סוכרת פוספטית תורשתית (עמידה לוויטמין D, היפופוספטמית, רככת)

סוכרת פוספטית תורשתית היא קבוצה הטרוגנית של הפרעות תורשתיות הכוללות מטבוליזם של פוספט וויטמין D. רככת היפופוספטמית היא הפרעה המאופיינת בהיפופוספטמיה, ספיגה לא נכונה של סידן ורככת עמידה לוויטמין D או אוסטאומלציה. התסמינים כוללים כאבי עצמות, שברים וכישלון בגדילה. האבחון מתבצע על ידי מדידת פוספט בסרום, פוספטאז אלקליין ו-1,25-דיהידרוקסי-ויטמין D3. הטיפול כולל פוספט דרך הפה וקלציטריול.

[ 1 ], [ 2 ]

גורמים ופתוגנזה של סוכרת פוספט

רככת היפופוספטמית משפחתית עוברת בתורשה באופן דומיננטי מסוג X. מקרים של רככת היפופוספטמית נרכשת ספורדית קשורים לעיתים לגידולים מזנכימליים שפירים (רככת אונקוגנית).

המחלה מבוססת על ספיגה חוזרת מופחתת של פוספט בצינורות הפרוקסימליים, וכתוצאה מכך היפופוספטמיה. פגם זה נובע ממחזור הדם וקשור לחריגות ראשוניות בתפקוד האוסטאובלסטים. ישנה גם ספיגה מופחתת של סידן ופוספט במעיים. הפגיעה במינרליזציה של העצם נובעת יותר מרמות פוספט נמוכות ותפקוד לקוי של האוסטאובלסטים מאשר מסידן נמוכות ורמות גבוהות של הורמון פרתירואיד ברככת עם חסר סידן. מכיוון שרמות 1,25-דיהידרוקסיכלקלציפרול (1,25-דיהידרוקסיויטמין D) הן תקינות או מעט ירודות, ייתכן שיש חשד לפגם ביצירת צורות פעילות של ויטמין D; היפופוספטמיה בדרך כלל צריכה לגרום לרמות גבוהות של 1,25-דיהידרוקסיויטמין D.

רככת היפופוספטמית (סוכרת פוספטית) מתפתחת עקב ספיגה חוזרת מופחתת של פוספט בצינורות הפרוקסימלית. תפקוד לקוי של הצינורות נצפה באופן מבודד, סוג התורשה הוא דומיננטי, הקשור לכרומוזום X. בנוסף, סוכרת פוספטית היא אחד המרכיבים של תסמונת פאנקוני.

סוכרת פוספט פארא-נאופלסטית נגרמת על ידי ייצור של גורם דמוי הורמון פאראתירואיד על ידי תאי גידול.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

תסמינים של סוכרת פוספטים

רככת היפופוספטמית מתבטאת במגוון הפרעות, החל מהיפופוספטמיה אסימפטומטית ועד לחוסר שגשוג וקומה נמוכה, ועד למאפיינים קליניים של רככת חמורה או אוסטאומלציה. הביטויים אצל ילדים שונים בדרך כלל לאחר שהם מתחילים ללכת, עם רגליים עקומות ועיוותים אחרים בעצם, פסאודו-פרקטורות, כאבי עצמות וקומה נמוכה. גידולי עצם באתרי חיבור שרירים עלולים להגביל את התנועה. שינויים רכיטיים בעמוד השדרה או בעצמות האגן, פגמים באמייל וספזופיליה, המתפתחים ברככת עם מחסור בוויטמין D, נצפים לעיתים רחוקות ברככת היפופוספטמית.

על המטופלים להיות בעלי רמות סידן, פוספט, פוספטאז אלקליין, 1,25-דיהידרוקסי-ויטמין D ו-GPT בסרום, כמו גם הפרשת פוספט בשתן. ברככת היפופוספטמית, רמות הפוספט בסרום נמוכות, אך הפרשת השתן גבוהה. רמות סידן ו-PTH בסרום תקינות, אך רמות פוספטאז אלקליין לרוב גבוהות. ברככת עם חוסר סידן, קיימת היפוקלצמיה, היפופוספטמיה נעדרת או קלה, והפרשת פוספט בשתן אינה גבוהה.

היפופוספטמיה מתגלה כבר אצל יילוד. בשנה הראשונה-שנייה לחיים מתפתחים תסמינים קליניים של המחלה: פיגור בגדילה, עיוותים בולטים של הגפיים התחתונות. חולשת שרירים בינונית או נעדרת. גפיים קצרות באופן לא פרופורציונלי אופייניות. אוסטאומלציה מתפתחת בהדרגה אצל מבוגרים.

עד כה, תוארו 4 סוגים של הפרעות תורשתיות ברככת היפופוספטמית.

סוג I - היפופוספטמיה מקושרת עם X - רככת עמידה לוויטמין D (טובולופתיה היפופוספטמית, היפופוספטמיה משפחתית, סוכרת פוספטית תורשתית בכליות, סוכרת פוספטית בכליות, סוכרת פוספטית משפחתית מתמשכת, רככת טובולרית בכליות, תסמונת אולברייט-באטלר-בלומברג) - מחלה הנגרמת על ידי ספיגה חוזרת מופחתת של פוספט בצינוריות הפרוקסימליות של הכליה ומתבטאת בהיפרפוספטריה, היפופוספטמיה והתפתחות שינויים דמויי רככת העמידים למינונים רגילים של ויטמין D.

ההנחה היא שברככת היפופוספטמית הקשורה ל-X, ויסות פעילות 1-α-הידרוקסילאז על ידי פוספט נפגע, דבר המצביע על פגם בסינתזה של מטבוליט ויטמין D 1,25(OH)2D3. ריכוז ה-1,25(OH)2D3 בחולים אינו מופחת כראוי לדרגת ההיפופוספטמיה הקיימת.

המחלה מתבטאת לפני גיל שנתיים. הסימנים האופייניים ביותר הם:

• עיכוב בגדילה, גפיים, חוזק שרירים גבוה; אין היפופלזיה של אמייל בשיניים הקבועות, אך מתרחשת התרחבות של חלל המוך; התקרחות;
• היפופוספטמיה והיפרפוספטוריה עם רמות סידן תקינות בדם ופעילות מוגברת של פוספטאז אלקליין;
• עיוותים בולטים של הרגליים (עם תחילת ההליכה);
• שינויים דמויי רככת בעצמות בצילום רנטגן - דיאפיזות רחבות עם עיבוי שכבת קליפת המוח, דפוס טרבקולרי גס, אוסטאופורוזיס, עיוות נרתיקי של הגפיים התחתונות, עיכוב ביצירת השלד; תכולת הסידן הכוללת בשלד מוגברת.

לא נצפו הפרות של מאזן חומצה-בסיס ותכולת אלקטרוליטים בפלזמה. רמת הורמון הפאתירואיד בדם תקינה. רמת הזרחן האנאורגני בסרום הדם יורדת ל-0.64 מילימול/ליטר ומטה (כאשר הנורמה היא 1.29-2.26 מול/ליטר). תכולת הסידן בסרום הדם תקינה.

ספיגה חוזרת של פוספט בכליות יורדת ל-20-30% או פחות, הפרשת זרחן בשתן עולה ל-5 גרם/יום; פעילות פוספטאז אלקליין עולה (פי 2-4 בהשוואה לנורמה). היפראמינואצידוריה וגלוקוזוריה אינן אופייניות. הפרשת הסידן אינה משתנה.

ישנם 4 וריאנטים קליניים וביוכימיים של סוכרת פוספטית המבוססים על התגובה להכנסת ויטמין D. בגרסה הראשונה, העלייה בתכולת הפוספטים האנאורגניים בדם במהלך הטיפול קשורה לספיגה חוזרת מוגברת בצינורות הכליות, בשנייה, הספיגה החוזרת של פוספטים בכליות ובמעיים עולה, בשלישית, ספיגה חוזרת מוגברת מתרחשת רק במעיים, וברביעית, הרגישות לוויטמין D עולה משמעותית, כך שאפילו מינונים קטנים יחסית של ויטמין D גורמים לסימני שכרות.

סוג II - סוג של רככת היפופוספטמית - היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית, שאינה קשורה לזרם X. המחלה מאופיינת ב:

• תחילת המחלה בגיל 1-2 שנים;
• עקמומיות הרגליים עם תחילת ההליכה, אך ללא שינוי בגובה, גוף חזק, עיוותים שלדיים;
• היפופוספטמיה והיפרפוספטוריה עם רמות סידן תקינות ועלייה מתונה בפעילות פוספטאז אלקליין;
• מבחינה רדיולוגית: סימנים קלים של רככת, אך עם אוסטאומלציה בולטת.

לא נצפו שינויים בהרכב האלקטרוליטים, מאזן חומצה-בסיס, ריכוז הורמון פרתירואיד, הרכב חומצות אמינו בדם, רמת קריאטינין או חנקן שיורי בסרום. שינויים בשתן אינם אופייניים.

סוג III - תלות אוטוזומלית רצסיבית בוויטמין D (רככת היפוקלצמית, אוסטאומלציה, רככת היפופוספטמית תלוית ויטמין D עם חומצת אמינו). הגורם למחלה הוא הפרעה ביצירת 1,25 (OH) 2 D3 בכליות, מה שמוביל להפרה של ספיגת סידן במעי ולהפרה של ההשפעה הישירה של ויטמין D על קולטני עצם ספציפיים, היפוקלצמיה, היפראמינואסידוריה, היפרפאראתירואידיזם משני, ספיגה חוזרת לקויה של זרחן והיפופוספטמיה.

הופעת המחלה מתרחשת בין הגילאים 6 חודשים לשנתיים. הסימנים האופייניים ביותר הם:

• רגישות, לחץ דם נמוך, עוויתות;
• היפוקלצמיה, היפופוספטמיה, היפרפוספטוריה ופעילות מוגברת של פוספטאז אלקליין בדם. נצפות גם ריכוזים מוגברים של הורמון פרתירואיד בפלזמה, ואמינואצידוריה כללית ופגם, לעיתים פגם בהחמצת השתן;
• התחלה מאוחרת של הליכה, קומה נמוכה, עיוותים חמורים המתפתחים במהירות, חולשת שרירים, היפופלזיה של אמייל, אנומליות שיניים;
• בדיקת רנטגן מגלה שינויים רכיטיים חמורים באזורי הגדילה של עצמות צינוריות ארוכות, דילול השכבה הקורטיקלית ונטייה לאוסטאופורוזיס. אין שינוי במאזן חומצה-בסיס או בתכולת החנקן השיורית, אך ריכוז l,25(OH)2D3 בדם מופחת בחדות.

מחסור בוויטמין D3 מסוג IV - עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי או מופיע באופן ספורדי, ומשפיע בעיקר על בנות. הופעת המחלה נצפית בילדות המוקדמת; היא מאופיינת ב:

• עקמומיות של הרגליים, עיוות של השלד, עוויתות;
• התקרחות תכופה ולעיתים אנומליות שיניים;
• מבחינה רדיולוגית, מתגלים שינויים ראכיטיים בדרגות שונות.

אבחון סוכרת פוספט

אחד הסמנים המאפשרים לחשוד בסוכרת פוספטית הוא חוסר היעילות של מינונים סטנדרטיים של ויטמין D (2000-5000 יחידות בינלאומיות ליום) אצל ילד הסובל מרככת. יחד עם זאת, המונח "רככת עמידה לוויטמין D", ששימש בעבר לתיאור סוכרת פוספטית, אינו נכון לחלוטין.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

אבחון מעבדתי של סוכרת פוספט

בחולים עם רככת היפופוספטמית, מתגלות היפרפוספטוריה והיפופוספטמיה. תכולת הורמון הפרתירואיד בדם אינה משתנה או מוגברת. אצל חלק מהחולים, רגישות תאי האפיתל הצינוריים להורמון הפרתירואיד מופחתת. לעיתים, פעילות הפוספטאז הבסיסי עולה. היפוקלצמיה נצפית בחולים שטופלו במינונים לא מספקים של תכשירים זרחניים.

אבחון אינסטרומנטלי של סוכרת פוספט

בדיקת רנטגן של העצמות מגלה מטאפיזה רחבה, עיבוי של השכבה הקורטיקלית של העצמות הצינוריות. תכולת הסידן בעצמות בדרך כלל גבוהה.

אבחנה מבדלת של סוכרת פוספט

יש להבדיל בין סוכרת פוספט תורשתית לבין רככת כתוצאה מחסר ויטמין D, אשר מגיבה היטב לטיפול מורכב, תסמונת דה טוני-דברה-פאנקוני ואוסטאופתיה באי ספיקת כליות כרונית.

אם מופיעים תסמינים של סוכרת פוספטית בפעם הראשונה אצל מבוגר, יש לחשוד באוסטאומלציה היפופוספטמית אונקוגנית. גרסה זו של תסמונת פארא-נאופלסטית נצפית בגידולים רבים, כולל גידולי עור (נבי דיספלסטיים מרובים).

[ 10 ], [ 11 ]

טיפול בסוכרת פוספטית

הטיפול כולל מתן פומי של פוספט 10 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום כתמיסת פוספט ניטרלית או טבליות. מכיוון שפוספט יכול לגרום להיפר-פאראתירואידיזם, ויטמין D ניתן כקלציטריול, החל מ-0.005-0.01 מק"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום, ולאחר מכן 0.015-0.03 מק"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום כמינון תחזוקה. רמות הפוספט עולות ורמות הפוספטאז הבסיסי יורדות, תסמיני הרככת נעלמים וקצב הגדילה עולה. היפרקלצמיה, היפרקלציאוריה ונפרוקלצינוזיס עם ירידה בתפקוד הכליות עלולות לסבך את הטיפול. בחולים בוגרים עם רככת אונקוגנית, חל שיפור דרמטי לאחר הסרת גידול מזנכימלי של תאים קטנים המייצר גורם הומורלי המפחית את ספיגת הפוספט בחזרה בצינורות הפרוקסימליים של הכליות.

מומלץ להתחיל בטיפול בסוכרת פוספטית עם מתן תכשירים של זרחן (1-2 גרם ליום), ולאחר מכן להמשיך לשימוש בוויטמין D. שיטה זו מאפשרת להשיג את האפקט על ידי מתן ויטמין D במינונים מתונים. המינון ההתחלתי הוא 20,000-30,000 יחב"ל ליום. לאחר 4-6 שבועות, המינון עולה ב-10,000-15,000 יחב"ל ליום עד שרמת הזרחן בדם מתנרמלת, פעילות הפוספטאז הבסיסי יורדת, כאבים בעצמות הגפיים התחתונות נעלמים ומבנה רקמת העצם משוחזר. מעקב אחר הפרשת הסידן בשתן (מבחן סולקוביץ') הוא חובה. היעדר תסמיני שכרות והפרשה קטנה של סידן בשתן הם אינדיקציות להגדלת מינון ויטמין D. ברוב המקרים, המינון האופטימלי של ויטמין D הוא 100,000-150,000 יחב"ל ליום. שילובים של ויטמין D עם דיפוספונט (קסידיפון) או עם תערובת אולברייט (80 מ"ל של התערובת-תמיסה ליום ב-5 מנות) מסומנים. נוכחות של עיוותים גסים של מערכת השלד משמשת כאינדיקציה לטיפול אורתופדי (קיבוע הגפיים).

לסוכרת פוספטים בצורות I ו-II יש פרוגנוזה חיובית לכל החיים. אצל מבוגרים עם צורה II, כמעט ואין עיוותים שלדיים. עם טיפול מתמיד לכל החיים בוויטמין D, הפרוגנוזה לכל החיים ונורמליזציה של חילוף החומרים המינרליים בצורות III ו-IV היא חיובית.