MODY-סוכרת

מהי סוכרת MODY? זוהי צורה תורשתית של סוכרת הקשורה לפתולוגיה של ייצור אינסולין ולחילוף חומרים לקוי של גלוקוז בגוף בגיל צעיר (עד 25 שנים). המחלה היא בעלת קוד E11.8 לפי ICD-10.

כיום, המונח סוכרת MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) משמש באנדוקרינולוגיה להגדרת סוכרת נעורים מונוגנית - Monogenic Diabetes in the Young - פגמים תורשתיים בהפרשת הורמון האינסולין בלבלב, שיכולים להתבטא בין הגילאים 10 ל-40.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי ארגון הבריאות העולמי, 1-2% מהחולים הצעירים עם סוכרת מסוג 2 שאינה תלויה באינסולין סובלים למעשה מסוכרת מונוגנית נעורים. על פי הערכות גסות, סוכרת MODY משפיעה על 70 עד 110 איש לכל מיליון אנשים ברחבי העולם.

על פי נתוני האגודה האמריקאית לסוכרת, סוכרת MODY מהווה עד 5% מכלל מקרי הסוכרת המאובחנים בארצות הברית.

אנדוקרינולוגים בריטים מעריכים את שכיחות הסוכרת המונוגנית בקרב צעירים ב-2% מכלל חולי הסוכרת במדינה (כלומר, כ-40 אלף חולים). עם זאת, מומחים מציינים כי נתונים אלה אינם מדויקים, ובנוסף, יותר מ-80% ממקרי MODY מאובחנים כיום כסוגים נפוצים יותר של המחלה. אחד הדוחות של מרכז הבדיקות האבחוניות בבריטניה כולל את הנתון של 68-108 מקרים למיליון. בקרב הבריטים, סוגי הסוכרת הנפוצים ביותר הם MODY 3 (52% מהמקרים) ו-MODY 2 (32%).

מחקר שנערך בגרמניה הגיע למסקנה כי עד 5% מהמקרים שזוהו של סוכרת מסוג 2 נוטים להיות פנוטיפים של סוכרת MODY, ובחולים מתחת לגיל 15 נתון זה עומד על 2.4%.

על פי נתונים מסוימים, שכיחות גבוהה משמעותית של סוכרת MODY נצפית בקרב חולים במדינות אסיה.

על פי סטטיסטיקות קליניות, סוכרת MODY 1, 2 ו-3 מאובחנת לרוב. וזנים כמו MODY 8 (או סוכרת-תסמונת תפקוד לקוי של מערכת האקסוקריניות בלבלב), MODY 9, 10, 11, 13 ו-14 מתגלים לעיתים רחוקות ביותר.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורם ל MODY-סוכרת

מחקרים זיהו את הגורמים העיקריים לסוכרת MODY, וזוהי הפרעה גנטית של תפקוד הפרשת האינסולין של תאי הבטא האנדוקריניים בלבלב, המרוכזת באיי הלבלב (איי לנגרהנס). הפתולוגיה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, כלומר, אם לאחד ההורים יש אלל מוטנטי. גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות סוכרת MODY הם היסטוריה משפחתית של סוכרת בשני דורות או יותר. זה מגביר את הסבירות להעביר את ההפרעה הגנטית לילד - ללא קשר למשקל גוף, אורח חיים, מוצא אתני וכו'.

עבור כל סוג של סוכרת MODY, זוהו שינויים פתולוגיים ספציפיים, כולל החלפות שונות של חומצות אמינו המשפיעות על הסימנים הקליניים של המחלה ועל גיל ביטויה. ובהתאם לגן בו התרחשו המוטציות התורשתיות, נבדלים פנוטיפים או סוגים של סוכרת MODY. עד כה, זוהו מוטציות בשלושה עשר גנים שונים: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

לפיכך, הגורמים לסוכרת MODY 1 הם מוטציות בגן HNF4A (גורם גרעיני הפטוציטים 4-אלפא). וסוכרת MODY 2 מתפתחת עקב חריגה בגן של אנזים הגלוקוקינאז (GCK), הנחוץ להמרת גלוקוז לגליקוגן. הגן HNF4A מווסת את כמות האינסולין המיוצרת על ידי הלבלב בתגובה לרמות הגלוקוז בדם. בחולים עם סוג זה של סוכרת מונוגנית (המתבטאת מתקופת הילוד ועד גיל 16-18), רמות הגלוקוז בדם יכולות לעלות ל-6-8 מילימול/ליטר, מכיוון שרגישות תאי הבטא של הלבלב לגלוקוז מופחתת.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתוגנזה

הפתוגנזה של סוכרת MODY 3 קשורה למוטציה בגן ההומאובוקס HNF1A, המקודד לגורם הגרעיני ההפטוציטי 1-alpha. סוכרת מתבטאת בגיל ההתבגרות, ומדגישה סף כליות נמוך לגלוקוז (גליקוזוריה), אך עם הגיל, רמות הסוכר בדם עולות.

סוכרת MODY 4 מתרחשת עקב מוטציה בגן IPF1 (המקודד את גורם פרומוטר האינסולין 1 בלבלב) ומלווה בהפרעות תפקודיות משמעותיות בעבודת איבר זה. סוכרת MODY 5 מתרחשת עקב מוטציה בגן HNF1B (גורם גרעיני הפטוציטים 1-בטא); MODY 6 - עקב מוטציה בגן גורם התמיינות נוירוגני 1 (Neurod1); MODY 7 - בגן KLF11 (המווסת את רמות ביטוי האינסולין בתאי בטא בלבלב).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

תסמינים MODY-סוכרת

התסמינים הקליניים של סוכרת MODY תלויים בתת-הסוג הגנטי שלה. חלק מהצורות של המחלה - לדוגמה, MODY 1 - מתבטאות בתמונה אופיינית של היפרגליקמיה: פוליאוריה (מתן שתן מוגבר), פולידיפסיה (צמא מוגבר) וסמנים שאושרו במעבדה לרמות סוכר גבוהות בדם.

עקב חוסר באינסולין בסוכרת MODY 1, אפשרית צורה פרוגרסיבית, כרוכה ברעב פחמימות של תאים - קטואצידוזיס סוכרתית, שבה יש הפרה של איזון ה-pH ועלייה בחומציות הדם ובנוזלים הבין-רגליים, הפרעה מטבולית כללית עם איום של מצב תרדמת.

יחד עם זאת, במקרים רבים, סוכרת נעורים מונוגנית יכולה להיות אסימפטומטית - כמו בפנוטיפים MODY 2 ו- MODY 3 - ומאובחנת במקרה כאשר רמות גלוקוז גבוהות מעט מזוהות במהלך בדיקה מסיבה אחרת.

לפיכך, מהלך סוכרת MODY 2 מלווה בעלייה מתונה ברמות הגלוקוז בדם (לא יותר מ-8 מילימול/ליטר) בהיעדר סימנים אחרים.

ובסוכרת MODY 3, הסימנים הראשונים בצורת הפרעה במטבוליזם של פחמימות והיפרגליקמיה מופיעים אצל מתבגרים במהלך גיל ההתבגרות או מעט מאוחר יותר. יתר על כן, קיימת מעקב אחר נטייה לגלוקוזוריה עם רמת סוכר תקינה לחלוטין בדם, ולפני גילוי סוכרת, עלולה להתפתח נפרופתיה. עם הגיל, תפקוד לקוי של תאי בטא בלבלב ועמידות לאינסולין של הכבד הופכים בולטים יותר, ובשלב מסוים, החולים זקוקים לאינסולין אנדוגני.

תסמינים של סוכרת MODY 4 יכולים להופיע בכל גיל (לרוב לאחר גיל 18 ועד גיל מבוגר) ומתבטאים בהיפרגליקמיה חמורה, אי ספיקה (אגנזה חלקית) של הלבלב, וכן בתסמונת ספיגה לא נכונה (עם ירידה במשקל, התייבשות, אנמיה, שלשולים, חולשת שרירים, התכווצויות וכו').

בין הביטויים הקליניים האופייניים ביותר לסוכרת MODY 5 (אצל חולים מעל גיל 10), מומחים מדגישים את נוכחותן של תצורות ציסטיות בכליות; רמות גבוהות של חומצת שתן בדם; תפקוד לקוי של הכבד; ופגמים אנטומיים של איברי המין.

סיבוכים ותוצאות

רוב הפנוטיפים של סוכרת MODY - למעט הסוג MODY 2 - עלולים לגרום לאותן השלכות וסיבוכים כרוניים לטווח קצר כמו אלו הנראים בסוכרת מסוג 1 ו-2:

• קטואצידוזיס ותרדמת סוכרתית;
• נזק לרשתית העין עם דימום והפרדת רשתית, המוביל לעיוורון;
• אנגיופתיה סוכרתית (שבריריות כלי הדם, נטייה לחסימה שלהם);
• אובדן תחושה בגפיים (פולינוירופתיה);
• כף רגל סוכרתית;
• תפקוד כלייתי לקוי;
• כיבים טרופיים בעלי ריפוי גרוע של העור ורקמות רכות תת עוריות;
• סיכון גבוה לפתח פתולוגיות קרדיווסקולריות.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אבחון MODY-סוכרת

כיום, אבחון סוכרת MODY מסובך בשל העובדה שאבחון מדויק יכול להתבצע רק על סמך בדיקות גנטיות. היסטוריה משפחתית של סוכרת עשויה להיות סימן עקיף לכך שסוג זה של סוכרת משפיע על חולה מסוים.

ובדיקות שגרתיות כוללות (ראה פרטים נוספים - אבחון סוכרת ):

• בדיקת דם לבדיקת תכולת סוכר (נלקחת על קיבה ריקה);
• בדיקת OTTG לסבילות לגלוקוז (לאחר עומס גלוקוז);
• בדיקת דם ל-HbA1c (המוגלובין גליקוזילי) ו-C-פפטיד;
• בדיקת דם לנוגדנים עצמיים לתאי בטא המייצרים אינסולין;
• בדיקת שתן לתכולת סוכר;
• בדיקת שתן למיקרואלבומין, עמילאז, אצטון;
• בדיקת צואה לבדיקת טריפסין.

כדי לאבחן MODY, ייתכן שיידרש אבחון אינסטרומנטלי - אולטרסאונד של הלבלב.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי נועד לזהות נוכחות של סוכרת MODY או סוכרת מסוג 1 או 2, צורות אוטואימוניות של המחלה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה של תאי הבטא של איי לנגרהנס, כמו גם פתולוגיות של מטבוליזם פחמימות מאטיולוגיות אחרות.

יַחַס MODY-סוכרת

כל סוגי סוכרת נעורים מונוגנית הן מחלות לכל החיים, והטיפול בסוכרת MODY מכוון לשמירה על רמות סוכר בדם קרובות ככל האפשר לנורמליות.

באופן עקרוני, ניתן להגביל את ההשפעה הטיפולית בסוכרת MODY 2 לשינויים בתזונה, קרא עוד - דיאטה לסוכרת מסוג 2, טיפול פיזיותרפיה יעיל גם הוא, הכולל פעילות גופנית במינון. יחד, זה מסייע בשמירה על רמות פיזיולוגיות מקובלות של גלוקוז וכולסטרול בדם, מה שבתורו מפחית את הסיכון לסיבוכים, וגם מקדם רוויון רקמות בחמצן ושריפת קלוריות עודפות (בנוכחות השמנת יתר).

התקדמות מסוימת בטיפול בסוכרת MODY (זנים מסוג MODY 1, MODY 3 ו- MODY 4) היא החלפת זריקות אינסולין בתרופות היפוגליקמיות דרך הפה המבוססות על סולפונילאוריאה. למרות שבסוכרת MODY 1, MODY 5, MODY 6 ואחרות, לא ניתן להימנע מטיפול באינסולין.

נגזרות סולפונילאוריאה – גליקלאזיד (שמות מסחריים אחרים – דיאמיקרון, גלימיקרון, דיאבטון, מדוקלאזיד), גליבנקלמיד (אנטיבט, גילמאל, גליבמיד, גלוקובן), גליקווידון (גלורנורם), גלימפיריד (אמריל, גלמז, גלומדקס, דיאמריד) – מפעילות תאי בטא של הלבלב ומקדמות הפרשת אינסולין. בטיפול בסוכרת MODY, תרופות אלו נותרות תרופות היפוגליקמיות קו ראשון.

לדוגמה, אנדוקרינולוגים רושמים את התרופה גליקלזיד (בטבליות של 80 מ"ג) טבליה אחת פעמיים ביום. התפתחות אלרגיה לתרופה אינה נשללת. התוויות נגד כוללות: זיהומים חריפים, אי ספיקת כבד ו/או כליות חמורה, גיל מתחת לגיל 18, הריון והנקה.

דימתילביגואניד הוא החומר הפעיל של התרופה מטפורמין (שמות מסחריים אחרים הם מטפורמין הידרוכלוריד, מטוספנין, פורמטין, גליפורמין, גליקון, גליקומט, גלימינפור, סיופור) - הוא מעכב את היווצרות הגלוקוז ומפחית את מאגרי הגליקוגן בכבד. מטפורמין נלקח לאחר הארוחות - טבליה אחת (0.5-0.85 גרם) פעמיים ביום.

תרופה זו אינה מותרת לשימוש במחלות זיהומיות, פתולוגיות של כבד וכליות, אי ספיקת לב חריפה, וכן בילדים מתחת לגיל 15 ובנשים בהריון. השימוש בדימתילביגואניד עלול לגרום לבחילות, הקאות, שלשולים וכאבי בטן; בשימוש ממושך קיים סיכון לפתח אנמיה מגלובלסטית.

התרופה פיוגליטזון (Pioglitazone, Diab-norm, Diaglitazone, Amalvia) שייכת לקבוצת הגליטזונים, ובפעולה על הכבד מסייעת בהפחתת עמידות האינסולין שלו. תרופה זו ניתנת בטבליה אחת (15-30 מ"ג) פעם ביום. רשימת התוויות נגד לתרופה זו כוללת: סוכרת מסוג 1, אי ספיקת לב חמורה, הריון והנקה. לא מומלץ להשתמש בפיוגליטזון למטופלות מתחת לגיל 18. תופעות הלוואי כוללות היפוגליקמיה, אנמיה, כאבי ראש וכאבי שרירים, בצקת, עלייה בבילירובין וירידה ברמות הסידן.

מְנִיעָה

אי אפשר למנוע סוכרת MODY, כמו רוב הפתולוגיות הגנטיות. אם לחולה יש נטייה לפתח מחלה זו, רופאים ממליצים להימנע מהשמנת יתר: כמובן, זה לא ימנע את המחלה, אבל זה יעזור לעכב את התפתחות התסמינים.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

תַחֲזִית

לחולים עם MODY 2 יש את הפרוגנוזה הטובה ביותר משום שהיא גורמת להיפרגליקמיה קלה יותר. סוגים אחרים של סוכרת MODY נוטים להתקדם עם הזמן.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]