מתן שתן נדיר ותסמינים אחרים: כאב, חום, נפיחות

בין ההפרעות הקשורות לתפקוד השתן, אורולוגים שמים לב לסימפטום כמו מתן שתן נדיר - ירידה בנפח השתן המיוצר על ידי הכליות (דיאורזה) ובהתאם, ירידה בהפרשתו משלפוחית השתן.

סטייה זו נקראת אוליגוריה (ביוונית אוליגוס - מעט + אורון - שתן), המסומנת בקוד R34 על פי ICD-10.

קשה לקבוע במדויק את הנורמה של מופרש שתן, משום שתהליך ביוכימי זה תלוי בצריכת נוזלים, פעילות גופנית וגורמים רבים אחרים. עם זאת, תפוקת השתן היומית הממוצעת של מבוגר בריא נחשבת ל-1.4-1.7 ליטר, ומספר ההשתנות המבוצעות במהלך היום יכול לנוע בין חמש לשבע. והסימנים הראשונים של אוליגוריה הם ירידה של שליש באינדיקטורים אלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי הערכות מומחים מהמרכזים לבקרת מחלות ומניעתן (ארה"ב), אוליגוריה משפיעה על אנשים בכל הגילאים, אך היא מתגלה בתדירות גבוהה יותר בילודים ובילדות מוקדמת עקב מחלות רקע ותחלואה גבוהה המובילה להתייבשות. היא מאובחנת ב-11.5% יותר בתדירות גבוהה בקרב חולים גברים.

מבחינת שכיחות, האבחנה של "אנוריה ואוליגוריה" מדורגת במקום השביעי ברשימת התסמינים הקשורים לבעיות בדרכי השתן, ונמצאת במקום השני בין הסימנים המסוכנים ביותר למחלות נפרולוגיות ואורולוגיות.

על פי נתונים שפורסמו באגודה הבינלאומית לנפרולוגיה, שכיחות האוליגוריה וירידה בתפוקת השתן משתנה במידה רבה בהתאם למצב הקליני. בצפון אמריקה, תסמין זה נרשם בכ-1% מהמטופלים הבוגרים המטופלים על ידי אורולוגים ועד 5% מהמאושפזים.

אי ספיקת כליות חריפה עם אוליגוריה נקבעת בכמעט 10% מהחולים ביחידה לטיפול נמרץ יילודים, ולאחר ניתוח לב מגיעה ל-15-30%. יתר על כן, יותר משני שלישים מהחולים עם היסטוריה של מתן שתן נדיר לא עמדו בקריטריונים לרמת הקריאטינין בסרום הדם. ורק ירידה בתפוקת השתן, שנצפתה ביותר ממחצית החולים במצב קריטי, העידה מראש על סיכון גבוה משמעותית למוות.

על פי נתונים סטטיסטיים רשמיים, בשנת 2015 בארצות הברית, שני חולים מתו מאוליגוריה חריפה, והתוצאה הקטלנית עבור 683 חולים עם מהלך קליני חמור של המחלה הפכה בלתי נמנעת עקב הידרדרות המצב עקב ירידה בנפח ובתדירות הפרשת השתן.

[ 5 ]

גורם ל מתן שתן נדיר

נציין מיד כי מתן שתן נדיר בחום אינו קשור לפתולוגיה: פשוט, כאשר טמפרטורת האוויר גבוהה מדי, הגוף מגן על עצמו מפני התחממות יתר על ידי הזעה מוגברת, וכדי למנוע התייבשות והפרעה להומאוסטזיס של מים-מלח, מערכת העצבים האוטונומית נותנת לכליות "פקודה" להפחית את פעילות הפרשת המים ולהגביר את ספיגתם החוזרת בצינורות.

אוליגוריה חוץ-כליתית קשורה לגורמים כגון מתן שתן נדיר כמו חסימה של דרכי השתן - אם הן חסומות חלקית על ידי גידול בשלפוחית השתן או אבנים בכליות. למרות זאת, קודם כל, בין המחלות והמצבים הפתולוגיים שבהם מופיעים תסמינים של מתן שתן נדיר, אורולוגים כוללים:

• התייבשות של הגוף (התייבשות) עקב אובדן נוזלים עקב הקאות או שלשולים ממושכים, וכן הזעת יתר עקב חום ושיכרון זיהומי;
• ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי באי ספיקת כליות חריפה (תסמונת הכבד) ובאי ספיקת כליות כרונית;
• דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית חריפה;
• דלקת פיאלונפריטיס;
• גלומרולונפריטיס (דלקת של גלומרולי הכליה);
• מחלת כליות פוליציסטית תורשתית;
• עמילואידוזיס כלייתי;
• שַׁחֶמֶת;
• אי ספיקת לב כרונית, מחלת לב כלילית, אוטם לב;
• מיוקרדיטיס (דלקת של שריר הלב);
• יתר לחץ דם עורקי חמור (אשר יכול להוביל להתפתחות של נפרוסקרוזיס עורקית עם תפקוד כלייתי חלקי). בנוסף, יתר לחץ דם מלווה בדרך כלל גלומרולונפריטיס חריפה, כלומר הוא יכול להיות משני לשינויים בטונוס כלי הדם;
• תת פעילות של בלוטת התריס או דלקת בלוטת התריס האוטואימונית;
• הפרעות אוטואימוניות כגון זאבת מערכתית או תסמונת גודפסטור.

תפוקת השתן מצטמצמת באופן חד בהתפתחות מצבים הדורשים טיפול רפואי דחוף: דלקת הצפק וספסיס; הלם קרדיוגני ואנפילקטי; תסמונת המוורמית; דימום והלם היפוולמי (דימומי).

[ 6 ]

גורמי סיכון

בנוסף לכל המחלות המפורטות, גורמי סיכון לאוליגוריה כוללים הפרשה מוגברת של הורמון בלוטת יותרת המוח וזופרסין (הורמון אנטי-דיורטי, ADH) - מווסת פיזיולוגי של הפרשת מים על ידי הכליה. שיבוש בייצורו יכול להתרחש עקב נזק להיפותלמוס ולבלוטת יותרת המוח: היווצרות גידול, טראומה קרניו-מוחית, דלקת זיהומית (דלקת קרום המוח או דלקת המוח), אנומליות מולדות (הידרוצפלוס, ניוון צרבלרי וכו'), פתולוגיות של מערכת העצבים ההיקפית.

קיימת גם סבירות גבוהה להופעת הפרעה זו בדרכי השתן במחלות אונקולוגיות הפוגעות בריאות, בלוטת התריס, איברי המין והשתן של גברים ונשים, מערכת העיכול והלבלב; בסרקומה של יואינג ולוקמיה אצל ילדים ובני נוער.

משתן עשוי לרדת בעת נטילת תרופות כגון תרופות אנטיכולינרגיות ונוגדות יתר לחץ דם, משתני לולאה, אנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים וקינולונים, נגזרות ניטרופורן, תרופות נגד גידולים (מתוטרקסט, ציספלטין, אלווסידיב וכו').

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) מעכבות סינתזה כלייתית של פרוסטגלנדינים מרחיבי כלי דם, והשימוש בהן בילדים עם חום והתייבשות בין-זמנית גורם לאוליגוריה חריפה.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתוגנזה

עם הפרשת יתר של ADH, ובהתאם, עלייה משמעותית בריכוזו בפלזמת הדם, דיאורזה אצל מבוגרים יכולה לרדת ל-0.4-0.5 ליטר ליום, מה שבמקרים רבים מסביר את הפתוגנזה של ירידה במספר מתן שתן.

לפיכך, ייצור מוגזם של ADH נצפה במהלך התייבשות הגוף - כאשר נפח הנוזל הבין-תאי מצטמצם בחדות ומספר ההשתנות פוחת - במצבים חריפים ובצורות קשות של מחלות. אותו הדבר קורה עם ירידה חדה בנפח הדם במחזור הדם (היפובולמיה) - במקרים של דימום.

הסינתזה של הורמון זה מוגברת ביתר לחץ דם - בתגובה לרמות מוגברות של אלדוסטרון (הורמון קליפת האדרנל) ואנגיוטנסין II המיוצרים על ידי הכליות. כחלק מהמערכת ששומרת על איזון מים-מלח (רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון), שני הנוירו-הורמונים הללו גורמים לאגירת מים בגוף, מה שמגביר את ההשפעה האנטי-דיורטית של וזופרסין.

באי ספיקת לב כרונית ובשחמת הכבד, שחרור ADH עשוי להיות תוצאה של מה שנקרא טריגר אוסמוטי, כאשר נוירוטרנסמיטרים מגיבים לחוסר בנפח דם תוך-וסקולרי כאילו מדובר בהיפווולמיה.

מחסור בהורמון בלוטת התריס, הנגרם כתוצאה מתת פעילות של בלוטת התריס או דלקת בלוטת התריס האוטואימונית, מדכא באופן שיטתי את חילוף החומרים וגורם למתן שתן בתדירות נמוכה.

ועם גלומרולונפריטיס והשלב הראשוני של אי ספיקת כליות חריפה, תהליך סינון פלזמת הדם על ידי גלומרולי הנפרונים מאט, מה שמוביל לירידה בדיאורזה ולירידה במספר מתן שתן.

בנוכחות אונקולוגיה, הפתוגנזה של התפתחות אוליגוריה קשורה לתסמונת ליזיס של תאי גידול ולשחרור כמויות מוגברות של אשלגן, פוספט ובסיסים חנקניים לדם. לאחר מכן, פירוקם על ידי חומצת שתן מוביל להיפרוריקמיה והיפרפוספטמיה, וכתוצאה מכך ריכוזים גבוהים של חומצת שתן וסידן פוספט בצינורות הכליה מגבירים את הסיכון לפגיעה חריפה בכליות ולירידה בייצור שתן.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

תסמינים מתן שתן נדיר

בין שאר התסמינים, מתן שתן נדיר עם בצקת מתרחש באי ספיקת לב כרונית ובשחמת הכבד, גלומרולונפריטיס ודלקת בכליות אצל ילדים. בצקת בשילוב עם אוליגוריה, כמו גם צמא מוגבר ומתן שתן נדיר עם שתייה מרובה עשויים להופיע בתסמינים הקליניים של יתר לחץ דם עורקי מדרגה שלישית.

בצקת של פרנכימה כלייתית - עם ירידה במספר מתן שתן, חלבון בשתן והמטוריה - נצפית במקרים של ניוון עמילואידי שלהם עם המודיאליזה סדירה.

בחולים שסבלו מתסמונת מוחי חריפה, מתן שתן נדיר לאחר שבץ מוחי (דימומי או איסכמי) הוא חלק מהפרעות נוירולוגיות. וייתכן שזו אישור נוסף לנזק נרחב למבני המוח (היפותלמוס, אזורים טמפורליים ומצחיים) עקב היפוקסיה לטווח קצר.

מתן שתן לא סדיר עם כאב בכל לוקליזציה מוסבר על ידי ירידה רפלקסית בדיאורזה: מערכת העצבים הסימפתטית מגיבה לתסמונת הכאב על ידי שחרור אדרנלין ונוראפינפרין, מה שמגביר את רמת הווזופרסין, המשפיעה על היווצרות השתן בכליות.

חולים עם גלומרולונפריטיס, נפרוסקלרוזיס עורקית ומחלת כליות פוליציסטית מתלוננים על מתן שתן לא סדיר וכאבי גב. ירידה בזרימת השתן מהכליות - הידרונפרוזיס מולד אצל ילדים, כמו גם התפתחות בצקת בכליות ובשופכן אצל נשים בהריון גורמים לירידה במתן שתן, המלווה בכאבים בגב, בצד או בחלל הבטן, כמו גם בחילות והקאות. כאבי ראש ותחושות כואבות באזור הבטן מסומנים בתסמונת אצטונמית.

שימו לב: שתן חום ומתן שתן לא סדיר הם סימן למחסור בנוזלים בגוף, עדות לכך היא עודף אורוכרום (חומר המכיל פיגמנטים של מרה) בשתן.

מתן שתן לא סדיר אצל ילד

תדירות מתן השתן הרגילה אצל ילדים משתנה מאוד ותלויה בגיל. לפיכך, רוב הילדים עד גיל שלוש או ארבע משתינים כעשר פעמים ביום, ובני נוער - כמו מבוגרים.

אבל גם ילדים יכולים לסבול מאוליגוריה. נכון, מתן שתן נדיר, המותנה פיזיולוגית, אצל ילד ביומיים-שלושה הראשונים לאחר הלידה הוא תוצאה של יצירת הנקה אצל האם ועיכול חוץ-רחמי אצל התינוק. אבל בעתיד, מקרים של ירידה במתן שתן וצבע שתן רווי יותר לא צריכים להתעלם: סימפטום זה יכול להיות אזהרה להתפתחות התייבשות, שילדים צעירים סובלים קשה מאוד.

יתר על כן, אצל תינוקות, אוליגוריה עם כליות מוחשיות מצביעה על טרומבוז בווריד הכליה, מחלת כליות פוליציסטית, דיספלזיה רב-ציסטית או הידרונפרוזיס.

הניסיון מראה כי הסיבות להשתנה בתדירות נמוכה אצל ילדים זהות בעיקרון לאלו של מבוגרים, אך בכל זיהום והיפרתרמיה, הסימפטום של ירידה במתן שתן אצל ילדים בולט יותר.

לדברי רופאי ילדים, תסמין זה מופיע לרוב במחלות זיהומיות (כולל מחלות ויראליות בדרכי הנשימה) ובאי ספיקת כליות חריפה אצל ילדים.

מתן שתן נדיר אצל נשים

בנוסף לסיבות הכלליות שהוזכרו לעיל להשתנה לא תכופה אצל נשים, ישנן סיבות ספציפיות - במהלך שינוי הגוף הקשור לגיל המעבר ולהריון.

מתן שתן לא סדיר במהלך ההריון נצפה לרוב עם רעילות מוקדמת (עקב הקאות תכופות) וגסטוזה (עם לחץ דם מוגבר). בנוסף, במהלך תקופת הלידה, פעילות ההורמון האנטי-משתן (ADH) עולה, דבר שמקל על עלייה ברמת הנוירו-הורמון אנגיוטנסינוגן בדם - בתגובה לעלייה בתכולת הורמוני המין הנשיים (אסטרוגן ואסטרדיול) בדם, שהוא טבעי למצב זה, אשר קולטניהם נמצאים באיברי מערכת השתן.

במהלך גיל המעבר, אוליגוריה נגרמת על ידי הפרעות תפקודיות של מערכת העצבים האוטונומית, המווסתות חלקית על ידי נוירו-הורמונים של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס, כמו גם שינויים בתפקוד המערכת האנדוקרינית ובחילוף החומרים הכללי.

מתן שתן נדיר אצל גברים

ככלל, מתן שתן לא סדיר אצל גברים נצפתה עם אי ספיקת כליות, אורוליתיאזיס, תהליכים דלקתיים באיברי המין והשתן, גידולים במערכת המין והשתן, בעיות לב, לחץ דם גבוה, מחלות במוח או בחוט השדרה.

לדוגמה, מתן שתן נדיר עם כאב, חיתוך ועוויתות בבטן התחתונה יכול להיגרם כתוצאה מהיצרות של השופכה, היפרפלזיה, אדנומה או גידול ממאיר של בלוטת הערמונית. עם זאת, לרוב במקרים אלה מאובחנת איסכוריה - עצירת שתן עקב חוסר יכולת לרוקן לחלוטין את שלפוחית השתן.

גורמים עקיפים המשבשים את תהליך מתן שתן הרגיל עשויים לכלול אלכוהוליזם (הגורם לשחמת הכבד), שימוש לרעה בתרופות משתנות, טיפול אנטיביוטי אינטנסיבי, מתח עצבי וכו'.

טפסים

כפי שראיתם, ירידה פתולוגית במספר מתן שתן יכולה להיגרם מסיבות רבות, ובהתאם לאטיולוגיה, אוליגוריה - כסימפטום של תפקוד לקוי של מערכת השתן - מחולקת לסוגים: כליות ראשוניות, כליות משניות וחוץ-כליות.

אוליגוריה כלייתית ראשונית (כלייתית) קשורה ישירות לנזק למבנה הכליות או לאיסכמיה של כלי הדם שלה. זה כולל פתולוגיות מולדות ותפקוד לקוי של הכליות, תהליכים דלקתיים, נמק צינורי חריף, מחלות גלומרולריות ראשוניות ונגעים בכלי הדם (לדוגמה, נפרוסקלרוזיס עורקיקי).

אוליגוריה כלייתית משנית (פרה-רנאלית) היא תגובה תפקודית של כליות תקינות מבחינה מבנית למחזור דם לא מספק (היפופרפוזיה) במהלך דימום, אלח דם, מצבי הלם, התייבשות (הנגרמת מהקאות, שלשולים, כוויות נרחבות), שבץ מוחי, מחלות לב וכלי דם וכו'. כדי לנרמל את הנפח התוך-וסקולרי - עקב גיוס מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון והפעלת מערכת העצבים הסימפתטית - מתרחשת ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי, ספיגה חוזרת של אלקטרוליטים ומים עולה ותפוקת השתן יורדת. היא מהווה שני שלישים מכלל המקרים המאובחנים של מתן שתן מופחת באי ספיקת כליות חריפה.

אוליגוריה חוץ-כלייתית (פוסט-כלייתית) מתייחסת למתן שתן לא סדיר עקב חסימה מכנית או תפקודית של זרימת השתן בשופכן, בשלפוחית השתן או בשופכה.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

סיבוכים ותוצאות

באופן כללי, אי ספיקה ממושכת של שתן ואי ספיקת כליות חריפה עלולות להיות בעלות השלכות וסיבוכים חמורים בטווח הקצר והארוך. הכל תלוי באטיולוגיה, בגיל ובמצב של מערכות גוף אחרות.

עם זאת, התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה מתרחשת כמעט בשני שלישים מהמקרים, ובילדים מתחת לגיל שנה, פגיעה כלייתית חריפה חמורה הדורשת טיפול בכליות חלופי בעלת שיעור תמותה גבוה מאוד (עד 30%).

כתוצאה מאגירת נוזלים, נתרן ואשלגן בגוף, ישנה הפרה של הומאוסטזיס של מים-אלקטרוליטים ואיזון חומצה-בסיס, מה שמוביל להתפתחות חמצת מטבולית; סיבוכים של מערכת הלב וכלי הדם (כולל יתר לחץ דם עורקי, אי ספיקת לב עם הפרעות קצב ובצקת ריאות); הפרעות המטולוגיות ונוירולוגיות.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אבחון מתן שתן נדיר

קל לזהות סימפטום כמו מתן שתן נדיר: אוליגוריה מוגדרת אם תפוקת השתן נמוכה מ-1 מ"ל לקילוגרם משקל גוף לשעה אצל ילדים ופחות מ-0.5 מ"ל אצל מבוגרים. זהו אחד הסימנים הקליניים לאי ספיקת כליות הקשורה לירידה במתן שתן.

מאמצי הרופאים מכוונים לקבוע את הגורמים לתסמין זה, ולשם כך נדרשת בדיקה. בדיקות דם נעשות: כלליות, ביוכימיות, לרמת קריאטינין, רנין, ADH, לנוכחות נוגדנים נפרוגניים ותגובתיות חיסונית; אצל גברים - לנוכחות אנטיגן הערמונית.

באוליגוריה חריפה, נקבעים המודינמיקה עם נפח הדם במחזור הדם.

בדיקות שתן נלקחות: כלליות (קליניות), יומיות, בקטריולוגיות, לרמת נתרן, צפיפות ספציפית ואוסמולליות. במידת הצורך, נקבעות בדיקות מעבדה נוספות כדי להבהיר את האבחנה.

אבחון אינסטרומנטלי כרוך בוויזואליזציה של האיברים הרלוונטיים, לצורך כך נעשה שימוש בבדיקת אולטרסאונד של הכליות ושלפוחית השתן, וצילום רנטגן של השופכה (אורתוגרפיה). נקבעים מאפייני תפקוד שלפוחית השתן (מילוי, ריקון ומהירותה), לצורך כך מבוצעות אורופלומטריה וציסטומטריה. במקרים נדירים נדרשת הדמיית תהודה מגנטית באמצעות חומר ניגוד.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

אבחון דיפרנציאלי

בהתחשב במגוון המחלות עם תסמין זה, אבחון דיפרנציאלי יכול להתבצע על ידי רופאים בעלי התמחויות שונות (עם בדיקה נוספת). אך כל האמור לעיל מצטמצם לבדיקות דם ושתן במצבי חירום.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

יַחַס מתן שתן נדיר

זוהי טעות לחשוב שטיפול במתן שתן נדיר יכול להיות סימפטומטי בלבד - בעזרת תרופות משתנות; או שטיפול בתרופות עממיות יעזור (מה שבמקרה זה אינו מקובל, שכן לרוב עשבי התיבול המשמשים יש תכונות משתנות).

אורולוגים מזהירים כי תרופות משתנות משמשות לטיפול באוליגוריה כלייתית משנית (כלומר, הנגרמת על ידי יתר לחץ דם, אי ספיקת לב או שחמת הכבד) - כאשר תפקוד ההפרשה של הכליות אינו נפגע, ובתגובה לפעולת התרופה, הם יוכלו להבטיח סינון פלזמה וייצור שתן בנפחים תקינים.

אז האטיולוגיה של סימפטום זה ומצב הכליות קובעים את שיטת הטיפול באוליגוריה ואת התרופות בהן משתמשים, ומטרת הטיפול היא לנרמל את תפקודי השתן. וברוב החולים, המצב החריף ניתן לטיפול אינטנסיבי ללא התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה.

כדי להגביר את דיאורזיס במקרים של אוליגוריה משנית (פרה-כליתית), תרופות משתנות לולאה מסוג מניטול (מניטול, דיוסמול, רניטול) או פורוסמיד ניתנות בדרך כלל (בטפטוף תוך ורידי); המינון מחושב על סמך משקל הגוף. השימוש בתרופות אלו דורש ניטור של רמות נתרן ואשלגן בסרום.

וכדי לשפר את זרימת הדם התוך-כליתית (אם לחולה אין התייבשות חמורה), דופמין משמש גם דרך הווריד.

כדי להחזיר נוזלים ולהגביר את הדיאורזיס, ילדים מקבלים נתרן כלורי באופן פרנטרלי בצורת תמיסה איזוטונית, כמו גם תמיסת רינגר.

כדי להגדיל את נפח השתן במקרים של מתן שתן לא סדיר עם בצקת הקשורה לאי ספיקת לב וכרונית, יתר לחץ דם או תת פעילות של בלוטת התריס, ניתן להשתמש בתרופה טולבפטן (מעכב הורמון אנטי-משתן), אשר מעלה את רמת הנתרן בדם.

מְנִיעָה

מבוגר ממוצע מפריש כ-75-80% מהנוזלים הנצרכים מדי יום בשתן, ולכן השיטה העיקרית למניעת מתן שתן לא סדיר היא משטר שתייה אופטימלי ושליטה על כמות המים הנכנסת לגוף.

רופאים ממליצים בחום להפסיק לשתות אלכוהול, לטפל במחלות קיימות ולקחת תרופות רק בהתאם להמלצות הרפואיות.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

תַחֲזִית

כדי להדגיש את הסכנה האמיתית של ירידה חדה בתדירות מתן שתן וירידה קריטית בייצור השתן על ידי הכליות, די לציין את האחוז הגבוה מאוד של תוצאות קטלניות - בהיעדר טיפול רפואי חירום (לעתים קרובות החייאה) בזמן. אם מתן שתן נדיר נותר ללא טיפול, התפתחות תסמין זה עלולה להוביל למצב סופני.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]