בנזודיאזפינים

המונח "בנזודיאזפינים" משקף את הזהות הכימית לתרופות עם מבנה 5-aryl-1,4-בנזודיאזפינים, אשר היה תוצאה של שילוב טבעת בנזן כדי דיאזפין שבעה חברים בו. ברפואה, benzodiazepines שונים מצאו יישום רחב. ובכן למד ביותר בשימוש נרחב לצרכים של הרדמה בכל המדינות שלוש תרופות: midazolam, diazepam ו lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepines: מקום בטיפול

בשנת הרדמה קלינית בנזודיאזפינים לטיפול נמרצים משמשים הרגעה, אינדוקציה של הרדמה, שמירה זה לצורך ההרגעה בעת ביצוע התערבויות בהרדמה האזורית ומקומית, במהלך הליכי אבחון שונים (למשל, אנדוסקופיה, כירורגיה endovascular), סדציה בטיפול הנמרץ.

כמרכיב של prezication benzodiazepine, barbiturates ו antipsychotics היו למעשה בוטל בגלל פחות תופעות רצויות. לשם כך, התרופה ניתנת בעל פה. Midazolam מבדיל את האפשרות של מטרתו או מינויו באופן רציף (יתרון על ילדים); בנוסף, לא רק טופס הלוח שלה, אלא גם את פתרון ההזרקה, ניתן לנהל באופן פנימי. תופעות anxiolyytic ו הרגעה בולטים ביותר להתרחש מהר יותר עם השימוש midazolam. ב lorazepam, התפתחות ההשפעות מתרחשת לאט יותר. יש לזכור כי 10 מ"ג של דיאזפם שווה 1 עד 2 מ"ג של lorazepam או 3-5 מ"ג של midazolam.

שימוש נרחב בבנזודיאזפינים נמצא כמספק הרגעה בשימור התודעה במהלך הרדמה אזורית ומקומית. יחד עם זאת, המאפיינים הרצויים שלהם הם חרדה, אמנזיה ועלייה ב סף עוויתות עבור הרדמה מקומית. Benzodiazepines צריך להיות מנוהל על ידי טיטרציה עד סדיציה נאותה או dysarthria מושגת. זה מושג על ידי החדרת מינון הטעינה ואחריו זריקות בולוס חוזרות או עירוי רציף. לא תמיד יש התאמה בין רמת ההרדמה לבין אמנזיה (הראות של הערות וחוסר זיכרונות ממנו), הנגרמת על ידי כל בנזודיאזפינים. אבל משך הזמן של אמנזיה עם השימוש lorazepam הוא בלתי צפוי במיוחד.

באופן כללי, בין תרופות הרגעה מהופנטות אחרות, בנזודיאזפינים מספקים את הרמה הטובה ביותר של סדיציה ואמנזיה.

ביחידה לטיפול נמרץ, בנזודיאזפינים משמשים להשגת הרגעה עם תודעה משומרת, כמו גם לסדציה עמוקה, כדי לסנכרן את הנשימה של המטופל עם מכונת ההנשמה ביחידה לטיפול נמרץ. בנוסף, בנזודיאזפינים משמשים כדי למנוע ולעצור מדינות עוויתות ומזיקות.

התפתחות מהירה של האפקט, היעדר סיבוכים ורידיים להפוך את midazolam עדיף benzodiazepines אחרים עבור אינדוקציה של הרדמה כללית. עם זאת, על פי המהירות של תחילת השינה, midazolam הוא נחות היפנוטים מקבוצות אחרות, למשל thiopental נתרן propofol. מהירות הפעולה של בנזודיאזפינים מושפעת מן המינון המשמש, שיעור הניהול, האיכות של premedication, הגיל ומצב פיזי הכולל, והשילוב עם תרופות אחרות. בדרך כלל, מינון האינדוקציה מצטמצם ב -20% או יותר בחולים מעל גיל 55 ובחולים בסיכון גבוה לסיבוכים (כיתה III ASA (האגודה האמריקאית של אנסטזיולוגים) ומעלה). שילוב רציונלי של שניים או יותר הרדמה (שיתוף השראה) משיגה ירידה בכמות של כל תרופה ניתנה. במקרה של התערבויות קצרות טווח, הממשל של מינונים אינדוקציה של בנזודיאזפינים אינו מוצדק לחלוטין. זה מאריך את זמן ההתעוררות.

בנזודיאזפינים מסוגלים במספר מקרים כדי להגן על המוח מפני היפוקסיה והם משמשים תנאים קריטיים. האפקטיביות הגדולה ביותר במקרה זה מדגימה את Midazolam, למרות שהיא נחותה מזו של barbiturates.

אנטגוניסט של קולטנים benzodiazenine flumazenil משמש בפועל של הרדמה למטרות טיפוליות - כדי לחסל את ההשפעות של אגוניסטים קולטן בנזודיאזפינים לאחר התערבויות כירורגיות הליכי אבחון. יחד עם זאת, הוא מסיר באופן פעיל שינה, סדיציה ודיכאון נשימתי, ולא אמנזיה. התרופה צריכה להיות מנוהל IV בשיטת טיטרציה עד להשגת האפקט הרצוי. חשוב לציין כי מינונים גבוהים יותר נדרשים בנזודיאזפינים חזקים יותר. בנוסף, בשל הסיכוי להישנות עבור benzodiazepines ארוך פעולה, מנות חוזרות או ניהול עירוי של flumazenil עשוי להיות נדרש. השימוש flumazenil לנטרל את ההשפעות של DB לא נותן טעם המאפשר לחולים לנהוג ברכב.

יישום נוסף של flumazenil הוא אבחון. זה הציג לאבחון דיפרנציאלי של הרעלת benzodiazepine אפשרי. במקרה זה, אם הירידה במידת הסדנה אינה מתרחשת, סביר להניח כי הסיבות האחרות של דיכאון CNS.

עם סדיציה ממושכת עם benzodiazepines, flumazenil ניתן להשתמש כדי ליצור "חלון אבחון".

[6], [7], [8], [9]

מנגנון פעולה ותופעות פרמקולוגיות

בנזודיאזפינים יש תכונות רבות כי רצוי עבור מרדים. יש רמת CNS, הם תופעות תרופתיות שונות מהם ההרגעה חשובה ביסודו, נוגד חרדה (חרדת צמצום), היפנוטית, פרכוסים, להרפיית שרירים בשכחה (אמנזיה האנטרוגרד).

כל התופעות התרופתיות שלהם של תערוכה בנזודיאזפינים על ידי הקלת הפעולה של GABA - העצבית המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית, איזון ההשפעה של נוירוטרנסמיטרים הפעלה. התגלית בשנות השבעים של הקולטן בנזודיאזפינים הסביר במידה רבה את מנגנון הפעולה של בנזודיאזפינים על מערכת העצבים המרכזית. אחד קולטן שני GABA - pentametrichesky מורכב קולטן GABAA הוא מקרומולקולה גדול ומכיל למקטע חלבון (אלפא, בטא וגמא) הכוללים אתרים מחייב ליגנד שונה ל GABA, בנזודיאזפינים, ברביטורטים, אלכוהול. מספר יחידות משנה שונות מאותו סוג (שש שונות, ארבע בטא ושלוש גמא) עם יכולת שונה ליצירת ערוץ כלוריד נמצאו. קולטנים מבנה באזורים שונים של מערכת העצבים המרכזית עלולה להיות שונה (לדוגמה, אלפא 1, בטא ו gamma2 או alfa3, beta1 ו gamma2), אשר קובע את תכונות פרמקולוגיות שונות. עבור זיקה DB, הקולטן צריך יחידת משנה y2. יש התאמה מבנית ברורה בין קולטן GABAA לבין קולטן אצטילכולין ניקוטין.

על ידי קשירה לאתרים ספציפיים של הקולטן קולטן GABA הממוקם על קרום subsynaptic של הנוירון effector, benzodiazepines לחזק את הקולטן מחייב GABA, אשר משפר את פתיחת ערוצי יוני כלוריד. חדירת מוגברת של יוני כלור לתוך התא מוביל hyperpolarization של קרום postsynaptic ואת היציבות של הנוירונים כדי עירור. בניגוד barbiturates, אשר להגדיל את משך הפתיחה של ערוצי יון, בנזודיאזפינים להגדיל את תדירות הפתיחה שלהם.

ההשפעה של בנזודיאזפינים תלויה במידה רבה במינון המשומש של התרופה. סדר הופעת ההשפעות המרכזיות הוא כדלקמן: השפעה נוגדת פרכוסים, חרדה, סדיציה קלה, ירידה בריכוז תשומת הלב, עיכוב אינטלקטואלי, אמנזיה, הרגעה עמוקה, הרפיה, שינה. ההנחה היא כי קולטן בנזודיאזפינים מחייב ידי 20% מספק anxiolysis, קולטן ללכוד 30-50% מלווה סדציה ואובדן הכרה עבור גירוי דורש> 60% של הקולטן. אולי ההבדל בין ההשפעות של benzodiazepines על CNS קשורה להשפעה על תת סוגים שונים קולטן ו / או כמויות שונות של קולטנים כבוש.

זה לא נכלל כי לטיפול בחרדות, להרפיית שרירי פרכוסים ו האפקטים הם הבינו דרך קולטן GABAA, ופעולה היפנוטית מתווכת על ידי שינויי שטף יון סידן בערוצים תלוי מתח. השינה קרובה לפסיכולוגיה עם שלבי EEG- אופייניים.

הצפיפות הגבוהה ביותר של קולטני בנזודיאזפינים קיימת בקליפת המוח, היפותלמוס, המוח הקטן, ההיפוקמפוס, נורת חוש הריח, חומר שחור ושחפת נמוכה יותר; צפיפות נמוכה יותר נמצאה בסטריאטום, בחלקו התחתון של גזע המוח ובחוט השדרה. מידת האפקט של קולטן GABA מוגבלת (מה שנקרא "אפקט הגבלת" של בנזודיאזפינים עבור דיכאון CNS), אשר קובע את בטיחות גבוהה למדי של יישום DB. לוקליזציה השלטת של קולטני GABA במערכת העצבים המרכזית קובע את ההשפעות המינימליות של תרופות מעבר לגבולות שלה (מינימום מחזורי).

ישנם 3 סוגים של ligands הפועל על קולטן benzodiazepine: אגוניסטים, אנטגוניסטים אגוניסטים הפוכה. הפעולה של אגוניסטים (למשל, דיאזפם) מתואר לעיל. Agonists ו antagonists לאגד את אותם (או חופפים) אזורים של הקולטן, ויוצרים קישורים הפיך שונים עם זה. אנטגוניסטים (למשל, flumazenil) לכבוש את הקולטן, אבל אין להם פעילות מהותי ולכן לחסום את הפעולה של שני האגוניסטים ואת אגוניסטים הפוכה. אגוניסטים הפוכים (למשל, בטא-קרבולינים) מפחיתים את האפקט המעכב של GABA, מה שמוביל לחרדה ולפרכוסים. ישנם גם אגוניסטים אנדוגניים עם תכונות דמויי בנזודיאזפינים.

Benzodiazepines נבדלים יעילות עבור כל אפקט פרמקולוגי, בהתאם זיקה, stereospecificity, ועוצמה מחייב לקולטן. כוחו של ליגנד נקבע על ידי וזיקתה קולטן בנזודיאזפינים ומשך ההשפעה - בשיעור של הסרת התרופה מקולט מכוח בנזודיאזפינים המהפנט שלו לפי הסדר הבא, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

רוב benzodiazepines, שלא כמו כל תרופות הרגעה מהופנט אחרות, יש אנטגוניסט קולטן ספציפי, flumazenil. הוא שייך לקבוצה של imidobenzodiazepines. עם הדמיון המבני כדי benzodiazepines בסיסי, קבוצת פניל של flumazenil מוחלף על ידי קבוצה carbonyl.

כמו אנטגוניסט תחרותי, flumazenil לא לעקור את אגוניסט מן הקולטן, אבל תופסת את הקולטן כאשר אגוניסט מופרד ממנו. מאז הליגנד מחייב לקולטן נמשך כמה שניות, הקולטן נקשר באופן דינמי אגוניסט או אנטגוניסט. הקולטן תופסת את ליגנד זה, שיש לו זיקה גדולה יותר לקולטן וריכוז גבוה יותר. הזיקה של flumazenil לקולטן benzodiazepine הוא גבוה ביותר עולה על זה של אגוניסטים, במיוחד דיאזפם. הריכוז של התרופה באזור הקולטן נקבע על ידי המינון בו נעשה שימוש והשיעור שבו הוא מסולק.

השפעות על זרימת הדם במוח

דרגת הירידה ב- MC, MetOolic PMOa והירידה בלחץ תוך גולגולתי תלויים במינון של בנזודיאזפינים ונחותים מזה של ברביטורטים. למרות העלייה הקלה ב PaCO2, בנזודיאזפינים במינון אינדוקציה לגרום ירידה MC, אבל היחס בין MC ו PMO2 לא משתנה.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

תמונה אלקטרואנצפלוגרפית

תמונה אלקטרואנצפלוגרפית של הרדמה בנזודיאזפינית מאופיינת על ידי הופעת פעילות בטא קצבית. סובלנות ההשפעות של benzodiazepines על EEG לא צוין. בניגוד barbiturates ו propofol, midazolam אינו גורם eeg isoelectric.

כאשר DB הוא הציג, משרעת של SSVP קורטיקלי פוחתת, חביון של הפוטנציאל המוקדם הוא מקוצר ואת חביון השיא הוארך. Midazolam גם מפחית את אמפליטודה שיא של SVPs באמצע חבוי במוח. קריטריונים אחרים לעומק הרדמה בנזודיאזפינים כוללים רישום של BIS ואת מדד AAI ™ ARX (גרסה משופרת של טיפול SVP).

במקרים נדירים, בנזודיאזפינים מעוררים בחילות והקאות. המיוחסים להם על ידי כמה מחברים, אפקט antemetic הוא קטן, סביר יותר בשל אפקט הרגעה.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

השפעה על מערכת הלב וכלי הדם

עם שימוש מבודד של בנזודיאזפינים יש השפעה מתונה על מערכת הלב וכלי הדם. ובנושאים בריאים, ובמטופלים עם מחלות לב, השינויים העיקריים בהמודינמיקה הם ירידה קלה ב- BP עקב ירידה ב- OPSS. קצב הלב, קצב הלב ולחץ מילוי החדרים משתנים במידה פחותה.

בנוסף, לאחר שהגיע ריכוז שיווי משקל של התרופה בפלסמה, ירידה נוספת בלחץ הדם לא מתרחשת. ההנחה היא כי השפעה קלה יחסית על המודינמיקה קשורה בשימור של מנגנוני רפלקס מגן, למרות השינויים baroreflex. ההשפעה על לחץ הדם תלויה במינון של התרופה והוא בולט ביותר midazolam. אבל גם במינונים גבוהים ובמטופלים קרדיולוגים, לחץ הדם אינו מוגזם. צמצום pre-afterload בחולים עם אי ספיקת לב מוגדש benzodiazepine עשוי אפילו להגדיל CB.

המצב משתנה עם שילוב של בנזודיאזפינים עם אופיואידים. במקרה זה, הירידה בלחץ הדם היא משמעותית יותר מאשר עבור כל תרופה, בשל ההשפעה המובהקת המובהקת. זה לא נשלל כי סינרגיה זו נגרמת על ידי ירידה בנימה של מערכת העצבים הסימפתטית. דיכוי משמעותי יותר של המודינמיקה נצפה בחולים עם hypovolemia.

בנזודיאזפינים הם בעלי תכונות משככי כאבים קלות ואינם מונעים תגובות למניפולציות טראומטיות, בפרט, אינטובציה של קנה הנשימה. המתאים ביותר בשלבים אלה הוא שימוש נוסף של אופיואידים.

השפעה על מערכת הנשימה

בנזודיאזפינים יש השפעה מרכזית על הנשימה, כמו רוב הרדמה תוך ורידי, להגדיל את רמת הסף של פחמן דו חמצני כדי לעורר את מרכז הנשימה. התוצאה היא ירידה בנפח הנשימה (DO) ונפח הנשימה הדקה (MOD). שיעור ההתפתחות של דיכאון נשימתי ומידת הביטוי שלו גבוהים יותר ב Midazolam. בנוסף, ניהול מהיר של התרופה מוביל להתפתחות מהירה יותר של דיכאון נשימתי. דיכאון של נשימה הוא בולט יותר ונמשך יותר בחולים עם COPD. Lorazepam פחות midazolam ו diazepam, דיכוי נשימתי, אך בשילוב עם אופיואידים כל הבנזודיאזפינים להפעיל השפעה מעכבת סינרגיסטי על מערכת הנשימה. בנזודיאזפינים מדכאים את רפלקס הבליעה ואת פעילות הרפלקס של דרכי הנשימה העליונות. כמו היפנוזה אחרת, בנזודיאזפינים יכולים לגרום למעצר נשימתי. הסבירות של apnea תלוי במינון של benzodiazepine בשימוש והשילוב עם תרופות אחרות (אופיואידים). בנוסף, תדירות וחומרת הדיכאון בדרכי הנשימה עולה עם מחלות מתישות ובחולים סניליים. ישנן עדויות להשפעה סינרגיסטית קלה על הנשימה של Midazolam ועל הרדמה מקומית מנוהל subarachnoidally.

השפעה על מערכת העיכול

בנזודיאזפינים אינם משפיעים לרעה על מערכת העיכול, כולל. כאשר מנוהל בעל פה עם הממשל רקטלי (midazolam). הם אינם גורמים לאינדוקציה של אנזימי כבד.

ישנן עדויות לירידה בהפרשת הלילה של מיץ קיבה וירידה בתנועת המעי על רקע דיאזפם ומידאזולם, אך תופעות אלו הן בעלות תרופות ממושכות. במקרים נדירים, כאשר לוקח benzodiazepine בפנים, בחילה, הקאות, hiccough, יובש בפה ניתן לראות.

[28], [29], [30], [31], [32]

השפעה על התגובה האנדוקרינית

יש ראיות כי benzodiazepines להפחית את רמת catecholamines (קורטיזול). מאפיין זה אינו זהה עבור כל benzodiazepines. הוא האמין כי יכולת מוגברת של alprazolam לעכב את הפרשת הורמון adrenocorticotropic (ACTH) ו קורטיזול תורם היעילות המובהקת שלה בטיפול תסמונות דיכאון.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

השפעה על שידור עצבי

בנזודיאזפינים אין השפעה ישירה על שידור neuromuscular. ההשפעה שלהם miorelaxing מתבצעת ברמה של נוירונים בין תאיים של חוט השדרה, ולא בפריפריה. עם זאת, חומרת biorodiazepine המושרה miorelaxation אינו מספיק לבצע התערבויות כירורגיות. בנזודיאזפינים אינם קובעים את אופן הניהול של מרפאות, למרות שהם יכולים, במידה מסוימת, להמריץ את פעולתם. בניסויים בבעלי חיים, מינונים גבוהים של דחפים מודחקים בנזודיאזפינים בצומת העצבים.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

השפעות אחרות

Benzodiazepines להגדיל את סף עווית הראשי (חשוב בעת שימוש הרדמה מקומית) והם מסוגלים להגן על המוח מפני היפוקסיה במידה מסוימת.

סובלנות

ניהול לטווח ארוך של בנזודיאזפינים גורם לירידה ביעילות שלהם. המנגנון לפיתוח סובלנות אינו מובן במלואו, אך יש להניח כי חשיפה ממושכת לבנזודיאזפינים היא הסיבה לירידה בחיבור לקולטן GABAA. זה מסביר את הצורך במינונים גבוהים יותר של בנזודיאזפינים עבור חולים מרדימים שלקחו אותם במשך זמן רב.

סובלנות לידי ביטוי בנזודיאזפינים אופייני למכורים לסמים. זה יכול להיות צפוי להופיע בחולים עם כוויות, אשר לעתים קרובות לעבור הרדמה. באופן כללי, סובלנות לבנזודיאזפינים נוטה פחות לבארביטורט.

פרמקוקינטיקה

בהתאם למשך חיסול מהגוף, בנזודיאזפינים מחולקים לשלוש קבוצות. עבור תרופות עם T1 ארוך / 2 (> 24 שעות) כוללים chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. אורך ממוצע של חיסול (T1 / 2 (3 של 5 עד 24 שעות) הם אוקסאזפאם, lorazepam, flunitrazepam. The / 2 T1 הקצר (<5 שעות) יש midazolam, triazolam ו temazepam.

Benzodiazepines ניתן לתת דרך הפה, rectally, IM או IV.

כל בנזודיאזפינים הם תרכובות מסיסות בשומן. כאשר מנוהל בצורת טבליות הם נספגים היטב, בעיקר בתריסריון. הזמינות הביולוגית שלהם היא 70-90%. Midazolam בצורה של הזרקת נספג היטב בדרכי העיכול כאשר בולע, וזה חשוב בפועל של הילדים. Midazolam נספג במהירות מנוהל רקטי ומגיע לריכוז פלזמה מרבי בתוך 30 דקות. הזמינות הביולוגית שלה בדרך זו של הממשל מתקרב ל -50%.

למעט כפי lorazepam, ו קְלִיטוּת בנזודיאזפינים midazolam של רקמת שריר אחיד ולא שלם בשל הצורך להשתמש בממס קשור בהתפתחות של תגובות מקומיות בבית / m.

בתרגול של הרדמה וטיפול נמרץ, הממשל הווריד של בנזודיאזפינים הוא העדיף. Diazepam ו lorazepam במים אינם מסיסים. פרופילן גליקול משמש כממס, אשר אחראי על תגובות מקומיות כאשר התרופה ניתנת. הטבעת imidazole של midazolam נותן לו יציבות בפתרון, מטבוליזם מהיר, מסיסות בשומן הגבוהה ביותר, מסיסות במים ב pH נמוך. Midazolam מוכן במיוחד במאגר חומצה עם pH של 3.5, הפתיחה של טבעת האימידאזולה תלויה ב- pH: ב- pH <4 הטבעת פתוחה וה- LS מסיס במים, ב- pH> 4 (ערכים פיזיולוגיים), הטבעת סגורה והתרופה הופכת למסיסה בשומן. מסיסות המים של midazolam אינה דורשת את השימוש של ממס אורגני, אשר גורם לכאב כאשר הוא מוזרק הרביעי ומונע ספיגה בהזרקה IM. במחזור הדם, benzodiazepines, למעט flumazenil, קשורים מאוד עם חלבונים פלזמה (80-99%). מולקולות בנזודיאזפינים קטנות יחסית ויש להן מסיסות בשומן גבוהה ב pH פיזיולוגי. זה מסביר את נפח גבוה למדי של ההפצה ואת ההשפעה המהירה שלהם על מערכת העצבים המרכזית. הריכוז המרבי של התרופה (Stach) במחזור הדם מגיע תוך 1-2 שעות, בשל המסיסות הגבוהה יותר בשומנים עם IV ניהול, midazolam ו diazepam יש התחלה מהירה יותר של פעולה מאשר lorazepam. אבל שיעור הקמת ריכוז שיווי המשקל של midazolam באזור המפעיל של המוח הוא נחות משמעותית מזה של thiopium נתרן propofol. תחילת ומשך של מינון בולוס בודד של בנזודיאזפינים תלויים במסיסות שלהם בשומנים.

בדומה לתחילת הפעולה, משך ההשפעה קשור גם למסיסות שומן וריכוז תרופות בפלסמה. הכריכה של benzodiazepine לחלבונים פלזמה במקביל מסיסות שלהם שומנים, כלומר. מסיסות שומן גבוהה מגבירה מחייב חלבונים. רמה גבוהה של מחייב חלבונים מגביל את היעילות של המודיאליזה במנת יתר של דיאזפם.

לטווח הארוך T1 / 2 בשלב של חיסול של דיאזפאם נובע נפח גדול של הפצה והפקת איטי בכבד. קצר יותר בהשוואה ל- Diazepam T1 / 2 beta lorazepam בשל מסיסות השומן הנמוכה יותר ונפח קטן יותר של ההפצה. למרות מסיסות שומן גבוהה נפח גדול של ההפצה, midazolam יש את T1 המקוצר ביותר T1 מאז הוא מופק עם כבד יותר מאשר בנזודיאזפינים אחרים.

T1 / 2 בנזודיאזפינים בילדים (למעט תינוקות) הוא קצת יותר קצר. בחולים קשישים וחולים עם תפקוד כבד לקוי (כולל גודש), T1 / 2 יכול להגדיל באופן משמעותי. גידול משמעותי במיוחד ב T1 / 2 (עד 6 פעמים אפילו עבור midazolam) ב שיווי משקל שיווי משקל גבוהה של בנזודיאזפינים, שנוצרו עם עירוי רציף עבור הרגעה. נפח ההפצה גדל בחולים עם השמנת יתר.

בתחילת IR, הריכוז של בנזודיאזפינים בפלסמה פוחת, ואחרי סוף - מגביר. שינויים אלה קשורים לחלוקה מחדש של הרכב הנוזל מהמנגנון לרקמה, השינוי בחלקו של החלק שאינו קשור בחלבון של התרופה. כתוצאה מכך, T1 / 2 benzodiazepine לאחר ההליך, IR הוארך.

חיסול של בנזודיאזפינים תלויה במידה רבה את המהירות של biotransformation, אשר מתרחשת בכבד. בנזודיאזפינים עוברים מטבוליזם על ידי שני מסלולים עיקריים: חמצון microsomal (N-dealkylation, hydroxylation אליפטי, או) או מחייב (נטיה) להקים glucuronides מסיס במים. דומיננטיות של אחד מסלולי biotransformation חשובות קליני מפני תהליכי החמצון עשויים להשתנות בשל גורמים אקסוגניים (למשל גיל, מחלות כבדות, השפעת תרופות אחרות), ואת הנטייה של הגורמים הללו היא פחות תלויה.

בשל נוכחותה של טבעת imidazole, midazolam oxidizes מהר יותר מאחרים ויש לו אישור כבד משמעותי יותר בהשוואה diazepam. גיל מפחית, ועישון מגביר את הסילוק הכבד של דיאזפם. עבור midazolam, גורמים אלה אינם משמעותיים, אך הסליקה שלה עולה עם שימוש לרעה באלכוהול. דיכוי של פונקציה של אנזימים חמצון (למשל, cimetidine) מקטין את פינוי diazepam, אך אינו משפיע על ההמרה של lorazepam. הסילוק הכבד של midazolam הוא 5 פעמים גבוה יותר מזה של lorazepam, ו 10 פעמים גבוה יותר מאשר diazepam. הסילוק הכבד של מידאזולאם מעוכב על ידי fentanyl; חילוף החומרים שלה קשורה גם בהשתתפות של איסואנזימים ציטוכרום P450. יש לזכור כי גורמים רבים משפיעים על פעילות האנזימים, כולל. היפוקסיה, מתווכים של דלקת, ולכן חיסול של midazolam בחולים במחלקה לטיפול נמרץ הופך צפוי מראש. יש גם נתונים על תכונות גזעיות גנטיות של חילוף החומרים של בנזודיאזפינים, בפרט, ירידה בסילוק הכבד של דיאזפם באסיאנים.

מטבוליטים של בנזודיאזפינים יש פעילות פרמקולוגית שונה יכול לגרום להשפעה ארוכת טווח עם שימוש ממושך. לוראזפאם יוצר חמש מטבוליטים, אשר רק המנהג נקשר לגלוקורוניד, אינו פעיל מטבולי, והוא מופרש במהירות בשתן. Diazepam יש שלושה מטבוליטים פעילים: desmethyldiazepam, oxazepam ו temazepam. Desmethyldiazepam הוא metabolized משמעותית יותר מאשר oxazepam ו temazepam ורק מעט נחות כוחה של דיאזפם. T1 / 2 שלו הוא 80-100 שעות, ולכן הוא קובע את משך הזמן הכולל של דיאזפם. כאשר לבלוע עד 90% של דיאזפם מופרש על ידי הכליות בצורה של glucuronides, עד 10% - עם צואה ורק כ 2% מופרש בשתן ללא שינוי. Flunitrazepam הוא מתחמצן לשלושה מטבוליטים פעילים, העיקרי להיות demethylflunitrazepam. המטבוליטים העיקריים של midazolam alpha-hydroxymethyl-imidazolam (alpha-hydroxymidazolam) יש פעילות 20-30% של מבשר. זה מצומדות במהירות ו 60-80% מופרש בשתן בתוך 24 שעות. שני מטבוליטים אחרים נמצאים בכמויות קטנות. בחולים עם תפקוד כליות וכבד תקין, החשיבות של מטבוליטים midazolam הוא קטן.

מאחר שהשינוי בריכוז בנזודיאזפינים בדם אינו תואם את הקינטיקה של הסדר הראשון, שיטת העירוי של הממשל שלהם צריכה להיות מונחית על ידי T1 / 2 תלויי הקשר. מן הדמות ברור כי הצטברות של diazepam הוא כזה לאחר עירוי קצר של T1 / 2 מתרבים עולה. זמן הפסקת האפקט יכול להיות כ צפוי רק עם עירוי של Midazolam.

לאחרונה, את האפשרויות של שימוש קליני של שני אגוניסטים קולטן בנזודיאזפינים - RO 48-6791 ו 48-8684 RO, אשר יש נפח גדול של הפצה וסילוק בהשוואה Midazolam נלמדו לאחרונה. לכן, ההתאוששות לאחר הרדמה מתרחשת מהר יותר (כ 2 פי). המראה של תרופות כאלה יביא benzodiazepines קרוב יותר propofol בשיעור של התפתחות וסיום הפעולה. בעתיד הרחוק יותר - יצירת בנזודיאזפינים, במהירות מטבוליזם על ידי אסטרים של דם.

אנטגוניסט ספציפי של קולטני בנזודיאזפינים flumazenil הוא מסוגל להתמוסס בשני שומנים ומים, אשר מאפשר לה להשתחרר כפתרון מימי. אולי קשר נמוך יחסית עם חלבונים פלזמה מקדם את התפרצות מהירה של flumazenil. Flumazenil יש את T1 הקצר ביותר ואת פינוי הגבוה ביותר. תכונה זו מסבירה את resedatsii pharmacokinetics האפשרות במינון גבוה יחסית של אגוניסט מנוהל עם T1 T1 / 2 גדול / 2 משתנה יותר אצל ילדים מעל 1 שנה (20 עד 75 דקות), אבל קצר יותר בדרך כלל מזו של מבוגרים.

Flumazenil הוא כמעט לחלוטין metabolized בכבד. הפרטים של מטבוליזם לא נחקרו מספיק. הוא האמין כי מטבוליטים של פלומאזניל (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya חומצה וחומצה) כדי ליצור את glucuronides המקביל כי מופרשים בשתן. יש גם נתונים על המטבוליזם הסופי של flumazenil לחומצה פחמן ניטרלי פרמקולוגית. הסליקה הכוללת של flumazenil מתקרבת לשיעור זרימת הדם בכבד. המטבוליזם וההשמדה שלו מואטים בחולים עם תפקוד כבד לקוי. אגוניסטים ואנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים אינם משפיעים על הפרמקוקינטיקה של זה.

תלות בנזודיאזפינים ותסמונת נסיגה

בנזודיאזפינים, אפילו במינונים טיפוליים, עלולים לגרום לתלות, כפי שמעידה הופעת סימפטומים פיזיים ופסיכולוגיים לאחר הפחתת מינון או נסיגה של תרופות. תסמינים של תלות יכולים להיווצר לאחר 6 חודשים או יותר של benzodiazepines חלש שנקבע בדרך כלל. חומרת תסמיני התלות והנסיגה נמוכה משמעותית מזו של תרופות פסיכוטרופיות אחרות (כגון אופיואידים וברביטורטים).

סימפטומים של נסיגה מתבטאים בדרך כלל על ידי עצבנות, נדודי שינה, רעד, אובדן תיאבון, הזעה, בלבול. משך תסמונת הנסיגה מתאים למשך T1 / 2 של התרופה. בדרך כלל תסמיני הגמילה מופיעים בתוך 1-2 ימים למשחק קצר ולמשך 2-5 ימים (לפעמים עד כמה שבועות) לתרופות ארוכות טווח. בחולים עם אפילפסיה, נסיגה פתאומית של בנזודיאזפינים עלולה להוביל להתקפים.

[56], [57], [58], [59]

תופעות פרמקולוגיות של פלומאזניל

Flumazenil יש השפעות פרמקולוגיות חלשות על מערכת העצבים המרכזית. זה לא משפיע על EEG ומטבוליזם במוח. ההליך לחסל את ההשפעות של בנזודיאזפינים להפוך את סדר הופעתם. אפקט היפנוטי המרגיע של בנזודיאזפינים לאחר מתן תוך ורידי הוא חיסל במהירות (בתוך 1-2 דקות).

Flumazenil אינו גורם לדיכאון נשימתי, אינו משפיע על זרימת הדם, אפילו במינונים גבוהים ובחולים עם מחלת לב איסכמית. זה מאוד חשוב כי זה לא גורם hyperdynamics (כמו, למשל, naloxone) ולא להגדיל את רמת catecholamines. השפעתה על קולטני בנזודיאזפינים היא סלקטיבית, ולכן היא אינה מבטלת כאבים ודיכאון נשימתי הנגרמים על ידי אופיואידים, לא משנה את MAC של הרדמה נדיפים, אינו משפיע על ההשפעות של barbiturates ואתנול.

התוויות נגד לשימוש בנזודיאזפינים

התוויות נגד לשימוש בנזודיאזפינים הם אי סובלנות אישית או רגישות יתר של מרכיבי טופס המינון, בפרט, פרופילן גליקול. בהרדמה, רוב ההתוויות הן יחסית. הם myasthenia gravis, אי ספיקת כליות חמורה, אני שלישיה של הריון, הנקה, זווית סגירת זווית.

התווית נגד מינויו של אנטגוניסט של קולטנים benzodiazenine הוא גדל רגישות flumazenil. למרות שאין ראיה חותכת התרחשות של תגובות גמילה כאשר מנוהלים, פלומאזניל לא אמור לשמש במצבים שבהם בנזודיאזפינים משמשים במצב של סכנת חיים הפוטנציאלית (למשל, אפילפסיה, יתר לחץ דם תוך-גולגולתי, פגיעה מוחית טראומטית). זהירות יש להשתמש במקרים של מנת יתר של סמים מעורבים כאשר בנזודיאזפינים "כיסוי" את ההשפעות הרעילות של סוכנים אחרים (לדוגמא, תרופות נוגדות דיכאון מחזורי).

הגורם המגביל באופן משמעותי את השימוש flumazenil היא העלות הגבוהה שלה. הזמינות של תרופה עשויה להגביר את תדירות השימוש בנזודיאזפינים, למרות שזה לא משפיע על בטיחותם.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

סובלנות ותופעות לוואי

באופן כללי, בנזודיאזפינים הם תרופות בטוחות יחסית, למשל, בהשוואה לברביטורטים. Midazolam הוא הטוב ביותר נסבל.

הספקטרום והחומרה של תופעות לוואי של בנזודיאזפינים תלוי במטרה, משך השימוש ודרכי הניהול. עם קבלת קבוע, נמנום ועייפות אופייניים. כאשר משתמשים בבנזודיאזפינים להרדמה, השראה או תחזוקה של הרדמה, הם יכולים לגרום לדיכאון נשימתי, אמנזיה פוסט-ניתוחית מתמשכת וממושכת, סדיציה. אלה השפעות שיורית ניתן לבטל על ידי flumazenil. דיכאון של הנשימה הוא בוטל על ידי תמיכה נשימתי ו / או ניהול של flumazenil. דיכאון של המחזור לעתים רחוקות דורש צעדים ספציפיים.

תופעות לוואי משמעותיות של diazepam ו lorazepam הם גירוי ורידי ו thrombophlebitis מתעכב, אשר מזוהה עם מסיסות במים עניים של התרופה ושימוש ממיסים. מסיבה זהה, benzodiazepines מסיס במים לא צריך להיות הציג לתוך העורק. חומרת ההשפעה המגרה המקומית של בנזודיאזפינים מסודרת לפי הסדר הבא:

דפדפנים>. כדי להפחית את חומרת תופעת לוואי זו יכולה להיות דילול מספיק של התרופה, הכנסת התרופה לורידים גדולים או ירידה בשיעור של התרופה. המבוא של דיאזפם כמו תחליב שומן בניסוח גם מקטין את ההשפעה המרגיעה שלו. ניהול תוך-תאתי מקרית (בפרט, flunitrazepam) יכול להוביל לנמק.

יתרון חשוב של שימוש בנזודיאזפינים (במיוחד midazolam) היא הסתברות נמוכה של תגובות אלרגיות.

במקרים נדירים, עם שימוש בבנזודיאזפינים, יכולות להיות תופעות פרדוקסליות (עירור, פעילות מוגזמת, תוקפנות, ערנות עוויתית, הזיות, נדודי שינה).

בנזודיאזפינים אינם מפעילים השפעות אמבריוטוקסיות, טרטוגניות או מוטגניות. כל שאר ההשפעות הרעילות קשורות עם מנת יתר.

הבטיחות של flumazenil עולה על זה של אגוניסטים סמים. זה נסבל היטב על ידי כל קבוצות הגיל של חולים, אין השפעה מגרה מקומית. במינונים גבוהים פי 10 מאלו המומלצים לשימוש קליני, זה לא גורם אפקט אגוניסטי. Flumazenil אינו גורם לתגובות רעילות בבעלי חיים, אם כי ההשפעה על העובר האנושי לא הוקמה.

אינטראקציה

Benzodiazepines אינטראקציה עם קבוצות שונות של תרופות, אשר משמשים הן עבור המבצע לטיפול במחלות הבסיסית הקשורים.

שילובים מועדפים

השימוש המשותף של בנזודיאזפינים ותרופות אחרות להרדמה מועיל מבחינות רבות, הסינרגיה שלהם מאפשרת לך להפחית את כמות כל תרופה בנפרד, ולכן להפחית את תופעות הלוואי שלהם. בנוסף, חיסכון משמעותי של תרופות יקרות אפשריים מבלי להידרדר איכות ההרדמה.

לעתים קרובות, השימוש של דיאזפם עבור premedication אינו מספק את האפקט הרצוי. לכן מומלץ לשלב אותו עם תרופות אחרות. איכות premedication במובנים רבים קובע את מספר סוכני אינדוקציה מוזרק, ולכן הסיכוי לפתח תופעות לוואי.

Benzodiazepines להפחית את הצורך באופיואידים, barbiturates, propofol. הם לנטרל את ההשפעות השליליות של קטמין (psychomimetic), gamma-hydroxybutyric חומצה (GHB) ו etomidate (myoclonia). כל זה משמש בסיס לשימוש שילובים רציונליים של תרופות אלה להולכה. בשלב של שמירה על הרדמה, שילובים אלה מספקים יציבות גדולה יותר של הרדמה וגם להפחית פעמים השכמה. Midazolam מפחיתה MAK נדיפים הרדמה (בפרט, halothane ב -30%).

[60], [61]

שילובים הדורשים תשומת לב מיוחדת

אפקט הרגעה-היפנוטי של בנזודיאזפינים מוגבר על ידי שימוש בשילוב של תרופות הגורמות דיכאון מערכת עצבים מרכזי (לשינה אחרת, תרופות הרגעה, נוגדי פרכוסי תרופות, תרופות אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון). משככי כאבים נרקוטיים ואלכוהול, בנוסף, להגדיל דיכאון נשימתי ואת זרימת הדם (ירידה בולטת יותר OPSS ולחץ דם).

ביטול רוב בנזודיאזפינים המטבוליטים הפעילים שלהם להאריך כמה מעכבי של אנזימים בכבד (אריתרומיצין, סימטידין, אומפרזול, verapamil, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, fluconazole). לפיכך Cimetidine אינה משנה את חילוף החומרים midazolam ותכשירים אחרים של הקבוצות לעיל (למשל, ranitidine, nitrendipine) א ציקלוספורין או לא לעכב את הפעילות של isoenzymes ציטוכרום P450. Valproate sodium, midazolam מחליף מן העמותה שלו עם חלבוני פלזמה ובכך יכול לשפר את השפעותיו. Analeptics, psychostimulants ו ריפמפיצין יכול להפחית את הפעילות של diazepam, מאיץ את חילוף החומרים שלה. עליות Scopolamine ומקניט סדציה הזיות בשילוב עם lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

שילובים לא רצויים

דיאזפם לא צריך להיות מעורב מזרק עם תרופות אחרות (בצורת משקע). מאותה סיבה, Midazolam אינו עולה בקנה אחד עם פתרונות אלקליין.

אזהרות

למרות מרווח הבטיחות הרחב של בנזודיאזפינים, יש לנקוט אמצעי זהירות מסוימים בקשר עם הגורמים הבאים:

• גיל. הרגישות של חולים קשישים לבנזודיאזפינים, כמו גם לרוב התרופות האחרות, גבוהה מזו של חולים צעירים. זאת בשל הרגישות הרבה יותר של קולטני CNS, השינויים הקשורים לגיל בפרמקוקינטיקה של בנזודיאזפינים (שינוי בכריכה לחלבונים, ירידה בכמות הדם, חילוף החומרים וההפרשה). מינון של בנזודיאזפינים עבור premedicication והרדמה ולכן צריך להיות מופחת באופן משמעותי. שינויים בגיל יש השפעה פחות על glucuronization מאשר על מסלול חמצוני של מטבוליזם בנזודיאזפינים. לכן, אצל קשישים, עדיף להשתמש midazolam ו lorazepam נחשף בכבד כדי glucuronization, ולא diazepam, מטבוליזם על ידי חמצון. במינון premedication, חשוב לשקול כי midazolam אצל קשישים יכול לגרום במהירות דיכאון נשימתי;
• משך ההתערבות. משנה את משך הפעולה של בנזודיאזפינים כרוך בגישת בדיל בחירתם התערבויות קצרות (לבחור midazolam, במיוחד כאשר הליכי אבחון), ובוודאי פעולות ארוכות (כל בנזודיאזפינים), כולל: עם אוורור מלאכותית מורחבת הציע (IVL);
• מחלות נלוות של מערכת הנשימה. דיכאון נשימתי במרשם benzodiazepines לחולים עם COPD בולט יותר במידת ומשך, במיוחד בשילוב עם אופיואידים. זהירות ניתנת למינויים של בנזודיאזפינים כחלק premedication בחולים עם תסמונת APnea בלילה;
• מחלת כבד כרונית. בשל העובדה כי בנזודיאזפינים כמעט לחלוטין biotransformed בכבד, הביע מערכות אנזימים microsomal תפקוד והפחתת זרימת הדם בכבד (לדוגמה, שחמת) מפגרים מטבוליזם התרופה (חמצון, אך לא glucuronidation). בנוסף, חלקם של החלק החופשי של בנזודיאזפינים בפלסמה מגדיל את נפח התפלגות הסמים. T1 / 2 diazepam יכול להגדיל 5 פעמים. ההשפעה המרגיעה של בנזודיאזפינים גדלה ומתמשכת. ראוי גם לציין כי אם ממשל בולוס אחד של בנזודיאזפינים אינו מלווה שינויים משמעותיים pharmacokinetics, כאשר ממשלים חוזרים או pharmacokinetic עירוי המתמשך שינויים אלה יכולים להגשים את עצמם קליניים. בחולים המתעללים באלכוהול ובסמים, ניתן לפתח סובלנות לבנזודיאזפינים ולהופעת תגובות פרדוקסליות של עירור. נהפוך הוא, אצל אנשים שיכורים, ההשפעה של התרופה צפויה לעלות;
• מחלות כליות מלווה hyperproteinuria להגדיל את החלק החופשי של בנזודיאזפינים ובכך יכול לשפר את השפעתם. זהו הבסיס לטיטרציה של מינון התרופה להשפעה הרצויה. באי ספיקת כליות, שימוש ממושך בבנזודיאזפינים מוביל בדרך כלל לצבירה של התרופה ולמטבוליטים הפעילים שלהם. לכן, עם הגדילה את משך ההרדמה, יש להפחית את סך המנה שניתנה ויש לשנות את משטר המינון. ב T1 / 2, נפח ההפצה והסילוק הכליתי של midazolam, אי ספיקת כליות לא מושפע;
• הרדמה בלידה, השפעה על העובר. Medazolam ו flunitrazepam לחדור את השליה, ובכמויות קטנות נמצאים חלב אם. לכן, השימוש בהם בטרימסטר הראשון של ההריון והשימוש במינונים גבוהים במהלך הלידה ובמהלך ההנקה אינו מומלץ;
• - פתולוגיה תוך גולגולתי. עיכוב של הנשימה תחת פעילות של בנזודיאזפינים עם התפתחות hypercapnia מוביל להרחבת כלי הדם במוח ועל עלייה ב- ICP, אשר אינו מומלץ בחולים עם תצורות נפח תוך גולגולתי;
• הרדמה על בסיס אשפוז.

כאשר משתמשים בבנזודיאזפינים להרדמה במרפאה, יש לבדוק בקפידה את הקריטריונים להפרשה בטוחה, וחולים ממליצים לא לנהוג ברכב.

[66], [67], [68],