תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids

קולטן התנגדות התסמונת עיקרי בסטרואידים - מחלה המתבטאת hypercortisolemic, מקצב צירקדי נורמלי של הפרשת קורטיזול, רמות גבוהות של ACTH בדם, הגדלת הפרשת הפרשת קורטיזול חופשית בהעדר הקליני של תסמונת קושינג.

גורם ל תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids

בפעם הראשונה תסמונת זו נקראת "hypercortisolism ספונטנית ללא תסמונת קושינג" תיאר Vingerhoeds א M., Tijssen JHH, שוורץ .ו 1976, אב ובנו.

עלייה ברמת הקורטיזול בסרום נמצאה בחולה בן 52 שנבחן עבור יתר לחץ דם עורקי בשילוב עם אלקלוזיס היפוקלמי של בראשית לא ידוע. בנוסף לעלייה ברמת הקורטיזול בדם, נצפתה עליה בהפרשה של 17 CS עם שתן. סימנים קליניים של תסמונת קושינג נעדרו. פעילות הרנין בפלזמה הייתה נורמלית, ושחרור האלדוסטרון בשתן ירד. גם הבן בגיל 20 מצא עלייה בקורטיזול בסרום ועלייה בשיעור ההפרשה. בידוד של 17 CS עם שתן היה גדל. לחץ ארטריאלי ואלקטרוליטים היו בגבולות הנורמליים. סימנים קליניים של תסמונת קושינג נעדרו. לפי ארצות הברית, גודל בלוטות האדרנל אינו מייצג סטיות מהנורמה. ראשית התסמונת בחולים שנבדקו נותרה בלתי ברורה.

בשינה 1980 גרם. ק Kontula et al., בחינת קולטנים היקפיים בחולים עם מחלות כליה, דיווח חולה עם רמות גבוהות של קורטיזול בסרום (בהיעדר התסמונת הקלינית קושינג), שבו המספר הקולטני בסטרואידים על לימפוציטים הופחת באופן משמעותי כאשר הזיקה הרגילה שלהם .

בשנים 1982-1983. Chrousos et al. פרסמו את התוצאות של בדיקה מפורטת חוזרת ונשנית של שני חולים שתוארו לראשונה עם היפרפורטיזיזם. שש שנים לאחר היפרפורטיזולמיה שנמצאה בחולים, לא היו סימנים קליניים לתסמונת קושינג. רמות של קורטיזול בסרום, dehydroepiandrosterone, androstenedione והפרשה יומית של קורטיזול חינם גדלו בשני החולים יותר באופן משמעותי באב.

17-hydroxyprogesterone ו 11-deoxycortisol גדלו רק אצל האב. התוכן של ACTH היה גבוה פי שניים משניהם. מבחן דקסמתזון דיכוי מדכא היה חיובי (כלומר, ירידה ברמות הקורטיזול בסיס לשגרה ..) לאחר מנה בודדת של 3 מ"ג של התרופה אצל האב, ו 1.2 מ"ג - בן y. המחברים טענו כי המידה שנצפתה התנגדות יותרת מוח dexamethasone בקורלציה עם מידת חומרת התסמונת. מחקר על לויקוציטים mononuclear קולטן בסטרואידים, פיברובלסטים, וכן העיד על הכמות הנורמלית אבל להפחית את הזיקה של קורטיזול בשני החולים שאפשרו המחברים להשתמש במונח "התנגדות עיקרית קורטיזול" לאפיין תסמונת זו.

לאחרונה, המונח "התנגדות ראשונית למשפחה גלוקוקורטיקואידים" משמש לעתים קרובות יותר בספרות, שכן התנגדות חלקית של קולטנים glucocorticoid (GR) כדי dexamethasone התגלה גם במהלך המחקר.

תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids היא מחלה נדירה. עד לשנת 1999 פורסמו בספרות 50 מקרים, הכוללים מטופלים עם ביטויים קליניים פולימורפיים וצורות אסימפטומטיות המתבטאות רק בהפרעות הורמונליות. רוב המקרים שפורסמו הם צורות משפחתיות של המחלה המאופיינות בירושה אוטוסומלית דומיננטית. עם זאת, מקרים ספורדיים של התסמונת מתוארים גם. המחקר של הגורמים האפשריים להתנגדות חלקית של קולטני גלוקוקורטיקואידים לקורטיזול, שבוצעו בכל המקרים שפורסמו, הן במצבים והן אצל קרובי משפחה, הובילו לתוצאות מעורבות.

נמצא כי תסמונת התנגדות ראשונית קולטנים בסטרואידים עלול להיות בשל כמותי ו / או נזקים איכותי בסטרואידים קולטנים על קיטון במספר, הזיקה שלהם, thermolability ו / או הפרעות של האינטראקציה הגרעינית GR עם DNA. בנוסף לגרום עשוי לשרת ממוטציות קולטן בסטרואידים מפחיתות מחייבת של GH ל- DNA, ואת המחיקה של הגן לקולטן בסטרואידים. נקודת מוטציה בגן לקולטן בסטרואידים microdeletion, מלווה בירידה במספר הקולטנים בסטרואידים ו זיקתם dexamethasone, היה הגורם לתסמונת ההתנגדות העיקרית בסטרואידים. מוטציה של קולטנים בסטרואידים הגן נמצא בקרב קרובי משפחה של ארבעה מחמשת משפחות עם תסמונת תנגודת גלוקוקורטיקואידים, כמו גם נוכחות של רגישות ירד ל קולטני קורטיזול של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס.

[1], [2], [3], [4]

פתוגנזה

הפתוגנזה של הביטויים הקליניים של תסמונת זו מוצגת באופן הבא. עמידות קורטיזול חלקית של קולטני רקמות, כולל קולטני יותרת המוח, מובילה לשבירת המשוב, ולכן העלייה המפצה בהפרשת קורטיזול כדי להתגבר על ההתנגדות. הייצור של ACTH מוגברת מגרה את הפרשת אנדרוגנים מינרלוקורטיקואידים, ובכך corticosterone Doxa מוצר הגדלת וגורם יתר לחץ דם עם או בלי בַּסֶסֶת. אולי הגידול בייצור של סטרואידים אלה adrenal זמין עד נפח פלזמה עולה, מה שמוביל לדיכוי הפרשת אלדוסטרון ורנין ללא התפתחות יתר לחץ דם עורקי במקרים מסוימים.

הפרשת מוגברת של 8-androstenedione, DHEA ו- DHEA-sulfate גורם אינדיקציות של עודף של אנדרוגנים. אצל נשים זה מתבטא כסימפטום מורכב עם התפתחות anknehirsutism, baldness, dis- ו oposomenorei, anovulation, פוריות. אצל גברים, הפרעות זרע ועקרות יכולות להתרחש כתוצאה מהפרעה במשוב בין אנדרוגנים לבין FSH. התסמונת של ההתנגדות העיקרית לקורטיזול אצל ילד בן שש, מוצג, המתבטאת בגיל ההתבגרות המינית המוקדמת.

מספר גדול של חולים יש רק תופעות הורמונליות בהעדר סימנים קליניים של תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids. חולים אלה מזוהים רק כאשר נבדקים קרובי משפחה של proband. לפיכך, מ 'קרל ואחרים. תיאר אישה של 26 שנים עם hirsutism, baldness ו dysmenorra עם רמה בסיסית של cortisol 1110-1290 nmol / L ללא יתר לחץ דם ו hypokalemia. המרפאה של תסמונת קושינג לא היתה. קצב היממה של קורטיזול היה נורמלי, ורמת ACTH, 8-androstenedione וטסטוסטרון גדל. בתגובה לאינסולין היפוגליקמיה, התקבלה תגובה נורמלית של ACTH וקורטיזול. Hypercortisollemia היה מדוכא עד 580 nmol / l על ידי לקיחת 1 מ"ג של dexamethasone. אצל האב ושני אחים, הסימן היחיד לתסמונת ההתנגדות הראשונית של הקולטנים לגלוקוקורטיקואידים היה היפרקורטולי.

לפיכך, טבעו של הביטויים הקליניים של קולטנים תסמונת התנגדות עיקרית  בסטרואידים  נובע במידה רבה את חומרת ההתנגדות של קולטנים בסטרואידים כדי קורטיזול ותגובת ACTH במידה רבה יותר או פחותה מגרה steroidogenesis מינרלוקורטיקואידים ו אנדרוגנים. בנוסף, הרגישות האישית ההורמונים משחק תפקיד, אשר יכול להשתנות במידה ניכרת.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

אבחון תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids

אבחון של הקולטן בסטרואידי תסמונת התנגדות ראשונית המערימה קשיים בשל הסימן הקליני הקרדינל בהעדר פולימורפיזם קליני הגבוהים של מחלה. לכן, אבחנה של התסמונת הייתה אקראית במידה רבה, כאשר אופי המחלה היה מעורב בהוראת הורמוני האדרנל. ברוב המקרים, תסמונת התנגדות ראשונית קולטנים בסטרואידים חשודה במהלך הבדיקה של חולים עם יתר לחץ דם עורקי היפוקלמיה ועל מטופלים - נשים עם סימני androgenemii.

אישור האבחנה היא להגדיל את התוכן  של קורטיזול  מטבוליטים מינרלוקורטיקואידים ב steroidogenesis דם (מתחת לרמות נורמליות או מופחת של אלדוסטרון) או אנדרוגנים הכליה (dehydroepiandrosterone או סולפט שלה, אנדרוסטנדיון, בשיתוף עם טסטוסטרון). התכונה העיקרית היא נוכחות של hypercortisoloma אצל קרובי משפחה של proband. הקצב הביולוגי הנורמלי ותוצאה מדכאים של dexamethasone על קורטיזול בסרום, ובמידת הצורך לבצע בדיקות עם אינסולין, CT ו- MRI מאפשרים לשלול מחלות ומצבים אחרים שאינם מלווים בסימנים הקליניים של תסמונת קושינג (תסמונת ACTH אקטופי, אשר 60% מהמקרים לא מלווה קליניים תסמונת קושינג, גידולים של קליפת יותרת הכליה, קולטני קורטיזול התנגדות בסטרואידים שנגרמו טיפול באמצעות Ru 486) ניסוח.

[11], [12]

יַחַס תסמונת ההתנגדות העיקרית של קולטנים כדי glucocorticoids

טיפול של תסמונת התנגדות העיקרית לקולטן בסטרואידים הוא במינונים מדכאים יומיים צריכה של dexamethasone, אשר יכול להשתנות מ -1 עד 3 מ"ג בהתאם לחומרה של מידת ההתנגדות בסטרואידים.

טיפול עם dexamethasone מסייע לנרמל ACTH, serum ו מופרש לכל יום קורטיזול חינם, מניעת hyperplasia אפשרי של בלוטת יותרת הכליה ובלוטת יותרת המוח. מופחתת הפרשת קורטיזול נורמלית ACTH מבטלת ייצור מוגזם של מטבוליטים מינרלוקורטיקואידים ו אנדרוגנית, חיסול כתוצאה של לחץ דם ואת הביטויים הקליניים של היפראנדרוגניזם.