סקלרודרמה

סקלרודרמה היא מחלת רקמת חיבור סיסטמית שאטיולוגיה לא ידועה, המבוססת על חוסר ארגון מתקדם של קולגן. התהליך מורכב מכמה חוליות: נפיחות רירית, שינויים פיברינואידים, תגובות תאיות וטרשת.

[ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

מקרים של סקלרודרמה רשומים בכל אזורי העולם, אולם שכיחות המחלה באזורים גיאוגרפיים ובקבוצות אתניות שונות אינה זהה. שיעור ההיארעות הראשוני הוא בין 3.7 ל-20.0 מקרים לכל מיליון תושבים. השכיחות היא בממוצע 240-290 מקרים לכל מיליון תושבים. בפדרציה הרוסית, שיעור ההיארעות הראשוני הוא 0.39 מקרים לכל 1000 תושבים, ובמוסקבה - 0.02 מקרים לכל 1000 תושבים.

בהתבסס על סימנים קליניים, מהלך ופרוגנוזה, מבחינים בין צורות מוגבלות לצורות סיסטמיות.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

סקלרודרמה מוגבלת

סקלרודרמה מוגבלת מתבטאת בצורת פלאק, נגעים ליניאריים, גושים עמוקים ונגעים שטחיים בעלי כתמים קטנים (טיפות) (מחלת הנקודות הלבנות, חזזית זומבוש לבנה וכו').

סקלרודרמה של פלאק

הצורה הנפוצה ביותר של סקלרודרמה היא פלאק, המאופיינת קלינית בנוכחות כתמים בגדלים שונים, קווי מתאר סגלגלים, עגולים או לא סדירים, הממוקמים בעיקר על הגו והגפיים, לעיתים באופן חד צדדי. באזורם ישנן דחיסות שטחיות, רק במקרים נדירים התהליך לוכד רקמות עמוקות (צורה עמוקה). צבע היסודות הוא בתחילה ורוד, ואז משתנה ללבן שעווה במרכז הנגע. לאורך היקפו נותרת טבעת לילך צרה, שנוכחותה מעידה על פעילות התהליך. לעיתים ייתכנו שלפוחיות על פני השטח של פלאק בודדים. עם רגרסיה של התהליך, נותרות ניוון, פיגמנטציה וטלנגיאקטזיות.

יחד עם זאת, ייתכנו נגעים קטנים מסוג lichen aibus Zumbusch או lichen sclerosus et atrohicus, מה שנתן למספר מחברים סיבה להתייחס לאחרון כאל וריאנט שטחי של סקלרודרמה.

סקלרודרמה לינארית

סקלרודרמה לינארית מתרחשת לרוב בילדות, אך יכולה להתפתח גם אצל קשישים. הנגעים ממוקמים בעיקר בקרקפת עם מעבר לעור המצח והאף, מלווים באטרופיה בולטת לא רק של העור, אלא גם של הרקמות שמתחת, מה שהופך אותם לדומים לצלקת לאחר מכת חרב, לעיתים בשילוב עם המיאטרופיה של רומברג בפנים. הנגעים יכולים להיות ממוקמים גם בגפיים, ולגרום לאטרופיה של רקמות עמוקות, וגם בצורת טבעת על הפין.

פתומורפולוגיה של סקלרודרמה מוגבלת

בשלב המוקדם של התהליך (שלב האדום), נצפית תגובה דלקתית בולטת בעוצמה משתנה בדרמיס. היא יכולה להיות סביב כלי הדם או מפושטת, ולכסות את כל עובי הדרמיס והרקמה התת עורית. חדירים יכולים להיות ממוקמים סביב זקיקי שיער, בלוטות אקריניות, עצבים ולהיות מורכבים בעיקר מלימפוציטים, היסטיוציטים, לפעמים עם תערובת של כמות קטנה של אאוזינופילים. נמצאים מבנים הדומים לזקיקים לימפטיים. מיקרוסקופ אלקטרונים של חדירים דלקתיים גילה שהם מורכבים בעיקר מתאי פלזמה לא בשלים המכילים בציטופלזמה שלהם ציסטרנות מורחבות של הרשת האנדופלסמית הגרגירית וגרעינים עם כרומטין מפוזר. ביניהם, בנוסף, יש מספר רב של מקרופאגים עם כדוריות גדולות וצורות מיאלין. לימפוציטים דומים לתאי בלאסט עם ציטופלזמה מסיבית ומספר רב של ריבוזומים חופשיים במבנה שלהם. בין האלמנטים התאיים המתוארים, לעיתים מתגלה פסולת תאית. שיטות אימונולוגיות הראו שלימפוציטים מסוג T שולטים בחדירה. בין תאי החדירה הדלקתית ניתן לראות סיבי קולגן דקים שזה עתה נוצרו, המייצגים קולגן מסוג III. ככל שהתהליך מתקדם, רקמת החיבור הופכת צפופה יותר, מופיעים אזורי הומוגניזציה, אך ביניהם ישנם פיברובלסטים רבים, גליקוזאמינוגליקנים וגליקופרוטאינים. עם הזמן, סיבי הקולגן הופכים לבשלים יותר, עובים מגיע ל-80-100 ננומטר, שיטת האימונופלואורסצנציה העקיפה באמצעות נוגדנים כנגד סוגים שונים של קולגן גילתה כי בתקופה זו מתגלים קולגן מסוג I ו-III. מבחינה היסטוכימית, מוצגת נוכחות של קולגן וגליקוזאמינוגליקנים מסוג דרמטן סולפט, אם כי ישנם כונדרויטין סולפטים - 4 או 6. תכולת החומצה ההיאלורונית מצטמצמת, למרות המספר הרב של פיברובלסטים. זה מוסבר על ידי העובדה שישנם סוגים שונים של פיברובלסטים המסוגלים לייצר קולגן תקין.

בשלב המאוחר (הטרשתי), תופעות דלקתיות נעלמות, וחבילות סיבי הקולגן הופכות להומוגניות ומקבלות הייליניזציה. בתחילת התהליך, הן נצבעות באאוזין בצורה אינטנסיבית, ולאחר מכן - חיוורות. ישנם מעט מאוד אלמנטים תאיים וכלי דם, דפנות האחרונים מעובה, הלומן מצטמצם. האפידרמיס משתנה בדרך כלל מעט, בשלב הדלקתי הוא מעובה במקצת, בשלב הטרשתי - אטרופי.

היסטוגנזה

נוגדנים אנטי-גרעיניים מזוהים ב-70% מהחולים עם סקלרודרמה מוגבלת; לעיתים קרובות מזוהים גם גורם ראומטי, נוגדנים ל-DNA טבעי (nDNA) ונוגדנים אנטי-צנטרומריים. TJ Woo ו-JE Rasmussen (1985) זיהו נוגדנים אנטי-גרעיניים ב-13 מתוך 24 חולים עם סקלרודרמה מוגבלת, גורם ראומטי ב-7 מתוך 17, ונוגדנים אנטי-גרעיניים זוהו גם ב-5 מהם. ביטויים סיסטמיים (נפריטיס, תופעת ריינו) זוהו ב-2 חולים בקבוצה זו, דבר המצביע על האופי הסיסטמי הפוטנציאלי של צורה זו של סקלרודרמה. בצורה הליניארית, מערכת העצבים מעורבת בתהליך לעתים קרובות יותר מאשר באחרים.

סקלרודרמה מערכתית

סקלרודרמה מערכתית היא מחלה אוטואימונית של רקמת חיבור, אשר הביטויים הקליניים העיקריים שלה קשורים להפרעות איסכמיות נרחבות הנגרמות על ידי מיקרואנגיופתיה מוחקת, פיברוזיס של העור והאיברים הפנימיים (ריאות, לב, מערכת העיכול, כליות) ופגיעה במערכת השרירים והשלד.

סקלרודרמה מערכתית היא נגע כללי של רקמת חיבור וכלי דם הכולל את העור והאיברים הפנימיים. מבחינה קלינית, היא יכולה להתבטא כנגע מפושט של כל העור עם שינויים משמעותיים ביותר בעור הפנים ובחלקים הדיסטליים של הגפיים. שלב הבצקת מוחלף באטרופיה של העור והשרירים, הפנים הופכות לאמימיות, היפר-פיגמנטציה ודה-פיגמנטציה, טלנגיאקטזיות, הפרעות טרופיות נצפות, במיוחד בקצות האצבעות, אקרואוסטאוליזה, כיב, קלצינוזיס (תסמונת תיברג-וייסנבך), התכווצויות. השילוב של קלצינוזיס, תופעת ריינו, סקלרודקטיליה וטלנגיאקטזיה נקרא תסמונת CRST, ובנוכחות נזק לוושט - תסמונת CREST. ניתן לראות נגעים דמויי קלואידים, שהופעתם נחשבת לתגובה מוזרה למרכיב הדלקתי אצל אנשים בעלי נטייה לקלואידים.

פתומורפולוגיה של סקלרודרמה מערכתית

השינויים דומים לאלה שבצורה המוגבלת, וכתוצאה מכך לעיתים בלתי אפשרי להבחין ביניהם. עם זאת, בשלב המוקדם, התגובה הדלקתית בסקלרודרמה מערכתית חלשה, בשלבים מאוחרים יותר, נראים שינויים בולטים בכלי הדם, ופיברובלסטים נמצאים בכמויות גדולות יותר בין סיבי הקולגן המזוהמים. שינויים בכלי הדם בסקלרודרמה מערכתית באים לידי ביטוי באופן משמעותי, מה שקובע את הופעת תופעת ריינו. עורקים קטנים ונימים של העור והאיברים הפנימיים מושפעים. דפנותיהם מעובה, הלומנים מצטמצמים, לעיתים נמחקים, מספר הנימים מצטמצם. מיקרוסקופ אלקטרונים מגלה שינוי, ואקואוליזציה והרס של אנדותליוציטים, שכפול של קרום הבסיס, התארכות של קרומי הדם ונוכחות של תאים חד-גרעיניים של חדירת כלי הדם. סביבם ממוקמים פיברובלסטים פעילים עם רשתית אנדופלסמית בולטת בציטופלזמה. נימים של הדרמיס התת-אפידרמלי, לעומת זאת, מורחבים בחדות עם תופעות של התפשטות תאי אנדותל ופעילות מוגברת שלהם, מה שכנראה מייצג פעולת פיצוי. שיטת האימונופלואורסצנציה העקיפה בדפנות הנימים והעורקים הקטנים שנפגעו חשפה משקעים תת-אינטימיים של קולגן מסוג III ופיברונקטין, אך קולגן מסוג I נעדר. בשלבים מאוחרים יותר של סקלרודרמה מערכתית, ניכרים ניוון של האפידרמיס, עיבוי ואיחוי של צרורות סיבי קולגן עם היווצרות אזורים נרחבים של היאלינוזיס, לעיתים עם שקיעת מלחי סידן.

היסטוגנזה

בהתפתחות המחלה, חשיבות רבה מיוחסת להפרעות בסינתזת הקולגן, כפי שמעידה הפעילות המוגברת של פיברובלסטים בתרבית וייצור קולגן בשלב האקוטי של המחלה; הפרשה מוגברת של אוקסיפרולין; הפרעות במיקרו-סירקולציה עקב נזק כללי לרשת הנימים ולעורקים הקטנים; פגם במערכת החיסון, המאופיין בנוכחות נוגדנים עצמיים - נוגדנים אנטי-גרעיניים, אנטי-צנטרומרים, כנגד RNA (Sm, Ro (SS-A), PM-Scl-70), קולגן וכו', קומפלקסים חיסוניים. נוגדנים כנגד DNA, בניגוד לזאבת אדמנתית מערכתית, לא נקבעו. נקבעה שכיחות גבוהה של תגובות סרולוגיות חיוביות בסקלרודרמה מערכתית, קשר לא שוויוני של אינדיקטורים שונים עם צורות שונות של המחלה. לפיכך, תסמונת CREST קשורה לנוגדנים אנטי-צנטרומרים, נוגדנים ל-Scl-70 נחשבים כסמן לסקלרודרמה מפושטת. צוין מצב של חוסר חיסוני. הוכחה מעורבות של היסטמין וסרוטונין בפתוגנזה של המחלה.

למרות שיש תצפיות על מקרים משפחתיים של המחלה, נמצא קשר עם כמה אנטיגנים של תאימות רקמות כגון B37, BW40, DR1 ו-DR5, אך נראה כי תפקידה של נטייה תורשתית קטן. גם תפקידו של זיהום ויראלי לא הוכח. הובעה דעה לגבי הקשר בין סקלרודרמה לבורליוזיס הנגרמת על ידי הספירוכטה Borrelia burgdorferi, שגם היא טרם הוכחה.

שינויים דמויי סקלרודרמה נצפים בתסמונת אאוזינופיליה-מיאלגיה הנגרמת על ידי צריכת מוצרים המכילים L-טריפטופן; בשלב מאוחר של מחלת השתל נגד המארח; במגע ממושך עם סיליקון, ממסים אורגניים, שרפי אפוקסי, ויניל כלוריד; במהלך טיפול בבלאומיצין או L-5-הידרוקסיטריפטופן.

היסטוריה של הבעיה

המונח "סקלרודרמה" ("עור קשה") הוצג על ידי גינטראק בשנת 1847, אך התיאור המפורט הראשון של המחלה שייך ל-Zacutus Lusitanus (1643). רק בשנות ה-40 של המאה ה-20 החל מחקר אינטנסיבי של הפתולוגיה הבטנית בסקלרודרמה, אופייה הסיסטמי וקבוצת מחלות הסקלרודרמה תוארו. בשנת 1985 כתב הראומטולוג האנגלי המפורסם א. בייווטרס: " סקלרודרמה מערכתית היא תעלומה של דורנו, דרמטית ובלתי צפויה בביטוייה, ייחודית ומיסטית בביטוייה הקליניים, מתקדמת ועמידה בעקשנות לטיפול, ומובילה הן לחולים והן לרופאים לייאוש..." [ביווטרס א. "הקדמה להיסטוריה של סקלרודרמה" בתוך "Systemic Sclerosis (Scleroderma)". Black Ed, C., Myers A., 1985]. במהלך העשורים האחרונים חלה התקדמות משמעותית בחקר SSD כמחלה רב-איברית.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]