גלוקוקורטיקואידים

בפרקטיקה הקלינית, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים טבעיים - קורטיזון והידרוקורטיזון ונגזרותיהם הסינתטיות והחצי-סינתטיות. בהתאם לנוכחות או היעדרם של יוני פלואור או כלור במבנה התרופה, גלוקוקורטיקואידים מחולקים לתרכובות לא הלוגניות (פרדניזון, פרדניזולון, מתילפרדניזולון) ולתרכובות הלוגניות (טריאמצינולון, דקסמתזון ובטאמתזון).

לגלוקוקורטיקואידים טבעיים יש פעילות מינרלוקורטיקואידית, אם כי חלשה יותר ממינרללוקורטיקואידים אמיתיים. לגלוקוקורטיקואידים חצי-סינתטיים שאינם הלוגניים יש גם השפעות מינרלוקורטיקואידיות, שחומרתן, בתורה, נחותה מהשפעותיהם של גלוקוקורטיקואידים טבעיים. לתרופות הלוגניות אין כמעט פעילות מינרלוקורטיקואידית.

שינויים ממוקדים במבנה של גלוקוקורטיקואידים טבעיים הובילו לעלייה בפעילות הגלוקוקורטיקואידים ולירידה בפעילות המינרלוקורטיקואידים. כיום, למטאזונים הלוגניים (בקלומטזון, דקסמתזון, מומטזון) יש את פעילות הגלוקוקורטיקואידים החזקה ביותר. השילוב של גלוקוקורטיקואידים עם אסטרים שונים (סוקצינטים ופוספטים) הופך את התרופה למסיסה יותר ואת היכולת לתת אותן באופן פרנטרלי. אפקט הדפו מושג באמצעות תרחיף גבישים בלתי מסיסים במים. גלוקוקורטיקואידים אלה בעלי ספיגה מופחתת והם נוחים לשימוש מקומי.

בהרדמה ובהחייאה, גלוקוקורטיקואידים מסיסים במים משמשים למתן תוך ורידי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גלוקוקורטיקואידים: מקומם בטיפול

עבור טיפול פרמקודינמי (בניגוד לטיפול חלופי), עדיף להשתמש בתרופות בעלות פעילות מינרלוקורטיקואידית נמוכה. לגלוקוקורטיקואידים המשמשים בפועל הקליני יש הבדלים מסוימים בעוצמת ההשפעות הטיפוליות העיקריות, בפרמקוקינטיקה ובספקטרום תופעות הלוואי, שיש לקחת בחשבון בעת מתן התרופות.

גלוקוקורטיקואידים משמשים בהרדמה ובהחייאה במצבים הבאים: לחץ דם נמוך במהלך דימום מסיבי וחזרתו; לחץ דם נמוך במהלך אי ספיקת לב וכלי דם חריפה;

• טראומטי, דימומי
• הלם רעיל זיהומי;
• תגובה אלרגית או אנפילקטית (בצקת קווינקה, אורטיקריה חריפה, מצב אסתמטי, תגובות רעילות-אלרגיות חריפות וכו');
• תגובות אלרגיות למשככי כאבים נרקוטיים או לתרופות פרמקולוגיות אחרות;
• אי ספיקה חריפה של בלוטת יותרת הכליה.

לטיפול חירום במצבים כגון הלם, תגובות אלרגיות, שכרות, גלוקוקורטיקואידים ניתנים דרך הווריד. ניתן לתת אותם פעם אחת או לחזור על עצמם במשך מספר ימים.

האינדיקציה העיקרית לשימוש בגלוקוקורטיקואידים במהלך הרדמה ובתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח היא ירידה בלחץ הדם הסיסטולי מתחת ל-80 מ"מ כספית, אשר ניתן לראות במצבים פתולוגיים רבים. מתן תוך ורידי של גלוקוקורטיקואידים במהלך אינדוקציה של הרדמה ותחזוקה מאפשר ייצוב מהיר של ההמודינמיקה על רקע טיפול מורכב תוך 10 דקות מרגע מתן המנה הראשונית.

בדרך כלל במהלך ניתוח, גלוקוקורטיקואידים משמשים בטווח רחב של מינונים: מ-20 עד 100 מ"ג כאשר הם מומרים למינונים של פרדניזולון. יחד עם זאת, יעילות השימוש בהם בטיפול מורכב יכולה להגיע ל-96%. רק במספר קטן של מקרים, תרופות אינן יעילות. לרוב, היעדר השפעה המודינמית נצפית בחולים עם ירידה בלחץ הדם בתגובה להכנסת חומר הרדמה מקומי (לדוגמה, טרימקאין). לא נצפתה השפעה במינונים בודדים של גלוקוקורטיקואידים בחולים עם שכרות חמורה אם מקורה נותר, כמו גם במקרים נדירים של עמידות ראשונית של הגוף לתרופות.

בהפרעות במחזור הדם קשות, ההשפעה הטיפולית של גלוקוקורטיקואידים מתממשת באמצעות עלייה בפרפוזיה של רקמות, עלייה בזרימה ורידית, נרמול של התנגדות היקפית ו-SV, ייצוב של ממברנות תאיות וליזוזומליות והשפעות נוספות. למרות השימוש המסורתי בגלוקוקורטיקואידים בסוגים שונים של הלם, יעילותם במצבים אלה נותרה בלתי מוכחת. זאת בשל המורכבות של התחשבות במגוון הגורמים העומדים בבסיס התפתחות מצב הלם ומשפיעים על יעילות הטיפול. השימוש בגלוקוקורטיקואידים במצבים אלה צריך להתבצע בשילוב עם כל הארסנל הסימפטומטי הפרמקולוגי לתיקון סיבוכים.

גלוקוקורטיקואידים נמצאים בשימוש נרחב לטיפול בתגובות אלרגיות המתרחשות במהלך תמיכה בהרדמה של התערבויות כירורגיות. בביטויים חמורים של אלרגיה, מתן תוך ורידי של מינונים נאותים של גלוקוקורטיקואידים משפיע על השפעת הדיכוי. תחילת הפעולה של גלוקוקורטיקואידים במחלות אלרגיות מתעכבת. לדוגמה, ההשפעות הביולוגיות העיקריות של הידרוקורטיזון מתפתחות רק 2-8 שעות לאחר מתן התרופה. לכן, חולים עם תגובות אלרגיות חמורות זקוקים למתן מיידי של אפינפרין כדי למנוע ברונכוספזם.

לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה בולטת על אי ספיקת בלוטת יותרת הכליה שהתפתחה לפני ובמהלך התערבויות כירורגיות. הידרוקורטיזון, קורטיזון ופרדניזולון משמשים לטיפול חלופי.

מתן קצר טווח של גלוקוארטרופולינים ארוכי טווח משמש למניעת תסמונת מצוקה נשימתית אצל פגים, ומפחית את הסיכון למוות ולסיבוכים ממצב זה ב-40-50%.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

גלוקוקורטיקואידים הם חומרים הורמונליים שפעולתם העיקרית מתממשת ברמת המבנים הגרעיניים של התא וכוללת ויסות הביטוי של גנים מסוימים. גלוקוקורטיקואידים מקיימים אינטראקציה עם קולטני חלבון ספציפיים של תאי מטרה בציטופלזמה של התא (קולטנים ציטוזוליים). קומפלקס ההורמון-קולטן שנוצר עובר לגרעין, שם הוא נקשר למולקולות משותפות ולאלמנט הרגיש של הגנים. כתוצאה מכך, תהליכי שעתוק גנים מופעלים בתאים (אפקט גנומי) וכתוצאה מכך, קצב היווצרות החלבונים בעלי אפקט אנטי-דלקתי עולה: ליפוקורטין-1 (אנקסין-1), IL-10, אנטגוניסט לקולטן IL-1, מעכב של הגורם הגרעיני CARR, אנדופפטידאז ניטרלי ואחרים. השפעת הורמוני הסטרואידים אינה מופיעה מיד, אלא לאחר זמן מסוים (מספר שעות), שהוא הכרחי לביטוי גנים ולסינתזה שלאחר מכן של חלבון ספציפי. עם זאת, רבות מהשפעות הגלוקוקורטיקואידים מתרחשות במהירות מספקת כך שניתן להסביר אותן רק על ידי גירוי של שעתוק גנים וסביר להניח שהן נובעות מהשפעות חוץ-גנומיות של גלוקוקורטיקואידים.

ההשפעה האקסטרא-גנומית של גלוקוקורטיקואידים מורכבת מאינטראקציה עם גורמי שעתוק וחלבונים מעכבים. האחרונים הם מווסתים של מספר גנים המעורבים בתגובה החיסונית ובדלקת, כולל גנים של ציטוקינים (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, גורם נמק גידולי a (TNF-a), גורם מגרה מושבות גרנולוציטים-מקרופאגים, אאוטקסין, חלבון דלקתי מקרופאגים, חלבון כימוטקטי מונוציטים וכו'), כמו גם הקולטנים שלהם, מולקולות הידבקות, פרוטאינזות וכו'. התוצאה של אינטראקציה זו היא עיכוב שעתוק של גנים מעודדי דלקת וגנים אימונומודולטוריים.

פעולה אנטי דלקתית, אנטי אלרגית ומדכאת חיסון. גלוקוקורטיקואידים מדכאים את ייצורם של גורמים רבים החיוניים ליזום ולהתפתחות התגובה הדלקתית ובכך מדכאים תגובות מוגזמות של הגוף. פעולת ה-GCS מכוונת למשתתפים העיקריים בתגובה הדלקתית: מתווכי דלקת, רכיבים וסקולריים ותאיים של דלקת. גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את ייצור הפרוסטנואידים והלויקוטריאנים, מדכאים את האינדוקציה של ביוסינתזה של ליפוקורטין, אשר מעכבת פוספוליפאז A2, כמו גם את הביטוי של הגן COX-2. בשל ההשפעה על ייצור מתווכים פרו- ואנטי דלקתיים, גלוקוקורטיקואידים מייצבים את הממברנות הליזוזומליות, מפחיתים את החדירות הנימים, מה שמסביר את השפעתם הבולטת על השלב האקסודטיבי של דלקת. ייצוב הממברנות הליזוזומליות מגביל את שחרורם של אנזימים פרוטאוליטיים שונים מעבר לליזוזומים ומונע תהליכים הרסניים ברקמות. הצטברות הלויקוציטים באזור הדלקת מצטמצמת, פעילות המקרופאגים והפיברובלסטים מצטמצמת. על ידי עיכוב התפשטות הפיברובלסטים ופעילותם ביחס לסינתזת קולגן ותהליכים טרשתיים באופן כללי, גלוקוקורטיקואידים מסוגלים לדכא את שלב ההתפשטות של דלקת. עיכוב התבגרות הבזופילים תחת פעולת גלוקוקורטיקואידים מוביל לירידה בסינתזה של מתווכים מיידיים לאלרגיה. לפיכך, גלוקוקורטיקואידים מסוגלים לדכא הן ביטויים מוקדמים והן ביטויים מאוחרים של התגובה הדלקתית ולעכב תגובות התפשטות בדלקת כרונית.

ההשפעה האנטי-דלקתית של גלוקוקורטיקואידים אינה ספציפית ומתפתחת בתגובה לכל גירוי מזיק: פיזי, כימי, חיידקי או פתולוגי חיסוני, כגון רגישות יתר או תגובות אוטואימוניות. האופי הלא ספציפי של ההשפעה האנטי-דלקתית של גלוקוקורטיקואידים הופך אותו מתאים להשפעה על תהליכים פתולוגיים רבים. למרות שפעולת הגלוקוקורטיקואידים אינה משפיעה על הגורמים העומדים בבסיס המחלה הדלקתית ואינה מרפאת אותה לעולם, דיכוי הביטויים הקליניים של דלקת הוא בעל חשיבות קלינית רבה.

אי אפשר למתוח קו ברור בין המנגנונים המספקים את ההשפעות האנטי-דלקתיות והאימונוסופרסיות של GCS, שכן גורמים רבים, כולל ציטוקינים, ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות שני התהליכים הפתולוגיים.

שיבוש בייצור ציטוקינים רגולטוריים ואפקטוריים, כמו גם ביטוי של מולקולות המבטיחות אינטראקציה של תאים בעלי מערכת חיסון תקינה, מוביל לדה-רגולציה של התגובה החיסונית, וכתוצאה מכך, לחוסר שלמותה או לחסימה מוחלטת שלה. על ידי עיכוב ייצור הציטוקינים המווסתים שלבים שונים של התגובה החיסונית, גלוקוקורטיקואידים חוסמים ביעילות שווה את התגובה החיסונית בכל שלב בהתפתחותה.

לגלוקוקורטיקואידים חשיבות קלינית רבה בטיפול במחלות הנובעות מתגובות אימונולוגיות לא רצויות. מחלות אלו כוללות הן מצבים הנובעים בעיקר מחסינות הומורלית (כגון אורטיקריה) והן מצבים המתווכים על ידי מנגנוני חיסון תאיים (כגון דחיית השתלה). דיכוי ייצור נוגדנים מתרחש רק במינונים גבוהים מאוד של גלוקוקורטיקואידים. השפעה זו נצפית רק לאחר שבוע של טיפול.

המנגנון השני המסביר את הפעולה החיסונית-מדכאת של גלוקוקורטיקואידים הוא ייצור מוגבר של אנדונוקלאזות בתאים. הפעלת אנדונוקלאזות היא האירוע המרכזי בשלבים המאוחרים של אפופטוזיס, או מוות תאי מתוכנת פיזיולוגי. לפיכך, התוצאה הישירה של פעולת גלוקוקורטיקואידים היא מותם של מספר רב של תאים, ובפרט לויקוציטים. אפופטוזיס המושרה על ידי גלוקוקורטיקואידים משפיע על לימפוציטים, מונוציטים, באזופילים, אאוזינופילים ותאי מאסט. מבחינה קלינית, ההשפעה האפופטוגנית של גלוקוקורטיקואידים מתבטאת בסוגים המתאימים של ציטופניה. השפעת הגלוקוקורטיקואידים על נויטרופילים היא הפוכה, כלומר תחת השפעת תרופות אלו, אפופטוזיס של נויטרופילים מדוכא, ומשך זרימת הדם שלהם עולה, וזו אחת הסיבות לנויטרופיליה. עם זאת, גלוקוקורטיקואידים גורמים לירידה חדה בפעילות התפקודית של נויטרופילים. לדוגמה, תחת השפעת גלוקוקורטיקואידים, נויטרופילים מאבדים את היכולת לעזוב את זרם הדם (עיכוב נדידה) ולחדור למוקדי דלקת.

בשל אינטראקציה ישירה עם DNA, סטרואידים מעוררים או מעכבים את הסינתזה של אנזימים המשתתפים בוויסות חילוף החומרים, שהוא הגורם העיקרי לתגובות שליליות ל-GCS. רוב ההשפעות המטבוליות השליליות אינן מופיעות באופן מיידי, אלא רק בטיפול ארוך טווח ב-GCS.

מטבוליזם של פחמימות

אחת ההשפעות החשובות של גלוקוקורטיקואידים היא השפעתם המגרה על גלוקונאוגנזה. גלוקוקורטיקואידים גורמים לעלייה בייצור גליקוגן וגלוקוז בכבד, מעכבים את פעולת האינסולין ומפחיתים את חדירות הממברנות לגלוקוז ברקמות פריפריאליות. כתוצאה מכך, עלולות להתפתח היפרגליקמיה וגלוקוזוריה.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

מטבוליזם של חלבונים

גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את סינתזת החלבון ומגבירים את פירוקו, המתבטא במאזן חנקן שלילי. השפעה זו בולטת במיוחד ברקמת שריר, עור ורקמת עצם. ביטויים של מאזן חנקן שלילי הם ירידה במשקל, חולשת שרירים, ניוון עור ושרירים, פצעים ודימומים. ירידה בסינתזת החלבון היא אחת הסיבות לעיכוב בתהליכי התחדשות. אצל ילדים, היווצרות הרקמות מופרעת, כולל רקמת העצם, והצמיחה מואטת.

מטבוליזם של שומנים

גלוקוקורטיקואידים גורמים לפיזור מחדש של שומן. ההשפעה על חילוף החומרים של השומן מתבטאת באפקט ליפוליטי מקומי בגפיים, בעוד שליפוגנזה נגרמת בגו. כתוצאה מכך, עם שימוש שיטתי בתרופות, כמויות משמעותיות של שומן מצטברות בפנים, בחלק הגבי של הגוף, בכתפיים עם ירידה ברקמת השומן של הגפיים. גלוקוקורטיקואידים מגבירים את הסינתזה של חומצות שומן וטריגליצרידים, וגורמים להיפרכולסטרולמיה.

מטבוליזם של מים-מלח

מתן ארוך טווח של גלוקוקורטיקואידים (GCS) מוביל למימוש הפעילות המינרלוקורטיקואידית שלהם. ישנה עלייה בספיגה חוזרת של יוני נתרן מהחלקים הדיסטליים של צינוריות הכליה ועלייה בהפרשה הצינורית של יוני אשלגן. אצירת יוני נתרן בגוף גורמת לעלייה הדרגתית ב-BCC ולעלייה בלחץ הדם. ההשפעות המינרלוקורטיקואידיות של GCS טבועות יותר ב-GCS טבעי - קורטיזון והידרוקורטיזון ובמידה פחותה ב-GCS חצי-סינתטי.

גלוקוקורטיקואידים נוטים לגרום למאזן סידן שלילי בגוף, להפחית את ספיגת הסידן ממערכת העיכול ולהגביר את הפרשתו על ידי הכליות, מה שעלול לגרום להיפוקלצמיה והיפרקלציאוריה. עם מתן ארוך טווח, הפרעות בחילוף החומרים של סידן בשילוב עם פירוק מטריצת החלבון מובילות להתפתחות אוסטאופורוזיס.

יסודות הדם שנוצרו

גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את מספר האאוזינופילים, המונוציטים והלימפוציטים בדם. במקביל, תכולת האדום הציטים, הרטיקולוציטים, הנויטרופילים והתרומבוציטים עולה. רוב השינויים הללו נצפים לאחר נטילת מנה אחת של גלוקוקורטיקואידים, כאשר ההשפעה המקסימלית משגשגת לאחר 4-6 שעות. המצב ההתחלתי משוחזר לאחר 24 שעות. בטיפול ארוך טווח ב-GCS, השינויים בתמונת הדם נמשכים 1-4 שבועות.

על פי עקרון המשוב, גלוקוקורטיקואידים מפעילים השפעה מדכאת על מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה (HPAS), וכתוצאה מכך יורד ייצור ACTH. אי ספיקה של קליפת האדרנל כתוצאה מכך עלולה להתבטא בהפסקה פתאומית של גלוקוקורטיקואידים. הסיכון לפתח אי ספיקה של יותרת הכליה עולה משמעותית עם שימוש קבוע בגלוקוקורטיקואידים במשך יותר משבועיים.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

אפקט אנטי-סטרס

גלוקוקורטיקואידים הם הורמונים אדפטיביים המגבירים את עמידות הגוף ללחץ. תחת לחץ חמור, ייצור הקורטיזול עולה משמעותית (לפחות פי 10). ישנן עדויות לקשר בין מערכת החיסון לציר HPA. אינטראקציות אלו עשויות לייצג לפחות אחד ממנגנוני ההשפעה האנטי-סטרסית של גלוקוקורטיקואידים. הוכח שתפקוד ציר HPA מווסת על ידי ציטוקינים רבים (IL-1, -2, -6, גורם נמק הגידול TNF-a). לכולם יש השפעה מעוררת. לרבים מהם מגוון רחב של השפעות. לדוגמה, IL-1 מגרה את שחרור הורמון משחרר קורטיקוטרופין על ידי נוירונים בהיפותלמוס, משפיע ישירות על בלוטת יותרת המוח (מגביר את שחרור ACTH) ועל בלוטות יותרת הכליה (מגביר את שחרור הגלוקוקורטיקואידים). במקביל, גלוקוקורטיקואידים מסוגלים לעכב חוליות רבות של מערכת החיסון, כגון ייצור ציטוקינים. לפיכך, לציר HPA ולמערכת החיסון יש תקשורת דו-כיוונית במהלך לחץ, וסביר להניח שאינטראקציות אלו חשובות בשמירה על הומאוסטזיס ובהגנה על הגוף מפני ההשלכות העלולות להיות מסכנות חיים של תגובה דלקתית נרחבת.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

פעולה מתירנית

גלוקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על פעולתם של הורמונים אחרים, ולהגביר משמעותית את השפעתם. השפעה זו של גלוקוקורטיקואידים על השפעותיהם של הורמונים רגולטוריים אחרים נקראת מתירנית ומשקפת שינויים בסינתזת חלבונים הנגרמים על ידי גלוקוקורטיקואידים, אשר משנים את תגובת הרקמות לגירויים מסוימים.

לפיכך, מינונים קטנים של גלוקוקורטיקואידים גורמים להגברה משמעותית של הפעולה הליפוליטית של קטכולאמינים. גלוקוקורטיקואידים גם מגבירים את הרגישות של קולטני אדרנרגיה לקטכולאמינים ומשפרים את האפקט המדכא של אנגיוטנסין II. ההערכה היא שבשל כך, לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה מחזקת על מערכת הלב וכלי הדם. כתוצאה מכך, טונוס כלי הדם מנורמל, התכווצות שריר הלב עולה וחדירות הנימים יורדת. להיפך, ייצור לא מספק של גלוקוקורטיקואידים טבעיים מאופיין בספיקת שריר הלב נמוכה, התרחבות עורקיקים ותגובה חלשה לאדרנלין.

הוכח כי גלוקוקורטיקואידים משפרים את האפקט המרחיב של קטכולאמינים, ומשחזרים את הרגישות של קולטני בטא-אדרנרגיים אליהם, דבר הקשור לעלייה בביוסינתזה של קולטנים אדרנרגיים בדופן כלי הדם.

פרמקוקינטיקה

גלוקוקורטיקואידים הם מולקולות ליפופיליות קטנות שעוברות בקלות דרך מחסומים תאיים על ידי דיפוזיה פשוטה. כאשר הם נלקחים דרך הפה, גלוקוקורטיקואידים נספגים היטב מהמעך העליון. רמת ה-Cmax בדם נוצרת תוך 0.5-1.5 שעות. קצב התפתחות ההשפעות ומשך הפעולה של גלוקוקורטיקואידים תלויים בצורת המינון, במסיסות ובקצב חילוף החומרים של התרופה.

גלוקוקורטיקואידים מיוצרים בצורות מינון רבות. מאפייני צורות ההזרקה נקבעים על ידי תכונות הגלוקוקורטיקואיד עצמו ושל האסטר הקשור אליו. סוקצינטים, המיסוקצינטים ופוספטים הם מסיסים במים ובעלי השפעה מהירה אך קצרת טווח יחסית. ניתן לתת אותם תוך שרירית ולתוך הווריד. אצטטים ואצטונידים הם תרחיפים גבישיים עדינים, אינם מסיסים במים ונספגים באיטיות, במשך מספר שעות. אסטרים בלתי מסיסים במים מיועדים למתן לחלל המפרק ולשקיות המפרק. השפעתם מגיעה לשיאה לאחר 4-8 ימים ונמשכת עד 4 שבועות.

בדם, גלוקוקורטיקואידים יוצרים קומפלקסים עם חלבוני פלזמה - אלבומינים וטרנסקורטין. אם גלוקוקורטיקואידים טבעיים נקשרים לטרנסקורטין ב-90%, ולאלבומינים - ב-10%, אז גלוקוקורטיקואידים סינתטיים, למעט פרדניזולון, נקשרים בעיקר לאלבומין (כ-60%), וכ-40% מסתובבים בצורה חופשית. גלוקוקורטיקואידים חופשיים מופקדים על ידי אריתרוציטים ולויקוציטים ב-25-35%.

רק גלוקוקורטיקואידים שאינם קשורים לחלבון הם פעילים ביולוגית. הם עוברים בקלות דרך ריריות ומחסומי היסטוהמטיקה, כולל מחסומי הדם-מוח והשליה, ומופרשים במהירות מהפלזמה.

מטבוליזם של גלוקוקורטיקואידים מתרחש בעיקר בכבד, בחלקו בכליות וברקמות אחרות. בכבד, גלוקוקורטיקואידים עוברים הידרוקסילציה ומצומדות לגלוקורוניד או סולפט. סטרואידים טבעיים, קורטיזון ופרדניזון, רוכשים פעילות פרמקולוגית רק לאחר מטבוליזם בכבד ליצירת הידרוקורטיזון ופרדניזון, בהתאמה.

מטבוליזם של גלוקוזאורים סינתטיים בכבד באמצעות חיזור וקוניוגציה מתרחש לאט יותר בהשוואה לסטרואידים טבעיים. החדרת יוני הלוגן של פלואור או כלור למבנה ה-GCS מאטה את מטבוליזם התרופות ומאריכה את זמן ה-T1/2 שלהן. בשל כך, ההשפעה של גלוקוזאורים פלואוריים נמשכת זמן רב יותר, אך יחד עם זאת הם מדכאים יותר את תפקוד קליפת האדרנל.

גלוקוקורטיקואידים מופרשים מהגוף על ידי הכליות באמצעות סינון גלומרולרי בצורת מטבוליטים לא פעילים. רוב ה-GCS (85%) נספג מחדש בצינורות, ורק כ-15% מופרשים מהגוף. במקרה של אי ספיקת כליות, המינון אינו מותאם.

התוויות נגד

התוויות נגד יחסיות הן מצבים המהווים חלק מספקטרום תופעות הלוואי של טיפול בגלוקוקורטיקואידים עצמו. אין התוויות נגד מוחלטות אם התועלת הצפויה מטיפול בגלוקוקורטיקואידים עולה על הסיכון המוגבר לסיבוכים. זה חל בעיקר על מצבי חירום ושימוש קצר טווח בגלוקוקורטיקואידים. התוויות נגד יחסיות נלקחות בחשבון רק בעת תכנון טיפול ארוך טווח. הן כוללות:

• סוכרת לא מפוצה;
• תסמינים פרודוקטיביים במחלות נפש; וכיב קיבה וכיב תריסריון בשלב האקוטי; אוסטאופורוזיס חמור;
• יתר לחץ דם עורקי חמור; ואי ספיקת לב חמורה;
• צורה פעילה של שחפת, עגבת; ומיקוזות מערכתיות ונגעים פטרייתיים בעור;
• זיהומים ויראליים חריפים;
• מחלות חיידקיות קשות; וגלאוקומה ראשונית;
• הֵרָיוֹן.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

סבילות ותופעות לוואי

באופן כללי, גלוקוקורטיקואידים נסבלים היטב. הסבירות לתופעות לוואי תלויה במידה רבה במשך הטיפול ובמינון שנקבע. הן נוטות יותר עם מתן ארוך טווח (יותר משבועיים) של גלוקוקורטיקואידים, במיוחד במינונים גבוהים. עם זאת, אפילו מינונים גבוהים מאוד של גלוקוקורטיקואידים, כאשר הם ניתנים למשך 1-5 ימים, אינם גורמים להתפתחות תופעות לוואי לא רצויות. זאת בשל העובדה שחלק משמעותי מתופעות הלוואי של גלוקוקורטיקואידים הוא תוצאה של הפרעות מטבוליות ודורש זמן רב יותר להתפתחות. טיפול חלופי נחשב גם הוא בטוח, מכיוון שמשמשים לטיפול במינונים נמוכים מאוד של גלוקוקורטיקואידים, שאינם מדכאים את תפקוד בלוטות יותרת הכליה ואת התפתחותן של תופעות לוואי לא רצויות אחרות הקשורות לעודף גלוקוקורטיקואידים אקסוגניים.

הפסקה פתאומית של טיפול קצר טווח (7-10 ימים) בגלוקוקורטיקואידים אינה מלווה בהתפתחות אי ספיקת יותרת הכליה חריפה, אם כי עדיין מתרחש דיכוי מסוים של סינתזת הקורטיזון. טיפול ארוך יותר בגלוקוקורטיקואידים (מעל 10-14 ימים) דורש הפסקה הדרגתית של התרופה.

בהתאם לעיתוי ותדירות ההתפתחות, ניתן לחלק את תופעות הלוואי של גלוקוקורטיקואידים ל:

• אופייני לשלבים הראשוניים של הטיפול ובלתי נמנע למעשה:
  • נדודי שינה;
  • חוסר יציבות רגשית;
  • תיאבון מוגבר ו/או עלייה במשקל;
• מאוחר ומתפתח בהדרגה (כנראה עקב הצטברות):
  • אוסטאופורוזיס;
  • קָטָרַקט;
  • פיגור גדילה;
  • מחלת כבד שומני;
• נדיר ובלתי צפוי:
  • פְּסִיכוֹזָה;
  • יתר לחץ דם תוך גולגולתי שפיר;
  • בַּרקִית;
  • ליפומטוזיס אפידורלי;
  • דלקת לבלב.
  • בהתאם לתנאי ההתפתחות, ניתן להבחין בין הדברים הבאים:
• אופייניים בחולים עם גורמי סיכון או השפעות רעילות של תרופות אחרות:
  • יתר לחץ דם עורקי;
  • היפרגליקמיה (עד להתפתחות סוכרת);
  • כיב בקיבה ובתריסריון;
  • אַקְנֶה;
• צפוי במינונים גבוהים ומתפתח לאורך תקופה ארוכה:
  • מראה "קושינגואידי";
  • דיכוי ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל;
  • רגישות למחלות זיהומיות;
  • נמק עצם;
  • מיופתיה;
  • ריפוי פצעים לקוי.

כאשר נלקחים מדי יום במשך זמן ממושך, אנלוגים סינתטיים של גלוקוקורטיקואידים עם T1/2 ארוך גורמים לתופעות לוואי בתדירות גבוהה יותר מאשר תרופות עם T1/2 קצר או בינוני. הפסקה פתאומית של הטיפול לאחר טיפול ארוך טווח עלולה להוביל לאי ספיקת יותרת הכליה חריפה עקב דיכוי יכולת קליפת האדרנל לסנתז קורטיקוסטרואידים. שחזור מלא של תפקוד האדרנל עשוי לדרוש בין חודשיים לשנה וחצי.

ישנם דיווחים בודדים בספרות על האפשרות לפתח תגובות אלרגיות למתן גלוקוקורטיקואידים. תגובות אלו עשויות להיגרם על ידי מרכיבים בצורות המינון של תרופות סטרואידים או אינטראקציות אפשריות עם תרופות פרמקולוגיות אחרות.

אינטראקציה

גלוקוקורטיקואידים יכולים ליצור אינטראקציה עם תרופות רבות. ברוב המקרים, אינטראקציות אלו משמעותיות קלינית רק במהלך טיפול ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים.

אזהרות

בחולים עם תת פעילות של בלוטת התריס, שחמת הכבד, היפואלבומינמיה, כמו גם בחולים קשישים וזקנים, ההשפעה של גלוקוקורטיקואידים עשויה להיות מוגברת.

גלוקוקורטיקואידים חודרים היטב לשליה. תכשירים טבעיים ולא פלואוריים בטוחים בדרך כלל לעובר ואינם מובילים להתפתחות תוך רחמית של תסמונת קושינג ולדיכוי ציר HPA.

גלוקוקורטיקואידים פלואוריים עלולים לגרום לתגובות שליליות, כולל עיוותים, כאשר הם נלקחים לאורך זמן. אישה בלידה שנטלה גלוקוקורטיקואידים במשך 1.5-2 השנים האחרונות צריכה לקבל בנוסף הידרוקורטיזון המיסוקסינט 100 מ"ג כל 6 שעות כדי למנוע אי ספיקה חריפה של בלוטת יותרת הכליה.

בזמן הנקה, מינונים נמוכים של גלוקוקורטיקואידים, המקבילים ל-5 מ"ג פרדניזולון, אינם מסוכנים לילד, מכיוון שגלוקוקורטיקואידים חודרים בצורה גרועה לחלב אם. מינונים גבוהים יותר של תרופות ושימוש ארוך טווח בהן עלולים לגרום לעיכוב בגדילה ולדיכוי ציר HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]