Rituximab

Rituximab הוא נוגדנים חד שבטיים chimeric לאנטיגן CD20 של תאי B (rituximab, MabThera). Rituximab שימש מאז 1997 לטיפול בתאי לימפומה שאינם הודג'קין, וכן לימפומות אחרות העמידות לטיפול הסטנדרטי.

B-לימפוציטים של תאי מערכת החיסון המעורבים בפיתוח ותחזוקה של חסינות אדפטיבית, הם נוצרים מתאי מבשר hematopoietic במח העצם לאורך כל חייו של האדם. B- לימפוציטים מבטאים קולטני קרום, כולל autoreactive, והם מעורבים בשמירה על סובלנות אימונולוגית אנטיגנים שלהם (autoantigens). פגמים בתאי B- סובלנות, המתבטאת, בפרט, בהפרת הרפרטואר של תאים B אוטוריאקטיביים, להוביל סינתזה של נוגדנים עצמיים. עם זאת, החשיבות של תאי B בהתפתחות של מחלות אוטואימוניות אינו מוגבל סינתזה של נוגדנים עצמיים. נקבע, כי ב-תאי (ותאי T) מעורבים ורגולציה של תגובה חיסונית כרגיל, ועל רקע התהליכים חיסוניים, ולכן, תאי B עשויים להיות "מטרות" טיפוליות מבטיחות דלקת מפרקים שגרוניות ומחלות ראומטיות דלקתיות ואוטואימוניות אחרות .

בחירת מולקולת CD20 כיעד נוגדנים חד שבטיים קשור עם תכונות של בידול של תאי B. במהלך ההבשלה של תאי גזע לתאי פלזמה, לימפוציטים מסוג B עובר כמה שלבים רצופים. עבור כל שלב של בידול של תאים B, נוכחות של מולקולות קרום מסוימות אופייני. ביטוי CD20 נצפה על הממברנה של "בראשית" ו לימפוציטים B הבשל (אבל לא גבעול), "מוקדם" טרום-B, דנדריטים ותאי פלזמה, כך הדלדול שלהם הוא לא "לבטל" ההתחדשות של ברכה של לימפוציטים מסוג B ו- אינו משפיע על הסינתזה של נוגדני פלזמה הדס. יתר על כן, SB20 לא ישוחרר מן הקרום של לימפוציטים מסוג B נעדר במחזור (מסיסים) טופס, אשר יכולה להיות להתערב באופן פוטנציאלי עם האינטראקציה של נוגדנים אנטי-CD20 ל- B תאים. הוא האמין כי היכולת של rituximab לחסל תאי B מיושמת באמצעות מספר מנגנונים כולל השלמת נוגדנים תלויים רעיל לתאים הסלולר אינדוקצית אפופטוזיס.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

אינדיקציות לשימוש ומינון

• תגובה לא מספקת למעכבי TNF-a.
• חוסר סובלנות למעכבי TNF-a.
• תגובה לקויה ל- BPD.

משטר המינון: 2 עירויים של 1000 מ"ג (ימים 1 ו -15), יישום התרופה במינון של 500 מ"ג הוא גם יעיל יותר באופן משמעותי מאשר פלסבו בחולים העמידים לטיפול עם BPVP סטנדרטי. כדי להקטין את חומרת תגובות העירוי לפני החדרת rituximab, מומלץ מראש טיפול תרופתי (ניהול של 100 מ"ג methylprednisolone תוך ורידי, ואם יש צורך, antihistamines ו- paracetamol). כדי לשפר את האפקט, מומלץ לקבוע בו זמנית methotrexate. במידת הצורך, קורס שני של טיפול מתבצע לאחר 24 שבועות.

לדברי אדוארדס, שיש שימוש ממושך ניסיון רב של rituximab, בעוד אינדיקציות החידוש של התרופה הם סימנים בולטים של ריכוז חריף או מוגבר של CRP על ידי 50% מתחילת מחקר (RF ו- טיטר IgM) בתוספת הגידול בעוצמת נוקשות הבוקר וכאב במפרקים.

אינדיקציות לקורסים חוזרים ונשנים של טיפול ב- Rituximab:

• פעילות שיורית: DAS 28 גדול מ -3.2;
• הפעלה מחדש של המחלה עם פעילות נמוכה; הגדל DAS 28 עד 3.2.

מנגנון פעולה של rituximab

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית מתן rituximab מוביל כמעט מוחלט (יותר מ 97%) דלדול של הבריכה של תאי B (CD19) בזרם הדם למשך מספר ימים. אפקט זה נמשך ברוב המכריע של מטופלים עם 6 חודשים לפחות. יחד עם הירידה במספר תאי סינוביאלי ונצפה ירידה חדירה תאי T של ממברנות סינוביאלי (SDZ) ומונוציטים / פיברובלסטים (CD68). במקרה זה קשר ברור בין מספר תאי- B והיעילות של rituximab לא הוקם. 80% הם עמידים הפעולה של rituximab בתאים CD27 חיובי, וזה מאפיין של תאי B זיכרון. לימפוציטים ההתחדשות CD27 B הוא איטיים, מספר התאים הללו אינו מגיע בסיס 50% עבור יותר מ 2 שנים לאחר העירוי של התרופה. חוזרות קורסים של עופרת rituximab לירידה הדרגתית במספר CD27 תא B. כפי ריכוז "פתוגניים" aytoantitel (אנטיגן RF כדי פפטיד tsitrullinovomu מחזורית (anti-CCP) משמעותית מראים כי rituximab מכלה תאי- B autorektivnye מעורב בפיתוח של תהליך פתולוגי ב דלקת מפרקים שגרונית. יעילות Rituximab דלקת מפרקים שגרונית קשורה בתפקוד שינוי משמעותי מונוציטים / סינתזה TNF-alpha ירידה :. מקרופאגים וגידול בייצור IL-10, אשר יש פעילות אנטי-דלקתית היעילות של rituximab בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית דואר בקורלציה עם ירידה בריכוז של סמנים ביולוגיים, אשר משקפים את חומרת תגובות אוטואימוניות ודלקת (טיטר של RF ו- Anti-CCP, IL-6, CRP, חלבון עמילואיד בסרום, החלבון מחייב סידן S100 A8 / 9), וריכוזים גדלו והולך של סמני עצם חילוף חומרים ( propeptide N-terminal מסוג procollagen 1 ו osteocalcin).

ב פתוגנזה של SLE, הפרעה של מנגנוני דיכוי התגובה האוטואימונית היא בעלת חשיבות מיוחדת. על רקע הטיפול ב- rituximab, הוערך השינוי בכמות תאי ה- CD4 / CD25 / T25 והפונקטור המדכא שלהם, המסוגל לדכא את התפשטות הלימפוציטים האוטואורטיביים. מספר תאי ה- CD4 / CD25 T גדל באופן משמעותי, והפעילות המדכאת שלהם עלתה בימים ה -30 וה -90 לאחר הטיפול ב- rituximab. עם טיפול rituximab לא יעיל, כמות של תאים CD4 / CD25 T- רגולציה גדל באופן חסר משמעות, ואת הפונקציה שלהם נשאר ללא שינוי. עלייה של רמת BohRZ (סמן ספציפי של תאים T- רגולציה) בחולים אשר נמצאים הפוגה לאחר הטיפול עם rituximab כבר ציין. ההתפתחות של הפוגה היתה מלווה בירידה בהפעלה של T-helpers ו titers ANF. ההישג של רמיסיה חלקית של לופוס נפריטיס התפתח על רקע דיכוי ביטוי הסלולר של CD40L על CD4 T- לימפוציטים, ביטוי של CD699 ו HLA-DR. בחולים עם הנגע CNS, נוצר מתאם בין תחילת ההשפעה הקלינית של rituximab לבין דיכוי ביטוי CD40 ו CD80 מעורב בגירוי של תאי T. על רקע הטיפול ב- rituximab, נצפתה ירידה ברמות הנוגדנים (לנוקוזאומים ולדנ"א) המשתתפים באימונופתוגנזה של ה- SLE.

פרמקוקינטיקה

Pharmacokinetic פרמטרים Rituximab (CMAX, AUC, T1 / 2, Tmax, מרווח, נפח הפיזור על מצב יציב) אינם תלויים כיצד מנוהל התרופה לבדה או בשילוב עם ציקלופוספמיד או מטוטרקסט.

אצל גברים לעומת נשים, ההתפלגות גדולה יותר והתרופה מופרשת מהר יותר.

על רקע מינון של Rituximab במינון של 1000 מ"ג x 2, היעלמות מהירה, כמעט מלאה של תאי B (CD191) צוין. ברוב החולים, לאחר הטיפול שלי עם rituximab, האוכלוסייה B- התא החלה להתאושש לאחר 6 חודשים; הירידה במספר תאי ה- B הפריפריאליים הניחה אופי ממושך רק בחלק קטן מהחולים (2 שנים לאחר טיפול יחיד, מספר תאי B נשאר נמוך). אין קשר ישיר בין מידת הידלדלות מאגר B-cell לבין יעילות הטיפול או החמרה של המחלה.

דלקת מפרקים שגרונית ו rituximab

התוצאות של מחקר על היעילות והבטיחות של Rituximab שימשו בסיס לרישום תרופה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בארצות הברית, במערב אירופה וברוסיה.

זה כבר נקבע כי rituximab יעיל דלקת מפרקים שגרונית חמורה, הן ב monotherapy ו בשילוב עם methotrexate, אשר עמיד HDL סטנדרטי ו inhibitors של TNF-a. האפקטיביות של הטיפול המותרטי נמוכה במקצת מזו של טיפול משולב. עם מינויו של rituximab, השיפור הקליני שונה במהירות (בתוך 3 השבועות הראשונים לאחר הטיפול), מגיע למקסימום ולמשך 16 שבועות ונמשך 6-12 חודשים.

לפי נתוני רנטגן, הטיפול המשולב עם rituximab ו- methotrexate לעכב את התקדמות הרס מפרקים בחולים עם תגובה לא-מספקת DMARD ומעכבי TNF-alpha סטנדרטיים (על פי הקריטריונים של ה- American College of Rheumatology ואת אירופאי הליגה אנטי ראומטיות). האטת ההרס של המפרקים אינה תלויה בהשפעה הקלינית.

נתונים על הקשר בין היעילות של rituximab לבין seropositivity ב RF, כמו גם נגד CCPs הם סותרים. בחלק מהמחקרים הוכח כי rituximab יעיל באותה מידה הן בדלקת מפרקים שגרונית סרופוסיבית והן בסרונגטיווית בפדרציה הרוסית, בעוד שבמקרים אחרים, ההשפעה נצפתה בעיקר בחולים סרופוזיים. עם זאת, ב seronegative עבור RF ו / או חולים אנטי CCP שטופלו ב- Rituximab, יעילות הטיפול (תגובה טובה או בינונית של קריטריונים אנטי ראומטיות הליגה האירופית) היה גבוה יותר מאשר בקבוצת הפלצבו.

האפקטיביות של קורסים חוזרים של rituximab בחולים ש"גיבו "או" לא הגיבו "למחזור הראשון של הטיפול, כמו גם" מנבאים "של התגובה לתרופה דורשים מחקר נוסף. כאשר מחליטים על השאלה של קורסים חוזרים של טיפול (ממוצע של 6 חודשים), יש צורך להתמקד בדינמיקה של ביטויי קליניים ומעבדה של המחלה. נתונים על שימוש ארוך טווח ב- Rituximab (מעל 5 שנים) מצביעים על יעילות גבוהה של קורסים חוזרים (5 ומעלה) ב -80% מהחולים

בחולים עם מעכבי TNF לא יעילים, Rituximab נוטה יותר לדכא דלקת במפרקים (ירידה ב- DAS28) מאשר להחליף מעכב TNF אחד (p = 0.01). היעילות של rituximab בדלקת מפרקים שגרונית גבוהה יותר בקרב חולים עם תגובה לא מספקת למעכב TNF יחיד מאשר מספר מעכבי TNF, לכן מומלץ קודם לכן ניהול מוקדם של rituximab.

מחקרים שבחנו את היעילות של הקורס החוזר של rituximab בחולים ללא תגובה לא מספקת או לא מספקת למסלול הטיפול הראשון. לא מומלץ לקבוע מעכבי TNF-α אם הטיפול ב- rituximab אינו יעיל, שכן הוא קשור לסיכון גבוה לסיבוכים זיהומיים, במיוחד כאשר רמת תאי B בדם ההיקפי יורדת.

התוויות נגד

• רגישות יתר לחלבון התרופה או העכבר.
• זיהומים חמורים חריפים.
• אי ספיקת לב (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

תופעות לוואי

הטיפול ב- rituximab נסבל היטב ולעתים רחוקות מוביל להתפתחות של תופעות לוואי הדורשות הפסקת הטיפול.

תופעת לוואי נפוצה היא תגובה אינפוזיה (30-35% לאחר העירוי הראשון עם glucocorticosteroids כמו premedication). התדירות של סיבוך זה מופחת באופן משמעותי בעת שימוש infusomat וניהול חוזר של התרופה. האינטנסיביות של תגובות העירוי מתונה, רק לעיתים נדרשות התערבויות טיפוליות נוספות (מרשם של אנטיהיסטמינים, ברונכודילטים, GK). תגובות חמורות מתפתחות לעיתים נדירות ביותר, וככלל, אינן דורשות הפסקה של הטיפול. מאז Rituximab הוא נוגדנים chimeric, עירוי שלה גורם סינתזה של נוגדנים נגד chimeric (כ -10%). ייצור נוגדנים אנטי-צ'ימריים יכול להגביר את הסיכון לתגובות אלרגיות ולהפחית את היעילות של דלדול מאגר B-cell.

הסיכון לסיבוכים זיהומיים בחולים שקיבלו rituximab גבוה במעט מזה של חולים שקיבלו פלסבו. לא נצפתה עלייה בסיכון לדלקות אופורטוניסטיות (כולל שחפת), הפעלה מחדש של זיהומים ויראליים, כמו גם הופעת סרטן.

ניתוח התוצאות של שימוש ארוך טווח ב- rituximab (עד 7 קורסים חוזרים) מצביע על בטיחות גבוהה של טיפול בתרופה זו.

הייתה ירידה בשכיחות הכוללת של תופעות לוואי ותגובות עירוי. למרות שתדירות הסיבוכים המזיקים עלתה מעט (אשר מתואמת במידה מסוימת עם ירידה בריכוז IgG ו- IgM), לא חלה עליה בהיארעות זיהומים חמורים.

הבטיחות של rituximab בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית דלקת של הפטיטיס B ו וירוסים C אינו ידוע. Rituximab נמצא בשימוש בהצלחה בנשאים של וירוס הפטיטיס C - חולים עם לימפומה ללא טיפול מונע נגד הפה וצהבת B נגד lamivudine. עם זאת, נושאי הפטיטיס B שקיבלו rituximab תיארו את התפתחותה של הפטיטיס. לא הייתה עלייה בסיכון לסיבוכים זיהומיים בחולים עם נגועי HIV עם לימפומות. בחולים המקבלים rituximab, האפקטיביות של החיסון היא פחות, ולכן זה חייב להיעשות לפני rituximab מנוהל.

הערכת יעילות הטיפול

האפקטיביות של הטיפול מוערכת באמצעות קריטריונים סטנדרטיים (מדד DAS). הטיפול נחשב יעיל עם ירידה DAS 28 של יותר מ -1.2 מן הבסיס ולהגיע DAS 28 של פחות מ 3.2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

זאבת מערכתית אריתמטוס

נכון להיום, rituximab שמש בלמעלה מ 200 חולים עם SLE (ילדים ומבוגרים). הרוב המכריע של מטופלים היו כמובן חמורים של המחלה (חצי - כליות זאבת שגשוג), מגיב לטיפול סטנדרטי. כמחצית מהמטופלים קיבלו rituximab עבור פרוטוקול שפותח לטיפול בלימפומות (4 בשבוע עירוי וכדי 375 מ"ג / מ ² ), 30% מהחולים מנוהל rituximab בשילוב עם cyclophosphamide. משך התצפית נע בין 3 ל 46 (כלומר 12 חודשים). יותר מ -80% מהחולים שקיבלו rituximab הראו ירידה משמעותית בפעילות המחלה. לדברי ביופסיות חוזרות ונשנות, שנה אחת לאחר rituksimibom הטיפול ציינה דינמיקה חיובית של שינויים מורפולוגיים של glomeruli הכליות. יחד עם דיכוי של הפעילות של הכליות זאבת ציין הדינמיקה החיובית של גילויים extrarenal של SLE (נגעים של העור ומערכת העצבים המרכזית, דלקת פרקים, טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית) Rituximab משמש מטעמי בריאות בחולים עם נגעים קשים של מערכת העצבים המרכזית (איבוד הכרה, פרכוסים, חוסר התמצאות, אטקסיה, נוירופתיה חושית) ו עם משבר tsitopenichesky (אנמיה, תרומבוציטופניה, לויקופניה). בכל המקרים, את מינויו של rituximab הובילה לשיפור מהיר, ספורט במשך כמה ימים מתחילת הטיפול. העלייה בדינמיקה חיובית, אשר הופך שיפור יציב, נצפתה במשך 6-7 חודשים.

כל החולים במהלך תקופה זו של זמן הצליחו להפחית באופן משמעותי את המינון של prednisolone. Rituximab הוא גם יעיל APS קטסטרופלי.

כל זה מעיד על האפשרות של שימוש rituximab בפיתוח של מצבים קריטיים של SLE מאיים על חייהם של חולים.

קורסים חוזרים של טיפול ב- Rituximab הם יעילים ביותר (7 מטופלים - סה"כ 18 קורסים, ממוצע של 3 קורסים לחולה) בשמירה על הפוגה מ -6 עד 12 חודשים.

מיופתים דלקתיים אידיופתיים

הטיפול של פולימיוסיטיס ו dermatomyositis הוא אמפירי יותר בדרך כלל מורכב משילוב של HA ו immunosuppressants. עבור חולים רבים, טיפול זה אינו יעיל מספיק, ולכן השימוש ב- rituximab ב- IWM אינו מעניין. מחקר שנעשה על היעילות של rituximab בשבעה חולים עם dermatomyositis (שישה מהם היו עמידים למספר תרופות החיסונית). החולים קיבלו אינפוזיה אחת של rituximab לשבוע במשך חודש ללא טיפול נוסף בתרופה זו. התצפית בוצעה במשך שנה. כתוצאה מכך נרשם שיפור קליני ומעבדה בכל החולים. ההשפעה המרבית הושגה 12 שבועות לאחר ההזרקה הראשונה וקורלציה עם ירידה בתאי CD20 B. מאוחר יותר, ארבעה חולים פיתחו החמרה של המחלה (לפני תום 52 שבועות תצפית), אשר במקביל עם עלייה במספר CD20 B- תאים בדם. ירידה זו ביטויים של המחלה כמו פריחה בעור, alopecia, עלייה קיבולת חיונית הכריעה של הריאות צוין. הסבילות של התרופה היתה טובה. מחברים אחרים השתמשו ב- rituximab (2 עירויים של 1000 מ"ג פעמיים בכל 14 ימים) בשלושה חולים עם דמטומיומיטיס עקשן. על רקע הטיפול, נרמול של CK נצפתה (בממוצע 4.6 חודשים), עלייה בכוח השרירים; כתוצאה מטיפול, ניתן היה להפחית את המינון של HA ו- methotrexate. על פי נתונים קליניים, Rituximab שימש בהצלחה בחולים עם תסמונת antisynthesis, עם פיברוזיס ריאתי interstitial. הטיפול ב- Rituximab (375 מ"ג / מ ², ארבע זריקות לחודש) מסומן קיבולת דיפוזיה ריאה שיפור (אחרי 4 חודשים של טיפול), ובכך להקטין glucocorticosteroids מנה.

דלקת כלי הדם מערכתית

נכון לעכשיו ערכנו שלושה מחקר פרוספקטיבי טייס (סך של 28 חולים) וארבעה מעקב רטרוספקטיבי (35 חולים), עדות ליעילות של rituximab ב וסקוליטיס מערכתית הקשורה הציטופלסמה אנטי נויטרופילים (אנקה). היעילות של rituximab גבוהה ומגיעה ל -90%. ב -83% מהחולים הושגה הפוגה מלאה, שנשתמרה בהיעדר טיפול או על רקע נטילה של מנות קטנות של גלוקוקורטיקוסטרואידים. ב -14 חולים, התפתחה החמרה (9-21 חודשים), שנדכאה בהצלחה על ידי הממשל החוזר ונשנה של rituximab. טיפול ב- Rituximab נערך על רקע טיפול ציטוטוקסי או כטיפול יחיד (בשילוב עם מינון נמוך של גלוקוקורטיקואידים). יודגש כי מגבלה פוטנציאל לפיתוח יחידני rituximab היא תגובה קלינית מלאה לאחר 3 חודשים לאחר השלמת טיפול, אשר אינו מקובל עבור חולים עם התקדמות מהירה של איבר פנימי.

תסמונת Sogogren

תוצאות ראשוניות של מחקרים על שימוש rituximab ב גילויים המוקדמים של התסמונת העיקרית Sjögren תסמונת סיוגרן הקשורים MALT (רקמת הלימפה הקשורים רירית) -limfomoy (סה"כ 37 חולים), מראות יעילות תרופה גבוהה נגד גילויים מערכתיים של המחלה. היה גם ירידה ניכרת בסימפטומים של יובש ושיפור תפקוד בלוטת הרוק. נתונים אלה רשאים לנסח אינדיקציה למינוי rituximab בתסמונת Sogogrome. אלה כוללים דלקת פרקים, נוירופתיה היקפית, גלומרולונפריטיס, וסקוליטיס krioglobulinemicheskny, scleritis עקשן, cytopenia כבד, לימפומה של תאי B. יצוין כי חולים עם שכיחות תסמונת סיוגרן של תגובות עירוי (הקשורים לסינתזה של נוגדנים antihimernye) גבוה מאשר מחלות אחרות. בתסמונת Sogogren, rituximab עדיף לא כטיפול יחיד, אלא בשילוב עם גלוקוקורטיקוסטרואידים ותרופות אחרות החיסוניות.

לפיכך, rituximab הוא יעיל תרופה בטוחה יחסית לטיפול בדלקת פרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות ראומטיות קשות אחרות, החדרתו הקלינית יכול להיחשב באמת הישג גדול של תחילת ראומטולוגיה של המאה XXI. נכון לעכשיו, רק מתחיל בלימוד מקום rituximab בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. בעתיד הקרוב יש צורך לייעל את אסטרטגיית הטיפול (כדי לקבוע את המינון האפקטיבי המינימאלי, הזמן האופטימלי עבור קורסים חוזרים ונשנים, את האפשרות של טיפול משולב עם DMARDs אחר וביולוגי), כדי לקבוע את "מנבא" של יעילות והתנגדות לטיפול (כולל כשל משני), את האפשרות של שימוש ב- Rituximab עם דלקת מפרקים שגרונית מוקדם כמו הכנה ביולוגית הראשונה. אין תשובה מוחלטת לשאלות לגבי הסיכון של תופעות לוואי (הסיבוכים זיהומיות, מחלות ממאירות, ועוד.) נגד דלדול אורך שלילי של הבריכה של תאי B, אסטרטגיות חיסון אופטימלי עבור rituksimba שימוש בטוח בשילוב עם גורמים ביולוגיים אחרים, את האפשרות של שימוש ב- Rituximab אצל נשים במהלך ההריון וההנקה, כמו גם בחולים עם היסטוריה של סרטן.