהה אשר לוכדות רדיקלים חופשיים (גלוטתיון, טוקופרול וכו'). סלניום פועל כקופקטור במערכת מורכבת למדי של הגנה נוגדת חמצון אנדוגנית. קיים איזון דינמי בין קומפלקס גורמי LPO למערכת נוגדת החמצון של הגוף.

חומרים סינתטיים (דיבונול, נגזרות 3-אוקסיפירידין, סלניט נתרן וכו') ונוגדי חמצון טבעיים (טוקופרול, קטכינים צמחיים מקבוצת ויטמין P, גלוטתיון מופחת וכו') יכולים לשמש כנוגדי חמצון פרמקולוגיים אקסוגניים. תרופות הקבוצה השנייה פחות רעילות, בעלות יכולת להיכלל במערכת האנדוגנית של תגובות נוגדות חמצון, וככל הנראה, אינן מפחיתות את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון אפילו בשימוש ארוך טווח יחסית. נוגדי חמצון סינתטיים לא רק רעילים יותר, אלא גם מעכבים בהדרגה את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון ברקמות, ומגבילים את האפשרות להגנה פיזיולוגית. לכן, ניתן להשתמש בהם רק לזמן קצר בשיא הפעלת LPO.

ישנם פרסומים רבים המאשרים באופן ניסיוני את יעילות דיכוי LPO במידול איסכמיה חריפה של שריר הלב עם רפרפוזיה לאחר מכן, בהלם ספטי, אנדוטוקסיני, דימומי וטראומטי. מאחר שהשימוש בנוגדי חמצון טבעיים (למעט גלוטתיון מופחת) במצבים חריפים אינו אפשרי מבחינה טכנית עקב חוסר מסיסותם במים, בניסויים של מחברים שונים נעשה שימוש בדרך כלל בתרופות סינתטיות, שהיו בעלות פוטנציאל נוגד חמצון גבוה יותר. ניתן להעריך באופן חיובי את תוצאות הניסויים הרבים למדי הללו: נצפתה ירידה בגודל מוקד הנמק באיסכמיה של שריר הלב עקב שימור אזורי גבול, ירידה בתדירות הפרעות קצב קשות, ובהלם - הארכת תוחלת החיים של חיות ניסוי ועלייה בהישרדות בתקופות קבועות. לפיכך, יש להכיר בכיוון זה של הגנה פרמקולוגית על ממברנות ביולוגיות מפני נזק בהלם ואוטם שריר הלב (כסיבה להלם קרדיוגני אפשרי) כמבטיח. למרות ההצדקה התיאורטית הטובה לצורך בשימוש בנוגדי חמצון כנוזלים של רדיקלים הידרוקסיליים, הניסיון בשימוש הקליני שלהם קטן מדי והתוצאות סותרות במידה רבה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים

מטרת השימוש בתרופות מקבוצה זו (טרסילול, קונטריקל, הלידור וכו') היא לעכב את הפעולה האוטוליטית המשנית המזיקה של אנזימים פרוטאוליטיים ליזוזומלים, אשר משתחררים עקב חדירות מוגברת של קרומי הליזוזום על ידי תאי דם ואלמנטים רקמתיים עקב היפוקסיה, חמצת, כאשר שלמותם נפגעת, ותחת השפעת מספר חומרים פעילים ביולוגית הנוצרים מקומית (אוטקואידים). האנזימים הפרוטאוליטיים המשתחררים בתורם מתחילים להרוס את קומפלקסים החלבוניים של הממברנות וגם תורמים להעברת "תאי הלם" למצב של נזק בלתי הפיך.

ההשפעה החיובית של מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים על מהלך הלם מסיבות שונות ואוטם שריר הלב הודגמה על ידי מחברים רבים בניסויים שונים. עובדה זו סיפקה בסיס לשימוש מעשי במעכבי פרוטאוליזה בהלם ואוטם שריר הלב עם תוצאות משביעות רצון. מבלי לפתור את הבעיה כולה, כמובן, חומרים אלה מהווים גורמים נוספים ושימושיים בטיפול בהלם.

גלוקוקורטיקואידים ותרופות מקבוצות פרמקולוגיות אחרות

לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה רב-גונית על הגוף, ויעילותם בהלם ספטי ואנפילקטי אינה מוטלת בספק כיום. באשר לשימוש בהלם של מקרו-מינונים של גלוקוקורטיקואידים (מתילפרדניזולון, דקסמתזון וכו') באוטם שריר הלב ואיסכמיה מוחית, ההערכות האופטימיות יתר הראשונות של קלינאים הוחלפו בגישה מאופקת ואף בהכחשת התועלת של התרופות. מההשפעה הרב-גונית של גלוקוקורטיקואידים על הגוף, מומלץ בסעיף זה לבודד את השפעתם המגנה על ממברנות ביולוגיות. השפעה זו נובעת במידה רבה (או באופן חד משמעי) מיכולתם של גלוקוקורטיקואידים דרך המנגנון הגנטי של התאים להפעיל את הסינתזה של חלבונים ספציפיים - ליפוקורטינים, ובכך לעכב את פעולתם של פוספוליפאזות ליזוזומליות. למנגנונים אחרים המשוערים של ההשפעה המייצבת את הממברנה של גלוקוקורטיקואידים אין עדיין הצדקה רצינית מספיק.

פוספוליפאזות (A ו-B) של ליזוזומים תוקפות את המרכיבים העיקריים של ממברנות ביולוגיות (ממברנות פלזמה ואברונים) - פוספוליפידים, וגורמות להרסן, להתפרקות מבנית ותפקודית של ממברנות שונות. עיכוב פוספוליפאז A מאט גם את שחרור החומצה הארכידונית מהממברנות ואת מעורבותה במפל המטבולי עם היווצרות לויקוטריאנים, פרוסטגלנדינים ותוצרים משניים שלהם (תרומבוקסנים, פרוסטציקלין). לפיכך, תפקודם של מתווכים כימיים אלה בתהליכים אלרגיים, דלקתיים וטרומבוטיים מדוכא בו זמנית.

עם זאת, יש להדגיש כי בתנאים של מחסור באנרגיה, הסינתזה של ליפוקורטינים, הדורשת אנרגיה רבה מאוד, עלולה להיות קשה, ומנגנון העיכוב המתווך של פוספוליפאזות עלול להתגלות כלא אמין. עובדה זו אילצה את החוקרים לחפש חומרים סינתטיים פשוטים המסוגלים לעכב באופן סלקטיבי את ההשפעות ההידרוליטיות של פוספוליפאזות. ההצלחות הראשונות בכיוון זה מאפשרות לנו להעריך באופן אופטימי את סיכוייה של גישה כזו להגנה על "תאי הלם" מפני נזק אוטוליטי למבני הממברנה.

גורם נוסף הפוגע בקרומים בהלם ובאוטם שריר הלב הם חומצות שומן לא אסטריות (NEFA) בעלות שרשרת פחמן ארוכה (C12-C22), אשר בעלות השפעה דטרגנטית על קרומים ביולוגיים. במהלך לחץ המלווה פתולוגיה זו, קיימים תנאים נוחים למדי - שחרור של קטכולאמינים ו-ACTH. הורמוני לחץ אלה (קטכולאמינים - דרך בטא-AR) מפעילים אדנילט ציקלאז באדיפוציטים עם המרת ליפאזות לצורה פעילה, פירוק עתודות שומן ושחרור כמויות משמעותיות של NEFA לדם. האחרונים לא רק משפיעים לרעה על הקרומים, אלא גם מעכבים באופן תחרותי את ניצול הגלוקוז על ידי תאים. ההשפעה המעכבת הבולטת ביותר על שחרור NEFA מופעלת על ידי חומרים מגנים מפני לחץ ובטא-אדרנוליטיקה (אנפרילין או פרופרנולול וכו'). השימוש בבטא-אדרנוליטיקה מוגבל לשלב הראשוני של אוטם שריר הלב, אלא אם כן יש התוויות נגד עבורם. במקרה זה, תרומתם יכולה להיות משמעותית, אך חומרים מגנים מפני לחץ הם בעלי חשיבות כללית יותר.

דרך נוספת להפחית את עודף NEFA היא להגביר את ניצולם על ידי תאים במסלול החמצון הסופי הכללי במיטוכונדריה. אחד השלבים המגבילים את ניצול NEFA הוא הובלתם דרך הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. התהליך מתבצע בעזרת טרנספראז ונשא מעבורת נמוך מולקולרי - קרניטין. הסינתזה של קרניטין היא די פשוטה והשימוש בו בניסויים ובפרקטיקה קלינית באיסכמיה של שריר הלב ובהלם מאפשר להפחית את רמת NEFA בדם עקב ניצולם האינטנסיבי יותר ברקמות ומסייע בהפחתת גודל המוקד הנמקי בלב, מהלך נוח יותר של הלם.

קבוצה של חומרים רפואיים בעלי תכונות אנטי-היפוקסיות, אשר מגבירות את פוטנציאל האנרגיה של תאים בצורה כזו או אחרת, משפיעה גם על ייצוב הממברנה. מכיוון שזרימה מתמדת של אנרגיית ATP נחוצה כדי לשמור על חדירות למחצה של ממברנות ביולוגיות ועל פעולתן של ATPases (משאבות יונים) שונות של התחבורה, שמירה על המבנה התפקודי של הממברנות, מטען פני השטח שלהן, יכולתם של קולטני הממברנה להגיב למתווכים והורמונים, והמיטוכונדריה לבצע זרחון חמצוני, קשורות ישירות לפוטנציאל האנרגיה של התא. כתוצאה מכך, ההשפעה האנטי-היפוקסית הספציפית של תרופות בקבוצה זו, כמו גם תרכובות אקסוגניות בעלות אנרגיה גבוהה, תורמת כבר במהותה לייצוב הממברנות במצבי היפוקסיה המלווים כל סוג של הלם. בנוסף, לחלק מהתרופות האנטי-היפוקסיות (גוטימין, אמטיזול, אטאמרזול וכו') יש גם פעילות אנטי-היפוקסית, העולה משמעותית על טוקופרול, מעין סטנדרט של נוגדי חמצון. בניגוד לחומרים אנטי-היפוקסיים (אנטי-היפוקסנטים), שתכונות נוגדות חמצון אינן הכרחיות עבורם והן תוספת שימושית לפעילותם העיקרית, נוגדי חמצון אופייניים (דיבונול, אוקסימתצין, טוקופרול וכו') נטולי השפעה אנטי-היפוקסית לחלוטין.