היפנוזה תוך ורידית ללא ברביטורטים

קבוצת חומרי ההרדמה שאינם ברביטורטים כוללת תרופות שהמבנה הכימי שלהן הטרוגניות ונבדלות במספר תכונות (פרופופול, אטומידאט, נתרן אוקסיבט, קטמין). המשותף לכל התרופות הללו הוא יכולתן לגרום למצב היפנוטי ואפשרות למתן תוך ורידי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מקום בטיפול

תרופות היפנוטיות תוך ורידיות שאינן מרכיבות ברביטורטים משמשות בעיקר לאינדוקציה, תחזוקה של הרדמה והרגעה, חלקן גם למתן תרופות מקדימה.

בהרדמה מודרנית, המתחרים היחידים לקבוצת תרופות זו כטיפול אינדוקציה להרדמה הם ברביטורטים. בשל מסיסותם הגבוהה בשומנים וגודל המולקולות הקטן, תרופות היפנוטיות תוך ורידיות חודרות במהירות ל-BBB ומשרות שינה במחזור אחד בין האמה למוח. יוצא מן הכלל הוא נתרן אוקסיבט, שהשפעתו מתפתחת באיטיות. ניתן להאיץ את הטיפול האינדוקציה על ידי מתן תרופה מקדימה של בנזודיאזפינים, הוספת מינונים תת-נרקוטיים של ברביטורטים וחומצה גלוטמית. ברפואת ילדים, ניתן לרשום נתרן אוקסיבט דרך הפה או דרך הפה כתרופה מקדימה. ניתן להשתמש בו גם בניתוח קיסרי.

ניתן להשתמש בהצלחה בכל תרופות ההיפנוזה תוך ורידיות להשראת הרדמה משותפת.

בשנים האחרונות נערכו ניסיונות להפחית עוד יותר את הסבירות לתופעות לוואי של תרופות היפנוטיות תוך ורידיות. דרך אחת היא להחליף את ממס התרופה. צעד חשוב במניעת זיהום בעת שימוש בפרופופול היה הוספת חומר חיטוי - אתילן-דיאמין-טטראאצטט (EDTA) בריכוז של 0.005%. שכיחות הסיבוכים הזיהומיים המסוכנים בעת שימוש בחומר משמר זה ירדה משמעותית, מה ששימש כבסיס ליצירת צורת מינון חדשה של פרופופול (שטרם נרשמה ברוסיה). ההשפעה הבקטריוסטטית של החומר המשמר קשורה להיווצרות כלאטים עם יוני סידן ומגנזיום דו-ערכיים האחראים ליציבות ולשכפול של התא המיקרוביאלי. הפרופיל הפרמקוקינטי של פרופופול אינו משתנה. בנוסף, נמצא כי EDTA נקשר יוני אבץ, ברזל ונחושת ומגביר את הפרשתם בשתן, מה שמגביל את האפשרות ליישום מנגנוני רדיקלים חופשיים ותגובה דלקתית מערכתית.

השימוש באמולסיות שומן כממסים לדיאזפאם, פרופופול ואטומידט אפשר למזער את הסבירות להשפעה מגרה של התרופות הנ"ל על דפנות הוורידים מבלי לשנות את הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה. זאת בשל השימוש באמולסיה לא רק בטריגליצרידים ארוכי שרשרת, אלא גם בטריגליצרידים בינוניים, אשר ממיסים טוב יותר את החומר הפעיל, ומפחיתים את "החלק החופשי" שלו האחראי לגירוי בוורידים.

בעת שימוש באמולסיית שומן להמסת אטומידאט, תגובות עירור והסבירות להמוליזה של פרופילן גליקול גם הן פחות שכיחות. בנוסף, הסבירות לשינויים בספקטרום השומנים בדם עקב החדרת טריגליצרידים מצטמצמת. עם זאת, בעת שימוש בכל התרופות המכילות שומנים, יש צורך להקפיד על כללי אספטיה. הניסיונות ליצור ממסים נטולי שומן עבור פרופופול (לדוגמה, ציקלודקסטרינים) נמשכים.

דרך נוספת להפחית את תדירות תופעות הלוואי היא לבודד את האיזומר הפעיל מהתערובת הרסמית. בדומה לברביטורטים ולאטומידט, למולקולת הקטמין יש מרכז כיראלי אסימטרי, שבגללו מתאפשר קיומם של שני איזומרים אופטיים או אננטיומרים - S-(+) ו-R-(-). הם נבדלים באופן משמעותי בתכונות הפרמקולוגיות שלהם, דבר המאשר את האינטראקציה שלהם עם קולטנים ספציפיים. הוכח כי לאננטיומר 5-(+) יש זיקה גדולה יותר לקולטני NMDA ולקולטני אופיואידים.

הנפוץ ביותר הוא תערובת רסמית של שני האיזומרים בכמויות שוות. לאחרונה, מספר מדינות הפכו את האננטיומר S-טהור של קטמין לזמין, המאופיין בכך שבכמויות שוות הוא גורם לאלגזיה מודגשת יותר, בעל מטבוליזם וסילוק מהירים יותר, והסתברות נמוכה במקצת לתגובות נפשיות לא רצויות של החלמה. הסילוק של קטמין S-(+) טהור גבוה יותר מזה של רסמי.

למרות המינון הנמוך בחצי (עוצמת הרדמה אקוויאנסטית), לאיזומר S-(+) יש תופעות לוואי דומות על זרימת הדם. מחירו הגבוה מהווה מכשול עיקרי לשימוש נרחב בו.

פרופופול, הזמין כתמיסה של 2%, מתאים היטב למטרות הרגעה. השימוש בו מלווה בעומס מטבולי נמוך יותר (בשל כמות קטנה יותר של ליפידים) ובעומס מים נמוך יותר בהשוואה לתמיסה המסורתית של 1%.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

מנגנון הפעולה המדויק של תרופות היפנוטיות תוך ורידיות אינו ברור לחלוטין. אך רוב הנתונים מצביעים על כך שהן פועלות על חלקים שונים של מערכת העצבים המרכזית. ההשערות העיקריות קשורות או להפעלת גורמי עצירה מעכבים (קולטני GABAA) או לחסימת גורמי עצירה מפעילים (תת-סוג n-methyl-b-aspartate (NMDA) סלקטיבי לקטיון של קולטן גלוטמט).

כל חומרי ההרדמה (בשאיפה ובלי שאיפה) מוערכים בדרך כלל גם לפי יכולתם להגן על המוח מפני היפוקסיה. על רקע שבץ איסכמי חריף, פרופופול מדגים אפקט מוחי-פרוטקטיבי דומה לזו של הלותאן או נתרן תיופנטל. ייתכן שנוירונים מוגנים עקב ייצוב ריכוזי ATP ואלקטרוליטים. עם זאת, תכונות נוירו-פרוטקטיביות טובות של פרופופול ואטומידט אינן מאושרות על ידי כל החוקרים. ישנם נתונים על ההגנה האנטי-איסכמית החלשה שלהם על מבני גזע המוח. העובדה היחידה שאין עליה עוררין היא שפרופופול ואטומידט, כמו ברביטורטים, מפחיתים MC ו-PMO2. אך התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של האנטגוניסט של קולטנים אלה, קטמין, לא הוכחו קלינית. בנוסף, הוא (כמו אנטגוניסטים אחרים של קולטני NMDA) יכול להפגין אפקט נוירוטוקסי.

פרמקוקינטיקה

המאפיין העיקרי של הפרמקוקינטיקה של תרופות היפנוטיות תוך ורידיות הוא חוסר התלות בין גודל המינון הניתן של התרופה, ריכוזה בדם וחומרת ההשפעה הטיפולית. בפועל, הדבר מתבטא בשונות משמעותית (עד פי 2-5) של הצורך האישי בתרופות ובניבוי חלש של ההשפעה, מה שיוצר קשיים בבחירת מינונים.

הפרמקוקינטיקה של תרופות היפנוטיות תוך ורידיות מושפעת ממספר גורמים.

• pH. רוב ההיפנוטיקה הניתנת תוך ורידית היא בסיסים חלשים או חומצות חלשות. בפלזמת הדם וברקמות הגוף, הן קיימות בצורות מיוננות ולא מיוננות ביחס התלוי ב-pKa שלהן וב-pH של הסביבה. בצורה לא מיוננת, תרופות נקשרות ביתר קלות לחלבוני פלזמה וחודרות מחסומי רקמה, במיוחד לתוך המוח, מה שמפחית את זמינותן למטבוליזם לאחר מכן. שינויים ב-pH בפלזמה משפיעים באופן מעורפל על קינטיקה של תרופות. לפיכך, חמצת מגבירה את מידת היינון של בסיסי תרופות ומפחיתה את חדירתן לרקמת המוח. להיפך, היינון של תרופות חומציות יותר בתנאים מחמצניים פוחת, מה שמקל על חדירתן הגדולה יותר למערכת העצבים המרכזית.
• קישור חלבונים. תרופות שהן בסיסים חלשים נקשרות לאלבומין, גליקופרוטאין אלפא-חומצתי וליפופרוטאינים, דבר המגביל את גישת התרופה לאתרי קולטנים. דוגמאות לקישור גבוה לחלבון פלזמה הן פרופופול ופרגננולון (עד 98%). רק מחצית או פחות מתרופות אלו נקשרות לאלבומין פלזמה, והשאר בעיקר לגליקופרוטאין אלפא-חומצתי. במצבים כמו מחלות דלקתיות, אוטם שריר הלב, אי ספיקת כליות, סרטן מתקדם, ניתוח שנערך לאחרונה, דלקת מפרקים שגרונית, עשויה להתרחש עלייה בתכולת גליקופרוטאין אלפא-חומצתי ועלייה בקישור לתרופה. עלייה בחלק הקשור של התרופה מובילה לירידה בנפח ההפצה שלה ובמקביל לירידה בסילוק, כך ש-T1/2P עשוי להישאר ללא שינוי. הריון וגלולות למניעת הריון, לעומת זאת, יכולים להפחית את תכולת גליקופרוטאין אלפא-חומצתי. דילול חלבוני פלזמה מגדיל את החלק החופשי של התרופה.
• מינון. תרופות היפנוטיות תוך-ורידיות במינונים מקובלים קלינית מסולקות בדרך כלל על ידי קינטיקה מסדר ראשון (תלוי בריכוז התרופה). עם זאת, מינונים חוזרים או עירוי ממושך יכולים לשנות באופן משמעותי את הפרמקוקינטיקה. T1/2p משתנה הכי פחות על רקע עירוי ממושך של אטומידאט ופרופופול. אם לאחר מתן יחיד, ריכוזי התרופה בדם ובמוח יורדים במהירות עקב פיזור מחדש ברקמות ומשך הפעולה נקבע על ידי קצב הפיזור מחדש של ההיפנוטי, אז עם הכנסת מינונים גבוהים או חוזרים, ריכוזי התרופה בפלזמה נשארים ברמה משמעותית קלינית גם לאחר פיזור מחדש. במקרה זה, משך הפעולה נקבע על ידי קצב סילוק התרופה מהגוף, הדורש זמן רב יותר.
• גיל. עם הגיל, הפרמקוקינטיקה של התרופה הופכת רגישה להשפעתם של גורמים שונים, כגון עלייה ברקמת השומן, ירידה בקישור לחלבונים, ירידה בזרימת הדם בכבד ובפעילות אנזימי כבד. אצל יילודים, פינוי התרופה מצטמצם ו-T1/2beta מתארך עקב ירידה בזרימת הדם בכבד ואנזימי כבד לא מפותחים. השפעות מוגברות עשויות לנבוע מהתפתחות לקויה של בלוטת התריס הבטן (BBB) ומעבר טוב יותר של התרופה למוח. רמות נמוכות של גליקופרוטאין חומצי אלפא-2 אצל יילודים ותינוקות מובילות גם להשפעות מוגברות של חומרי הרדמה, עלייה בנפח ההפצה והאטת הסילוק.
• זרימת דם בכבד. זרימת הדם בכבד היא בדרך כלל כ-20 מ"ל/ק"ג/דקה. תרופות עם פינוי נמוך (מתחת ל-10 מ"ל/ק"ג/דקה), כגון תיופנטל נתרן, דיאזפאם, לוראזפאם, נוטות להיות פחות מושפעות משינויים בזרימת הדם בכבד. תרופות היפנוטיות עם פינוי המתקרב לזרימת הדם בכבד, כגון פרופופול ואטומידט, רגישות לירידה בזרימת הדם בכבד. ניתוחים גדולים בבטן יכולים להפחית את זרימת הדם בכבד ולהפחית את פינוי התרופות, ולהאריך את זמן ה-T1/2beta שלהן. רוב תרופות ההיפנוטיות יכולות לגרום להיפוטנסיה תלוית מינון, שיכולה גם לתרום לירידה בזרימת הדם בכבד.
• מחלת כבד עשויה לשנות את הפרמקוקינטיקה באמצעות מספר מנגנונים. מחלת כבד עשויה להפחית את רמות החלבון בפלזמה ולהגדיל את סך הנויים בגוף. דלקת כבד נגיפית ושחמת כבד משפיעות על האזור הפריצנטרלי של אונות הכבד ומפחיתות את תהליכי החמצון של מטבוליזם התרופות. דלקת כבד כרונית פעילה ושחמת כבד ראשונית משפיעות על האזור הפריפופורטלי ויש להן השפעה מעכבת קטנה יחסית על מטבוליזם התרופות. הקינטיקה של תרופות מסוימות, כגון פרופופול, שעוברות מטבוליזם מחוץ לכבד, מושפעת פחות ממחלת כבד. היפרבילירובינמיה והיפואלבומינמיה עשויות להגביר את הרגישות לתרופות הרדמה תוך ורידיות רבות, במיוחד תרופות היפנוטיות הקשורות לחלבון גבוה. בילירובין מתחרה על אתרי קישור באלבומין ומוביל לעלייה בחלק החופשי של התרופה. אלכוהוליסטים כרוניים עשויים להזדקק למינונים גבוהים יותר של חומרי הרדמה, דבר הקשור ככל הנראה להשפעה המגרה של אלכוהול על אנזימי החמצון המיקרוסומליים של מערכת ציטוכרום P450 המעורבים במטבוליזם.
• מחלת כליות. מכיוון שחומרי הרדמה תוך ורידיים הם בדרך כלל מסיסים בשומנים, הפרשתם אינה תלויה ישירות בתפקוד הכליות. עם זאת, המטבוליטים הפעילים שלהם, שבדרך כלל מסיסים במים, עשויים להיות רגישים מאוד להידרדרות בתפקוד הכליות. אי ספיקת כליות אינה בעיה משמעותית עבור רוב התרופות המשמשות להשראת הרדמה תוך ורידית מכיוון שהמטבוליטים שלהם בדרך כלל אינם פעילים ואינם רעילים.
• השמנת יתר. מכיוון שחומרי הרדמה תוך ורידיים הם בדרך כלל ליפופיליים מאוד, הם עלולים להצטבר בכמויות מוגברות ברקמת השומן ולכן יש להם נפח פיזור גדול יותר, סילוק מופחת ו-T1/2 ארוך יותר בשלב האלימינציה. לכן, נכון יותר למנן את התרופה על סמך מסת גוף רזה (מתוקנת).
• מחסום השליה. עוצמת מעבר התרופה דרך השליה נקבעת על ידי גורמים רבים: שטח הפנים הכולל של קרום השליה ועוביו, זרימת הדם דרך השליה ברחם, גיל ההיריון, טונוס הרחם, גודל מולקולות התרופה, מסיסותן בליפידים, קישור לחלבונים, דרגת יינון, מפל ריכוזים וכו'. בהינתן כל שאר הגורמים, חומרי הרדמה תוך ורידיים חודרים בקלות את מחסום השליה ויכולים להיות בעלי השפעה פרמקולוגית על העובר והילוד.