Imur

Imuran הוא תרופה immunosuppressant עם מרכיב פעיל של azathioprine.

[1]

אינדיקציות אימונס

בשימוש בשילוב עם סטרואידים או תרופות אחרות עם השפעת אימונוסופרסיבי - כאמצעי למניעת הדחייה בגוף לאחר השתלת איברים בודדים (לב, כליות או כבד) ובנוסף - כדי להפחית את הצורך בנוכחות בגוף של קורטיקוסטרואידים לאחר השתלת הכליה.

כתרופה מונוטרפוטית, או בו זמנית עם SCS או תרופות אחרות, היא משמשת לעיתים קרובות לטיפול במחלות הבאות:

• דלקת מפרקים שגרונית בדרגה חמורה;
• SLE
• פולימיוסיטיס עם dermatomyositis;
• הפטיטיס הפעיל של סוג אוטואימוניות בשלב הכרוני של התפתחות;
• פמפיגוס וולגרי;
• פוליארטיטיס מסוג נודולרי;
• צורה המוליטית של אנמיה ממוצא אוטואימוני;
• עקשן ITP של סוג כרונית;
• טרשת נפוצה בצורת רפיסינג.

טופס שחרור

בעיה בטבליות, בסכום של 25 חתיכות בתוך חבילת שלפוחית. בתוך הקופסה יש 4 לוחות שלפוחית.

[2], [3]

פרמקודינמיקה

Azathioprine - נגזרת של החומר 6-MP, אשר אין פעילות אך משמש אנטגוניסט purine, וכדי לעבד אותו דורש קליטה דיכוי חיסוני דרך התא אנאבוליזם תאיים לאחר להיווצר אלמנטים בתהליך שלה NTG. רכיבים אלה, יחד עם מוצרים אחרים דעיכה (למשל, 6-MP ribonucleotides) לעכב את מחייב purine של purine במהלך תהליך דה נובו, כמו גם המרה הדדית של נוקליאוטידים purine. בנוסף, NTG משולבת חומצות גרעין, אשר מסייע לחזק את המאפיינים immunosupressive של טבליות.

בין מנגנוני השפעה אפשריים אחרים ניתן לדכא את מרבית המסלולים הביו-סינתטיים בתוך חומצות גרעין, מה שגורם לעיכוב בהתפשטות התאים (תאים אלה המשתתפים בהגדלה, כמו גם בקביעת תגובות החיסון).

אם ניקח בחשבון את מנגנון ההשפעה הזה, ההשפעה הרפואית של נטילת טבליות מתפתחת לאחר מספר שבועות ואפילו חודשים.

איך methylnitroimidazole (מוצר של התפוררות של azathioprine, ולא 6-MP), לא היה לגמרי מואר. אבל במערכות הפרט, זה משפיע על מידת הפעילות של החומר azathioprine לעומת אלמנט 6-MP.

[4]

פרמקוקינטיקה

המדדים של 6 MP ו- azathioprine בתוך הפלסמה אינם בעלי התאמה ברורה בין יעילות התרופה או רעילותה של התרופה.

קליטה.

Azathioprine הוא נספג משתנים ולא לגמרי. הזמינות הביולוגית הממוצעת של מרכיב 6-MP עם 50 מ"ג של תרופות היא 47% (טווח בטווח של 27-80%). נפח הקליטה הוא אחיד לאורך כל מערכת העיכול (זה כולל את הבטן יחד עם עיוור ומעי הדק). אבל המדד של נפח הקליטה של 6-MP לאחר השימוש azathioprine הוא משתנה, ולכן זה יכול להיות שונה באתרים שונים של קליטה. הגבוה ביותר במקרה זה יהיה קליטה בתוך המעי הדק, מתון בתוך הבטן, ואת הנמוך ביותר בתוך המעי הדק.

למרות שלא נערכו בדיקות על ההשפעות של מזון במהלך השימוש azathioprine, פרמטרים פרמקוקינטיים 6-MP בוצעו הקשורים azathioprine. הערך הממוצע של הזמינות הביולוגית היחסית של אלמנט 6-MP מצטמצם בכ -26% לאחר אכילת חלב או מזון בהשוואה לסירוב לאכול בלילה. חוסר היציבות של החומר 6-MP בתוך החלב נובע אוקסידאז קסנטין (30% ריקבון במחצית שעה). זה חייב לשתות טבליות לפחות 60 דקות לפני אכילת חלב / מזון או לאחר 3 שעות לאחר מכן.

הפצה.

ערך שיווי המשקל של נפח מחלק של התרופה אינו ידוע. שיווי המשקל הממוצע שלה (± הסתברות של סטיית תקן) עבור אלמנט 6-MP הוא 0.9 ± 0.8 l / kg, אם כי נתון זה יכול להיות underestimated, כי רכיב 6-MP מופץ לא רק בתוך הכבד, אבל בכל הגוף .

בעת בליעה או הזרקה תוך ורידי של תרופות, הריכוזים של רכיב 6-MP בתוך CSF הם נמוכים מספיק או בדרך כלל קטין.

תהליכים מטבוליים.

Azathioprine במהלך בדיקות vivo מתפוררת די מהר תחת השפעת חומר GST, להפוך 6-MP, כמו גם methylnitroimidazole. אלמנט 6-MP חודר במהירות דרך קרום התא, ולהעביר עוד דרך נתיבים מרובות רמות עובר מטבוליזם הנרחב כדי להמיר תוצרי פירוק פעילים ולא פעילים (יצוין כי במקרה זה לא של האנזים אינו נחשב דומיננטי). בקשר עם חילוף החומרים המורכב, עיכוב של אנזים אחד, לא ניתן להסביר את כל המקרים הקיימים של השפעות מתונות או מיאל דיכוי רב עוצמה.

לרוב, עבור מטבוליזם של חומר 6-MP או מוצרים הבאים שלה השפלה, אנזימים: TPMT עם אוקסידאז xanthine, כמו גם GFRT ו IMPDG. אנזימים אחרים המעורבים היווצרות של מוצרים ריקבון פעיל פעיל הם GMFs, אשר תורמים להיווצרות של NTG, כמו גם ITF-ase.

רכיב azathioprine הוא גם מטבוליזם על ידי oxdease אלדהיד, ויצרו אלמנט של 8-hydroxyazathioprine, אשר עשוי להיות פעילות סמים. במקביל, ישנם מוצרים רבים של ריקבון של סוג פעיל, אשר נוצרו בדרכים אחרות.

ישנן עדויות המוכיחות כי פולימורפיזם גנטי (גנים המקודדים מערכות אנזימים שונות המעורבות בחילוף החומרים של LS פעיל) מסוגל לחזות את תופעות הלוואי של שימוש בטבליות.

הפרשות.

כאשר נעשה שימוש במינון של 100 מ"ג של  ³⁵ S-azathioprine, כ -50% מהרדיואקטיביות הופרדו יחד עם שתן, ועוד 12% - עם צואה לאחר 24 שעות. בתוך השתן, האלמנט העיקרי הוא לעתים קרובות חומצה thiourea חומצה מוצר שאינו פעיל. פחות מ 2% של החומר מופרש יחד עם שתן בצורת 6 MP או azathioprine. Azathioprine יש רמה הפרשה גבוהה עם שיעור הסליקה הכולל של 3 ליטר לדקה במתנדבים. באשר לסילוק בתוך הכליות או מחצית החיים של הרכיב - אין מידע. חבר עמילות 6 בתוך-IP כליות, ותקופת שלה מחצית החיים שווים בהתאמה ל 191 מ"ל / דקה / m ²  ו 0.9 שעות.

[5], [6]

מינון וניהול

טבליות נצרכות לפחות 20 דקות לפני אכילה או לאחר 3 שעות לאחר מכן (חלב כולל גם חלב).

מבוגרים במינון במקרה של השתלת איברים.

אם ניקח בחשבון את המשטר של דיכוי החיסון ביום הראשון של הטיפול, הוא רשאי לקחת עד 5 מ"ג / ק"ג ליום עם 2-3 שיטות. גודלו של מינון התחזוקה הוא 1-4 מ"ג / ק"ג / יום והוא נקבע, תוך התחשבות בסובלנות ההמטולוגית של האורגניזם, וכן בתמונה הקלינית של מצבו של החולה.

אינדיקציות הבדיקה מראות כי הטיפול עם Imuran צריך להיות ארוך, ללא מסגרת זמן מסוימת, גם כאשר לוקחים סמים במינונים קטנים, כי יש הסתברות של דחיית האיברים המושתלים.

מימדים של מינון לטיפול בטרשת נפוצה.

עם צורה לסירוגין של טרשת נפוצה (סוג relapsing), 2-3 מ"ג / ק"ג / יום צריך לקחת 2-3 פעמים. על מנת שהטיפול יעבוד, ייתכן שיהיה עליך לקחת את התרופה במשך יותר מ -12 חודשים. כדי להתחיל לפקח על התקדמות של הפתולוגיה זה אפשרי לאחר הפסקה של 2 שנים של קורס טיפולי.

מימדים של מינון עם פתולוגיות אחרות.

הגודל הסטנדרטי של המינון ההתחלתי הוא 1-3 מ"ג / ק"ג / יום, אך יש לציין אותו, תוך התחשבות בתגובה הקלינית (הוא מתבטא לאחר מספר שבועות או חודשים של טיפול), ועם זאת סובלנות המטולוגית.

לאחר הפיתוח של אפקט התרופה, נדרש להפחית את מינון התחזוקה לגדלי התחזוקה המינימליים. אם לאחר 3 חודשים של שיפור לא נצפתה, יש צורך להחליט את השאלה של נאותות של שימוש בסמים.

הגודל של מינון התחזוקה של התרופה הוא בטווח של 1-3 מ"ג / ק"ג / יום. מינון מדויק יותר תלוי בתגובה הפרטנית של המטופל, כמו גם במצבו ובסבולת המטולוגית.

ילדים.

הגודל של המינונים של ילדים למניעת התפתחות של דחייה לאחר השתלת איברים אינם שונים ממבוגרים.

[9]

השתמש אימונס במהלך ההריון

כאשר הכליות מושתלות אצל אנשים עם אי ספיקת כליות, שבה נלקח Imuran, עלייה בפריון נצפתה אצל נשים וגברים כאחד.

אסור לקבוע גלולות לנשים בהריון מבלי להעריך תחילה את יחס ההטבה / הסיכון של השימוש בהן.

אין מידע חד משמעי לגבי טרטוגניות של תרופות בבני אדם. ניסויים בבעלי חיים מראים כי השימוש בתרופה במהלך האורגנוגנזה גורם להתפתחות של אנומליות מולדות עם דרגות שונות של חומרה. כמו במקרה של נטילת תרופות ציטוטוקסיות אחרות, במהלך תקופת השימוש בסם על ידי אחד השותפים המיניים, שניהם צריכים להשתמש באמצעי מניעה איכותיים.

יש מידע על לידה מוקדמת, כמו גם לידת תינוקות עם משקל נמוך, כאשר אישה לקחה את התרופה במהלך ההריון, במיוחד כאשר שילוב זה עם SCS. בנוסף, ישנם נתונים על מקרים של הפלות לאחר יישום imuran על ידי האם או האב.

היה גם מעבר משמעותי של הרכיב הפעיל עם מוצרי ריקבון מהאם לתינוק דרך השליה.

חלק מהתינוקות, שאמהותיהם השתמשו בתרופה במהלך ההריון, פיתחו טרומבוציטופניה ולוקופניה. בהקשר זה, אתה צריך לעקוב מקרוב אחר רמות הדם אצל נשים הרות.

במידת האפשר, יש להימנע מלקחת טבליות במהלך ההריון, שכן לתרופה יש השפעה שלילית על העובר. כמו כן אסור לרשום אותו לנשים בהריון הסובלות מדלקת מפרקים שגרונית. כאשר מחליטים האם לקחת תרופות במהלך ההריון או במקרה של תפיסה כבר במהלך תקופת הטיפול, יש צורך מיד להזהיר את החולה על ההסתברות הגבוהה של הסיכון לילד.

אמהות מניקות צריכות להיות מודעות לכך שלאחר נטילת התרופה חודר האלמנט של 6-MP לחלב האם. לכן, מומלץ לנטוש את ההנקה בזמן השימוש בסמים.

התוויות נגד

בין התוויות נגד: נוכחות של רגישות ל -6 MP, כמו גם azathioprine ורכיבים אחרים של התרופה. אתה לא יכול גם לרשום תרופה לילדים הסובלים מטרשת נפוצה.

[7]

תופעות לוואי אימונס

נטילת טבליות מסוגלת לעורר התפתחות של תופעות לוואי מסוימות:

• סיבוכים של סוג פולשני או זיהומיות: לעתים קרובות אנשים לאחר השתלת איברים שטופלו Imoran בשילוב עם immunosuppressors אחרים לפתח זיהומים פטרייתיים, ויראליים או חיידקיים. לפעמים הרגישות של חולים לחיידקים ווירוסים עם פטריות עולה (כולל זיהומים חמורים והפרעות לא טיפוסיות שנגרמות על ידי וירוסים, אבעבועות רוח, זנים אחרים). אנצפלופתיה תת-קורטיקלית מטיפוס פרוגרסיבי, הקשורה לנגיף JC, צוינה ביחידות;
• גידולים שפירים וממאירים של סוג (כאן כלולים גם עם פוליפים ציסטות) גידולים להתרחש מדי פעם, כולל מלנומה (וסוגים אחרים של סרטן העור), NHL, סרקומות (כולל סרקומה ומינים אחרים), סרטן צוואר הרחם, ובנוסף, אקוטית שלב של לוקמיה מיאלואידית, כמו גם myelodysplasia. ההסתברות להתרחשות של NHL וגידולים אחרים כגון ממאירים (בעיקר סרטן העור), סרטן צוואר הרחם או סרקומה עליות אנשים מטופלים בעזרת סוכנים אימונוסופרסיבי, במיוחד לאחר השתלת איברים. בהקשר זה, הטיפול צריך להתבצע במינון יעיל מינימלי. הסיכוי המוגבר להתרחשות של NHL אצל אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית אשר נוטלים immunosuppressors הוא קרוב לוודאי קשור עם המחלה עצמה;
• זרימת דם לימפה ומערכתית: לוקופניה או דיכוי תפקוד מוח עצם נצפים לעיתים קרובות. לעיתים קרובות תרומבוציטופניה מתפתחת. לפעמים יש אנמיה. מדי פעם יש pancytopenia, אנמיה של mgaloblastic או סוג אפלסטי, כמו גם agranulocytosis ו hyprolasia erythroid. במיוחד, הפרעות אלה אופייניות לאנשים עם נטייה לפתח מיאלוטוקסיות - למשל, אצל אנשים עם מחסור באלמנט TPMT, בנוסף לאי ספיקת כליות / כבד. בנוסף, הפרעות כאלה יכולים להתפתח אצל מי, כאשר בשילוב עם allopurinol, לא להפחית את המינון Imuran. במהלך הטיפול, נמצאה עלייה ניתנת לריפוי בכמות כדורית הדם (בהתאם לגודל המינון), כמו גם עלייה בתכולת ההמוגלובין בתוך אריתרוציטים. יחד עם זאת, שינויים בסוג המגלובלאסטי של פונקציה medullar כבר ציין, למרות סדרים בצורת חמור להתפתח למדי לעתים רחוקות;
• הפרעות חיסון: לפעמים יש תגובות של חוסר סובלנות. יש תסמונת טן או סטיבנס-ג'ונסון. מדי פעם לוקח גלולות גורם להתפתחות של ביטויים קליניים מסוימים, אשר הם סימפטומים של רגישות יתר. ביניהם, הקאות, צמרמורות, סחרחורות, שלשולים, תחושה של מבוכה כללית, בחילות, פריחה, מצב חום, וסקוליטיס עם זָרַעַת, ובנוסף, עם כאבי מפרקי כאבי שרירים, הפרעות בכבד / כליות פונקציונליות, הוריד לחץ דם ו cholestasis. לעתים קרובות לאחר יישום חוזרות של תרופות, תופעות לוואי אלו הופיעו שוב. לעתים קרובות, הנסיגה המיידית של התרופה (ואם יש צורך) החזקת פעילויות טיפול תומך סייעה החולה להתאושש. עם התפתחות שינויים משמעותיים אחרים בגוף, דווח על מקרי מוות באופן סדיר. אם המטופל מפתח חוסר סובלנות, עליו לבחון בזהירות את ההיתכנות של המשך הטיפול;
• lesions של הריאות, כמו גם את עצם החזה: הערה אחת התפתחות של דלקת ריאות דלקתית לטיפול;
• נגעים של מערכת העיכול: לעתים קרובות יש בחילות (זה יכול להימנע על ידי אכילת תרופה לאחר אכילה). לפעמים הלבלב מתפתח. דלקת מפרקים או קוליטיס בודדים נצפתה, כמו גם ניקוב מעיים לאחר השתלת איברים ושלשול בצורה חמורה אצל אנשים עם דלקת מעיים;
• הפרעות בתפקוד מערכת הכבד: לפעמים יש קשר עם תופעות של הפרעות רגישות יתר בכבד או כולסטרזי (במקרה של הופעת הפרעות אלו, המצב בדרך כלל מנרמל לאחר הנסיגה של התרופה). מדי פעם, נזק כבד מסכן חיים (עם ניהול סמים כרונית, במיוחד לאחר השתלת איברים) מתפתח. בדיקות היסטולוגיות מדגימות פורפורה בכבד, הגדלת סינוסואידים, ובנוסף לכך פקקתיות והיפרפלזיה נודולרית של סוג הרגנרציה. היו מקרים שבהם ביטול הממשל Imuran גרמה שיפור זמני או יציב של תופעות היסטולוגיות באזור הכבד. מאפיינים hepatoxic באים לידי ביטוי בצורה של ערכים מוגברת של bilirubin, APF ו transaminases של דם;
• התבוסה של השכבה התת עורית ועור: מדי פעם מופיעה התקרחות. לעתים קרובות, הפרה כזו נעלמה מעצמה, גם בתנאים של המשך הטיפול. לא ניתן היה למצוא יחס של 100% בין השימוש בסמים לבין התפתחות של התקרחות;
• הפרעות ותסמינים אחרים: הפרעות קצב פיתוח, דלקת קרום המוח, תופעה של כאבי ראש או ונימול, את מקרי הגידולים על השפתיים והפה, החמרה בזרימת מחלות כגון Dermatomyositis או מיאסטניה גרביס, ואי הסדר של טעם או קולטני הריח.

[8]

מנת יתר

בין הביטויים של מנת יתר: הופעת כיבים בתוך הגרון, ומלבד דימום עם חבורות וזיהומים - אלה הם הסימנים העיקריים של הרעלת סמים, המתפתח בקשר עם דיכוי של תפקוד מוח העצם. ההשפעה המרבית מתרחשת לאחר הפסקה של 9-14 ימים. תסמינים דומים מתרחשים לעיתים קרובות עם הרעלת כרונית, מאשר כתוצאה של חריפה. יש מידע על הקורבן שלקח מנה אחת של 7.5 גרם של תרופות. התוצאה היתה הקאה מיידית בחילה ובשלשול. התפתחות נוספת של לוקופניה והפרעה בתפקוד הכבד. כאשר התאושש, לא היו סיבוכים.

בגלל התרופה אין תרופה, אתה צריך לעקוב מקרוב אחר ספירות דם, כמו גם לבצע הליכים תומכים של אופי כללי. אמצעים אקטיביים כגון השימוש בפחם פעיל עשויים להיות בלתי יעילים אם הם לא נלקחים בתוך השעה הראשונה לאחר הרעלה.

הטיפול התומך מתבצע בהתאם למצבו של הקורבן, וכן המלצות לאומיות לטיפול בשיכרון.

אין מידע על האופן שבו דיאליזה יעילה במקרה של הרעלת סמים, אבל זה ידוע כי azathioprine הוא dialyzed חלקית.

[10], [11]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

חיסונים.

למאפיינים החיסוניים של התרופה יש השפעה לא טיפוסית ועשויה להיות שלילית על פעילות החיסונים החיים, ולכן אסור לחסן אנשים המטופלים באימורן.

ייתכן שיש תגובה חלשה לחיסונים שאינם חיים - זה צוין עבור חיסון מסוג B B הפטיטיס B במהלך הזרקת לאנשים מטופלים, המשלב את התרופה עם GCS.

תוצאות עבור ניסויים קליניים קטנים הראו כי כאשר התרופה במינון יחידת קליטה מינונים הפרה מתרחשת התגובה של האורגניזם כדי הזרקה של חיסון פנאומוקוק רב ערכי (תחת הערכה המבוססת על ערכים ממוצעים של סוג מסוים של נוגדנים anticapsular).

שילובים של התרופה עם תרופות אחרות.

Ribavirin.

Ribavirin מדכא את האנזים IMPDG, אשר גורם לירידה בכמות של 6-TGN פעיל המיוצר. במהלך השימוש המשולב של Imuran עם תרופה זו, פיתוח של מיאלוסופיסיה בצורה חמורה נצפתה. לכן, לשלב תרופות אלה אסורה.

מיאלוסופרסורים עם ציטוסטטיקה.

מומלץ לנסות להימנע משימוש משולב בתרופות עם תרופות בעלות תכונות מיאלוסופרסיביות (לדוגמה, פניצילאמין), וכן עם ציטוסטטיקה. יש מידע על התפתחות של הפרעות המטולוגיות חמורות בעת שימוש בתרופה עם co-trimoxazole.

יש גם נתונים על ההופעה של הפרעות המטולוגיות במהלך השימוש המשולב של azathioprine עם מעכבי ACE.

אפשר גם לצפות potentiation של מאפייני myelosuppressive של indomethacin עם cimetidine במקרה של טיפול משולב עם Imuran.

Allopurinol עם thiopurinol ו oxypurinol.

הפעילות של אוקסידאז קסנטין מעוכבת על ידי החומרים הנ"ל, וכתוצאה מכך את מידת ההמרה של 6-thioinosinic ביו חומצה לחומצה 6 thiocaric, אשר אין פעילות ביולוגית, מצטמצם. לכן, כאשר שילוב של תרופות לעיל עם azathioprine או 6-MP מינון, האחרון צריך להיות מופחת ב -25%.

Aminosalicylates.

ישנן ראיות לכך נגזרות של aminosalicylates במבחנה, כמו גם in vivo (כגון meslazine עם olsalazine או sulfosalazine) לעכב את האנזים TPMT. בגלל זה, בשילוב עם רכיבים אלה, יש צורך לקחת בחשבון את הצורך האפשרי כדי להפחית את המינון של Imuran.

מטוטרקסאט.

צריכת חומר אוראלי של 20 מ"ג / מ ² הגדיל את 6-MP הממוצע בתוך השתן של כ 31%, ו הזרקה תוך ורידית מטוטרקסט של 2 או 5 גר '/ מ ² גדל, ערכים אלה בהתאמה על ידי 69% ו 93%. בהקשר זה, בעת שימוש azathioprine בשילוב עם methotrexate במינון גדול, יש צורך להתאים את החלקים של התרופה כדי לשמור על ספירת תאי הדם הלבנים הדרושים.

השפעת התרופה על תרופות אחרות.

נוגדי קרישת דם.

יש מידע על דיכוי השפעות נוגדות קרישה של acenocoumarol ו warfarin כאשר בשילוב עם azathioprine. זה עשוי לדרוש נטילת נוגדי קרישה במינונים גבוהים יותר. בהקשר זה, כאשר משלב את נתוני התרופה, הוא נדרש לעקוב בקפידה את הסימנים של דגימות קרישה.

תנאי אחסון

Imuran נשמר מחוץ להישג ידם של ילדים, בטמפרטורה שאינה עולה על 25 ° C.

[12], [13]

הוראות מיוחדות

ביקורות

Imuran יש ביקורות מעורבות למדי. ישנם חולים שלקחו את התרופה לחיסול מחלות ממוצא אוטואימוני, והיו מרוצים לחלוטין מהשפעת התרופה. הם גם ציינו את היעדרן של תופעות לוואי חמורות (בהשוואה לשימוש בתרופות הורמונליות). אבל יש גם קבוצה אחרת של חולים שלא עזרו לתרופה לחלוטין, אז הם עברו להשתמש בסמים אחרים.

יש לציין כי האימורן מצביע על חיסול מחלות קשות מספיק, ולכן ניתן למנות אותו באופן בלעדי על ידי מומחה מוסמך בעל ניסיון בטיפול בהפרעות כאלה. בהקשר זה, תרופות עצמית עם השימוש של תרופה זו אסור לעסוק קטגורייתית. לפני מינויו של התרופה הוא נדרש לעבור בדיקה מקיפה, על פי התוצאות של אשר הרופא יקבע את השימושיות של התרופה.

[14]

חיי מדף

Imuran מותר להשתמש בתקופה של 5 שנים לאחר שחרורו של התרופה.

[15], [16]