קריוגלובולינמיה מעורבת ונזק לכליות

קריוגלובולינמיה מעורבת היא סוג מיוחד של דלקת כלי דם סיסטמית של כלי דם קטנים המאופיינת בשקיעת קריוגלובולינים בדופן כלי הדם ומתבטאת לרוב בנגעים עוריים בצורת פורפורה ופקעיות כליות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל קריוגלובולינמיה מעורבת

נכון לעכשיו, יש להתייחס למונח "קריוגלובולינמיה חיונית" כאל מותנה, שכן הגורם לקריוגלובולינמיה מעורבת נקבע בבירור - מדובר בזיהומים ויראליים. ברוב המכריע של המקרים, קריוגלובולינמיה קשורה ל-HCV, ותפקידם של נגיפים אחרים (אפשטיין-בר, הפטיטיס A ו-B) פחות משמעותי. בחולים נגועים ב-HCV, תדירות גילוי הקריוגלובולינמיה משתנה בין 34 ל-54%. בקריוגלובולינמיה מעורבת, סמנים של זיהום HCV מזוהים בדם ב-63-76% מהמקרים, ובקריופרציפיטטים - ב-75-99% מהמקרים.

מאמינים כי HCV מגרה את התפשטותם של שיבוט ספציפי של לימפוציטים מסוג B המייצר גורם ראומטי פוליקלונאלי (IgM) או חד שבטי (IgMic). קישור האחרון בדם או באתר ל-IgG (בזיהום HCV, IgG מציג תכונות של נוגדנים ל-HCV) מוביל להיווצרות קריוגלובולינים מסוג II, אשר שקיעתם בדופן כלי דם קטנים, כולל נימים גלומרולריים, מלווה בצריכת רכיבי משלים, מה שגורם נזק לדופן כלי הדם והתפתחות דלקת.

התברר כי לגורם ראומטי חד שבטי מסוג IgMic של קריוגלובולינים מעורבים יש את היכולת להיקשר לפיברונקטין של המטריצה המזנגיאלית של הגלומרולי, מה שמסביר את הנפריטוגניות הגבוהה של קריוגלובולינים מסוג II. נזק לכליות נצפה בשני סוגי הקריוגלובולינמיה המעורבת, אך בסוג II - פי 3 יותר.

שלא כמו סוג III, שבו הביטויים הכלייתיים אינם ספציפיים, סוג II עם IgMic חד שבטי מפתח גלומרולונפריטיס עם מאפיינים מורפולוגיים מיוחדים, מה שמאפשר להתייחס אליו כאל וריאנט נפרד של גלומרולונפריטיס - קריוגלובולינמיה.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פתוגנזה

מבחינה מורפולוגית, גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית היא גרסה של גלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית הקשורה כמעט אך ורק לקריוגלובולינמיה מעורבת מסוג II ומאופיינת במאפיינים המבדילים אותה הן מגלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית אידיופטית מסוג I והן מדלקת זאבת פרוליפרטיבית מפושטת. אלה כוללים:

• חדירה מסיבית של הפלוקוציטים, בעיקר מונוציטים/מקרופאגים, לגלומרולי, הגורמת לפרוליפרציה אנדוקפילרית בולטת.
• נוכחות של מה שנקרא תרומבי "תוך-נימי" בנימי הגלומרולריות - משקעים אמורפיים אאוזינופיליים חיוביים ל-PAS בגדלים משתנים, הסמוכים לפני השטח הפנימיים של דופן הנימים ולעתים קרובות חוסמים לחלוטין את לומן הנימים. שיטת האימונופלואורסצנציה גילתה את נוכחותם של קריוגלובולינים זהים לקריוגלובולינים במחזור הדם בהרכב המשקעים התוך-נימיים הללו. מיקרוסקופ אלקטרונים מגלה מבנה פיברילי או מיקרוטובולי של משקעים אלה, זהה לזה של הקריופרציפיט שהתקבל מאותו מטופל במבחנה.
• קרום בסיס גלומרולרי דופן כפולה עקב אינטרפוזיציה של מונוציטים/מקרופאגים בין קרום הבסיס הגלומרולרי לתאי אנדותל או חומר דמוי קרום חדש שנוצר. קרום בסיס גלומרולרי דופן כפולה בולט יותר בגלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית מאשר בגלומרולונפריטיס מזנגיו-נימי, שם הוא נובע מהאינטרפוזיציה של תאים מזנגיאליים. כ-30% מהחולים עם גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית סובלים ממאפיינים של דלקת כלי דם של עורקים קטנים ובינוניים, המאופיינים בנמק פיברינואידי וחדירה מונוציטים לדופן כלי הדם. דלקת כלי דם בכליות עלולה להופיע בהיעדר מעורבות גלומרולרית ולעתים קרובות מתואמת עם חומרת הפורפורה או דלקת כלי הדם של העורקים המזנטריים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

תסמינים קריוגלובולינמיה מעורבת

תסמינים של קריוגלובולינמיה מעורבת כוללים התפתחות של דלקת כלי דם קריוגלובולינמית, הנצפית ב-50-67% מהחולים, בממוצע לאחר 15 שנות זיהום ב-HCV. דלקת כלי דם קריוגלובולינמית מתפתחת לרוב אצל נשים, ברוב המקרים בגיל 40-50. תסמינים של דלקת כלי דם קריוגלובולינמית מאופיינים בפולימורפיזם משמעותי. הנפוצים ביותר הם פורפורה מוחשית על עור הגפיים התחתונות, לעיתים עם כיב, ארתרלגיה, תסמונת ריינו ופולינוירופתיה פריפרית. תסמונת כאבי בטן (המובילה במקרים מסוימים להתערבויות כירורגיות) והפטוספלנומגליה אופייניות גם הן. תסמונת סיוגרן ולימפאדנופתיה נצפות בתדירות נמוכה יותר.

נזק לכליות בקריוגלובולינמיה מעורבת

גלומרולונפריטיס היא דלקת הוויסצריטיס הנפוצה ביותר, שנצפתה ב-35-50% מהחולים עם קריוגלובולינמיה מעורבת. תסמינים של קריוגלובולינמיה מעורבת ונזק לכליות מופיעים בדרך כלל מספר חודשים או שנים לאחר הסימנים הראשונים של המחלה (פורפורה, ארתרלגיה), אך אצל חלק מהחולים גלומרולונפריטיס משולבת עם תסמינים חוץ-כלייתיים כבר עם תחילת הקריוגלובולינמיה. במקרים נדירים, התפתחות גלומרולונפריטיס קודמת לביטויים אחרים של קריוגלובולינמיה מעורבת (מסכה נפריטית). התהליך הכלייתי מתבטא כתסמונת נפריטית חריפה בכ-רבע מהחולים, תסמונת נפרוטית ב-20%, ויותר מ-50% סובלים מתסמונת שתן בינונית, המתבטאת בחלבון בשתן ובאריתרוציטוריה. בפחות מ-5% מהחולים, גלומרולונפריטיס מתחילה להתקדם במהירות או מתחילה כאי ספיקת כליות חריפה אוליגורית. חולים עם גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית חווים יתר לחץ דם עורקי מוקדם, וברוב המקרים, חמור, שסיבוכיו (אוטם שריר הלב חריף, שבץ מוחי) עלולים לגרום למוות אצל החולים.

מהלך גלומרולונפריטיס בקריוגלובולינמיה מעורבת משתנה. כמעט שליש מהחולים, במיוחד בנוכחות תסמונת נפריטית חריפה, משיגים רמיסיה של התהליך הכלייתי תוך מספר ימים עד מספר שבועות. ברוב המקרים, נצפה מהלך יציב של נפריטיס עם תסמונת שתן מינימלית ותפקוד כלייתי תקין. ב-20% מהחולים, גלומרולונפריטיס מקבלת מהלך גלי עם התקפים תכופים של תסמונת נפריטית חריפה, במקביל, ככלל, להחמרה של דלקת כלי הדם ולהישנות של תסמינים חוץ-כלייתיים. התקדמות של גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית עם התפתחות אי ספיקת כליות סופנית נצפית לעיתים רחוקות (10% מהמקרים), ככלל, בחולים עם קריוגלובולינמיה גבוהה או גוברת באופן קבוע. ההערכה היא שחומרת הנזק הכלייתי בדלקת כלי הדם קריוגלובולינמית בדרך כלל אינה מתואמת עם רמת הקריוגלובולינמיה, אולם במחקר של NA. Mukhina, LV Kozlovskaya קבעה שכיחות גבוהה של גלומרולונפריטיס ותסמונת נפרוטית המתקדמת במהירות עם רמה גבוהה של קריוגלובולינים מסוג II (מעל 1 מ"ג/מ"ל).

טפסים

קריוגלובולינים הם אימונוגלובולינים בסרום בעלי תכונה של משקעים קרים הפיככים. בהתאם להרכב, ישנם 3 סוגים של קריוגלובולינים.

• קריוגלובולינים מסוג I הם אימונוגלובולינים חד שבטיים, בעיקר מסוג IgM; סוג זה של קריוגלובולין, המצוי במיאלומה נפוצה או במחלת וולדנסטרום, גורם לעיתים רחוקות לנזק לכליות.
• קריוגלובולינים מסוג II ו-III מעורבבים, מכיוון שהם מורכבים מלפחות 2 אימונוגלובולינים, אחד מהם (IgG פוליקלונלי) פועל כאנטיגן, והשני, שהוא נוגדן, הוא אימונוגלובולין הקשור אליו (אנטי-IgG), בדרך כלל מסוג IgM, בעל פעילות גורם ראומטי. הרכב הקריוגלובולינים בסוג II כולל IgM חד שבטי (המכיל בעיקר סוג אחד של שרשראות קלות - k), בסוג III - פוליקלונלי (המכיל שרשראות קלות k ו-X).

קריוגלובולינמיה מעורבת מסוג II ו-III יכולה להתפתח במספר מחלות זיהומיות ואוטואימוניות, ובמקרה זה היא נקראת קריוגלובולינמיה מעורבת משנית. עד לאחרונה, בכ-30% מהחולים לא ניתן היה לקבוע קשר בין קריוגלובולינמיה לפתולוגיה אחרת, מה שהוביל להופעת המונח "קריוגלובולינמיה חיונית". קריוגלובולינמיה חיונית תוארה על ידי מ. מלצר בשנת 1966 כתסמונת הכוללת חולשה כללית, פורפורה, ארתרלגיה (שלישיית מלצר) בשילוב עם קריוגלובולינמיה מסוג II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

אבחון קריוגלובולינמיה מעורבת

אבחון מעבדתי של קריוגלובולינמיה מעורבת

אבחון של קריוגלובולינמיה מעורבת כרוך בזיהוי קריוגלובולינים בסרום הדם (רמת קריוקריט מעל 1%). גורם IgM ראומטי מזוהה לעיתים קרובות בטיטר גבוה. דלקת כלי דם קריוגלובולינמית מאופיינת בירידה בפעילות ההמוליטית הכוללת של רכיבי המשלים CH50, C4 ו-Clq עם תכולה תקינה של C3, ירידה שאופיינית לגלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית שאינה קריוגלובולינמית.

בעל ערך אבחוני רב הוא גילוי סמני הפטיטיס C בסרום הדם: נוגדנים ל-HCV ו-HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

יַחַס קריוגלובולינמיה מעורבת

לטיפול בגלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית פעילה (תסמונת נפריטית ו/או נפרוטית חריפה עם התפתחות מהירה של אי ספיקת כליות), יש לרשום טיפול מדכא חיסון (שילוב של גלוקוקורטיקואידים וציטוסטטיקה) ופלזמפרזיס (קריופרזיס).

• הטיפול בקריוגלובולינמיה מעורבת עם גלוקוקורטיקואידים מתחיל במתן תוך ורידי של מינונים גבוהים במיוחד (1 גרם של מתילפרדניזולון) למשך 3 ימים, ולאחר מכן עוברים למתן פומי של פרדניזולון במינון של 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום למשך 4 שבועות, ולאחר מכן מינון התרופה מופחת בהדרגה למינון תחזוקה, הנשמר במשך מספר חודשים. ציקלופוספמיד ניתן במינון של 2 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום למשך 4 חודשים לפחות או כטיפול דופק במינון של 800-1000 מ"ג תוך ורידי במרווחים של 3-4 שבועות עד להקלה בתסמונות נפריטיות או נפרוטיות חריפות. מינון הציקלופוספמיד תלוי במצב תפקוד הכליות: אם תכולת הקריאטינין בדם עולה על 450 מיקרומול/ליטר, היא מופחתת ב-50%.
• פלסמפרזיס או קריואפרזיס מבוצעת 3 פעמים בשבוע במשך 2-3 שבועות בלבד בשילוב עם טיפול אימונוסופרסי פעיל, המסייע במניעת התפתחות תסמונת ריבאונד, האפשרית לאחר סיום ההליכים עקב עלייה בקריוקריט.

כיום, הגישה לטיפול בדלקת כלי דם קריוגלובולינמית, כולל גלומרולונפריטיס, השתנתה, דבר שהתאפשר על ידי זיהוי קשר בין קריוגלובולינמיה לזיהום HCV. ההערכה היא שטיפול אתיוטרופי בקריוגלובולינמיה מעורבת, שמטרתו מיגור הנגיף, יוביל להיעלמות הקריוגלובולינמיה והביטויים הקליניים של דלקת כלי הדם הנגרמת על ידה. לשם כך, מומלץ לרשום תרופות אלפא-אינטרפרון כמונותרפיה או בשילוב עם ריבאבירין. עדיף טיפול ארוך טווח (במשך 12 חודשים) בתרופות אלפא-אינטרפרון במינון של 5 מיליון יחידות בינלאומיות ביום בשילוב עם ריבאבירין (1000-1200 מ"ג/יום).

מספר מחקרים על יעילותן של תרופות אנטי-ויראליות בדלקת כלי דם קריוגלובולינמית הקשורה ל-HCV הראו כי הן משפרות את מהלך התהליך העורי, מובילות לחיסול סמני HCV, ירידה ברמת הקריוקריט ועלייה ב-CH-50, אך אינן משפיעות על פעילות הגלומרולונפריטיס ואינן מונעות את התקדמותה.

בנוסף, ההשפעה החיובית הייתה קצרת מועד. הפסקת הטיפול הביאה להתקפים חוזרים של וירמיה ולוותה בתדירות גבוהה של החמרות של דלקת כלי דם קריוגלובולינמית ב-3-6 החודשים הבאים. בהקשר זה, מומלץ טיפול אנטי-ויראלי לחולים עם נפריטיס קריוגלובולינמית הקשורה ל-HCV עם תסמונת שתן חמורה ללא תפקוד כלייתי לקוי או עם סימנים ראשוניים של אי ספיקת כליות. חולים עם נפריטיס קריוגלובולינמית פעילה הקשורה ל-HCV, המתבטאת בתסמונות נפריטיות או נפרוטיות חריפות ואי ספיקת כליות גוברת במהירות, מסומנים לגלוקוקורטיקואידים ותרופות ציטוסטטיות בשילוב עם פלסמפרזיס.

תַחֲזִית

ישנן שתי קבוצות של קריטריונים פרוגנוסטיים לגלומרולונפריטיס קריוגלובולינמית הקשורה לנגיף הפטיטיס C: קליניים ומורפולוגיים.

• גורמים קליניים לפרוגנוזה שלילית של קריוגלובולינמיה מעורבת כוללים גיל מעל 50 שנה, מין זכר, שילוב של זיהום HBV ו-HCV, סימנים של שכפול נגיפי, שחמת כבד, פורפורה עורית חוזרת, יתר לחץ דם עורקי, ריכוז קריאטינין בדם של יותר מ-130 מיקרומול/ליטר בתחילת המחלה, היפוקומפלמנטמיה, רמת קריוקריט של יותר מ-10%.
• סימנים מורפולוגיים של דלקת כליות כגון תרומבי תוך-נימי, הסתננות מונוציטים חמורה של הגלומרולי ודלקת כלי דם חריפה של העורקים התוך-כלייתיים קשורים לפרוגנוזה שלילית של קריוגלובולינמיה מעורבת.

[ 30 ], [ 31 ]