פרופופול

פרופופול הוא אחד מחומרי ההרדמה הוורידיים האחרונים שהוכנסו לשימוש קליני. זוהי נגזרת של אלקילפנול (2,6-דיאיזופרופילפנול), המוכנה כאמולסיה של 1% המכילה 10% שמן סויה, 2.25% גליצרול ו-1.2% פוספטיד ביצים. למרות שפרופופול אינו חומר הרדמה אידיאלי, הוא זכה להכרה ראויה מצד מרדים ברחבי העולם בשל תכונותיו הפרמקוקינטיות הייחודיות. השימוש הנרחב בו מוגבל רק על ידי עלותו הגבוהה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרופופול: מקום בטיפול

החיפוש אחר חומר הרדמה אידיאלי הוביל ליצירת פרופופול. הוא מאופיין בהתחלה מהירה וחלקה של אפקט היפנוטי, יצירת תנאים אופטימליים לאוורור באמצעות מסכה, לרינגוסקופיה, והתקנת נתיב אוויר לגרון. שלא כמו ברביטורטים, BD, קטמין, נתרן אוקסיבט, פרופופול ניתן רק דרך הווריד כבולוס (רצוי על ידי טיטרציה) או עירוי (טפטוף או עירוי באמצעות משאבה). כמו בתרופות הרדמה אחרות, בחירת המינון ומהירות תחילת השינה לאחר מתן פרופופול מושפעות מגורמים כגון נוכחות של מתן תרופות מקדימה, קצב מתן, גיל מבוגר וסנילי, חומרת מצבו של המטופל ושילוב עם תרופות אחרות. אצל ילדים, מינון האינדוקציה של פרופופול גבוה יותר מאשר אצל מבוגרים עקב הבדלים פרמקוקינטיים.

כדי לשמור על הרדמה, פרופופול משמש כמשככי כאבים בסיסיים בשילוב עם הרדמה שאיפה או הרדמה תוך ורידית אחרת (IVAA). הוא ניתן כבולוס במנות קטנות של 10-40 מ"ג כל כמה דקות בהתאם לצרכים הקליניים, או כעירוי, דבר עדיף בהחלט בשל יצירת ריכוז יציב של התרופה בדם ונוחות רבה יותר. משטר הניהול הקלאסי של שנות ה-80, 10-8-6 מ"ג/ק"ג/שעה (לאחר בולוס של 1 מ"ג/ק"ג, עירוי למשך 10 דקות בקצב של 10 מ"ג/ק"ג/שעה, 10 הדקות הבאות - 8 מ"ג/ק"ג/שעה, לאחר מכן - 6 מ"ג/ק"ג/שעה), משמש כיום בתדירות נמוכה יותר, מכיוון שהוא אינו מאפשר עלייה מהירה בריכוז הפרופופול בדם, כמות הבולוס לא תמיד קלה לקביעה, ובמידת הצורך, להפחית את עומק ההרדמה על ידי הפסקת העירוי; קשה לקבוע את הזמן המתאים לחידושה.

בהשוואה לתרופות אחרות להרדמה, הפרמקוקינטיקה של פרופופול מעוצבת היטב. זה היה תנאי הכרחי ליישום מעשי של שיטת עירוי הפרופופול לפי ריכוז היעד בדם (TBC) על ידי יצירת מזרקי פרפוזור עם מיקרו-מעבדים מובנים. מערכת כזו פוטרת את הרופא המרדים מחישובים אריתמטיים מורכבים כדי ליצור את הריכוז הרצוי של התרופה בדם (כלומר, בחירת קצבי העירוי), מאפשרת מגוון רחב של קצבי מתן, מדגימה בבירור את אפקט הטיטרציה ומנחה את עיתוי ההתעוררות כאשר העירוי מופסק, משלבת קלות שימוש ובקרה על עומק ההרדמה.

פרופופול הוכיח את עצמו בהרדמה לבבית הודות ליציבות המודינמית תוך-ניתוחית ואחריה, וירידה בתדירות האירועים האיסכמיים. בניתוחים במוח, בעמוד השדרה ובחוט השדרה, השימוש בפרופופול מאפשר, במידת הצורך, לבצע בדיקת התעוררות, מה שהופך אותו לחלופה להרדמה בשאיפה.

פרופופול היא התרופה המועדפת עליונה למתן הרדמה במרפאות חוץ בשל מהירות ההתעוררות, שיקום ההתמצאות וההפעלה, מאפיינים דומים לאלה של הנציגים הטובים ביותר של הרדמה בשאיפה, כמו גם סבירות נמוכה לחוסר עקבות חוץ-גופי (PonV). שיקום מהיר של רפלקס הבליעה תורם לצריכת מזון בטוחה מוקדמת יותר.

תחום יישום נוסף של תרופות היפנוטיות תוך ורידיות שאינן ברביטורטים הוא טשטוש במהלך ניתוחים בהרדמה אזורית, במהלך הליכים טיפוליים ואבחנתיים קצרי טווח, וכן ביחידות טיפול נמרץ.

פרופופול נחשבת לאחת התרופות הטובות ביותר למטרות הרגעה. היא מאופיינת בהשגה מהירה של רמת ההרגעה הרצויה על ידי טיטרציה ובהתאוששות מהירה של ההכרה אפילו עם פרקי זמן ארוכים של עירוי. היא משמשת גם להרגעה מבוקרת על ידי המטופל, ויש לה יתרונות על פני מידזולם.

לפרופופול תכונות טובות כחומר אינדוקציה, כהיפנוזה מבוקרת בשלב התחזוקה, ומאפייני ההחלמה הטובים ביותר לאחר הרדמה. עם זאת, השימוש בו בחולים עם מחסור ב-BCC ודיכוי במחזור הדם מסוכן.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

פרופופול נחשב כמעורר את תת-היחידה בטא של קולטן GABA על ידי הפעלת תעלות יוני כלוריד. בנוסף, הוא גם מעכב קולטני NMDA.

מנגנון הפעולה העיקרי של אטומידט קשור ככל הנראה למערכת GABA. במקרה זה, תת-היחידות אלפא, גמא, בטא1 ובטא2 של קולטן GABA רגישות במיוחד. מנגנון הפעולה המרדימה וההיפנוטית של סטרואידים קשור גם לוויסות קולטני GABA.

השפעה על מערכת העצבים המרכזית

לפרופופול אין פעילות משככת כאבים ולכן הוא נחשב בעיקר לתרופה היפנוטית. בהיעדר תרופות אחרות (אופיואידים, מרפי שרירים), אפילו במינונים גבוהים יחסית, ניתן לראות תנועות לא רצוניות של הגפיים, במיוחד עם כל גירוי טראומטי. ריכוז הפרופופול שבו 50% מהחולים אינם מראים תגובה לחתך בעור הוא גבוה מאוד ועומד על 16 מיקרוגרם/מ"ל דם. לשם השוואה: בנוכחות 66% דיניטרוגן אוקסיד, הוא יורד ל-2.5 מיקרוגרם/מ"ל, ועם מתן תרופות מקדימה עם מורפין - ל-1.7 מיקרוגרם/מ"ל.

בהתאם למינון, פרופופול גורם להרגעה, אמנזיה וליקויי שינה. ההירדמות היא הדרגתית, ללא עוררות. עם ההתעוררות, המטופלים בדרך כלל חשים שביעות רצון מההרדמה, שאננים, ולפעמים מדווחים על הזיות וחלומות מיניים. ביכולתו לגרום לאמנזיה, פרופופול קרוב למידזולם ועדיף על נתרן תיופנטל.

השפעה על זרימת הדם במוח

לאחר מתן פרופופול בחולים עם לחץ תוך גולגולתי תקין, הוא יורד בכ-30%, ולחץ הדם התוך-גולגולתי (CPP) יורד מעט (ב-10%). בחולים עם לחץ תוך גולגולתי מוגבר, הירידה בו בולטת יותר (30-50%); גם הירידה בלחץ הדם התוך-גולגולתי ניכרת יותר. כדי למנוע עלייה בפרמטרים אלה במהלך אינטובציה לקנה הנשימה, יש לתת אופיואידים או מינון נוסף של פרופופול. פרופופול אינו משנה את האוטו-רגולציה של כלי הדם המוחיים בתגובה לשינויים בלחץ הדם המערכתי וברמות הפחמן הדו-חמצני. כאשר קבועי המטבוליזם המוחיים העיקריים (גלוקוז, לקטט) אינם משתנים, PM02 יורד בממוצע של 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

תמונה אלקטרואנצפלוגרפית

בעת שימוש בפרופופול, ה-EEG מאופיין בעלייה ראשונית בקצב ה-OS ולאחריה דומיננטיות של פעילות גלי Y ו-9. עם עלייה משמעותית בריכוז התרופה בדם (מעל 8 מיקרוגרם/מ"ל), משרעת הגלים פוחתת באופן ניכר, ופרצי דיכוי מופיעים מעת לעת. באופן כללי, השינויים ב-EEG דומים לאלה שבשימוש בברביטורטים.

ריכוז הפרופופול בדם, היכולת להגיב לגירויים ונוכחות זיכרונות מתואמים היטב עם ערכי BIS. פרופופול גורם לירידה במשרעת של תגובות קורטיקליות מוקדמות ומגביר מעט את הלטנטיות של SSEPs ו-MEPs. השפעת הפרופופול על MEPs בולטת יותר מזו של אטומידט. פרופופול גורם לירידה תלוית מינון במשרעת ולעלייה בלטנטיות של SEPs בלטנטיות בינונית. יש לציין שזוהי אחת מאותן תרופות המספקות את תכולת המידע הגבוהה ביותר מבין האפשרויות שהוזכרו לעיל לעיבוד אותות של פעילות חשמלית של המוח במהלך הרדמה.

המידע על השפעת פרופופול על פעילות EEG עוויתית ואפילפטיפורמית סותר במידה רבה. חוקרים שונים ייחסו לו הן תכונות נוגדות פרכוסים והן, להיפך, את היכולת לגרום להתקפים אפילפטיים משמעותיים. באופן כללי, יש להכיר בכך שההסתברות לפעילות עוויתית על רקע שימוש בפרופופול נמוכה, כולל אצל חולי אפילפסיה.

מחקרים רבים אישרו את התכונות נוגדות ההקאה של מינונים תת-היפנוטיים של פרופופול, כולל במהלך כימותרפיה. עובדה זו מבדילה אותו מכל חומרי ההרדמה האחרים המשמשים. מנגנון הפעולה נוגדת ההקאה של פרופופול אינו ברור לחלוטין. ישנן עדויות להיעדר השפעתו על קולטני B2-דופמין ולחוסר מעורבות של אמולסיית שומן בהשפעה זו. שלא כמו היפנוטיות תוך ורידיות אחרות (למשל, נתרן תיופנטל), פרופופול מדכא מרכזים תת-קורטיקליים. ישנן הצעות לכך שפרופופול משנה קשרים תת-קורטיקליים או מדכא ישירות את מרכז ההקאה.

כמובן, עם הרדמה רב-מרכיבית, במיוחד עם שימוש באופיואידים, יכולתו של פרופופול למנוע PONV מצטמצמת. גורמי סיכון אחרים להופעת PONV נקבעים גם על ידי גורמי סיכון אחרים להופעת PONV (מאפייני המטופל עצמו, סוג ההתערבות הכירורגית). בהינתן כל שאר הגורמים, שכיחות תסמונת PONV נמוכה משמעותית בעת שימוש בפרופופול כתרופה היפנוטית בסיסית, אך עלייה במשך ההרדמה באמצעות פרופופול-אופיואידים משפרת את יתרונה המוצהר על פני הרדמה באמצעות תיופנטל-איזופלוראן.

ישנם דיווחים על ירידה בגירוד בכולסטזיס ובשימוש באופיואידים על רקע מתן מינונים תת-היפנוטיים של פרופופול. השפעה זו קשורה ככל הנראה ליכולת התרופה לדכא את פעילות חוט השדרה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

השפעה על מערכת הלב וכלי הדם

במהלך אינדוקציה של הרדמה, פרופופול גורם להרחבת כלי דם ולדיכוי שריר הלב. ללא קשר לנוכחות מחלות לב וכלי דם נלוות, מתן פרופופול גורם לירידה משמעותית בלחץ הדם (סיסטולי, דיאסטולי וממוצע), ירידה בנפח הפעימה (SV) (בכ-20%), אינדקס לב (CI) (בכ-15%), התנגדות כלי דם היקפית כוללת (TPVR) (ב-15-25%), ומדד עבודה של חדר שמאל (LVSI) (בכ-30%). בחולים עם מחלת מסתמי לב, הוא מפחית הן את העומס המקדים והן את העומס שאחרי. הרפיה של סיבי שריר חלקים של עורקים וורידים מתרחשת עקב עיכוב של התכווצות כלי דם סימפתטית. ההשפעה האינוטרופית השלילית עשויה להיות קשורה לירידה ברמות הסידן התוך תאיות.

תת לחץ דם עשוי להיות בולט יותר בחולים עם היפוולמיה, אי ספיקת חדר שמאל ובקרב קשישים, והוא תלוי ישירות במינון הניתן ובריכוז התרופה בפלזמה, בקצב מתן התרופה, בנוכחות תרופות מקדימה ובשימוש בו-זמני בתרופות אחרות להשראת תרופה משותפת. ריכוז השיא של פרופופול בפלזמה לאחר מנת בולוס גבוה משמעותית מאשר בשיטת העירוי, לכן הירידה בלחץ הדם בולטת יותר במתן בולוס של המנה המחושבת.

בתגובה לרינגוסקופיה ישירה ואינטובציה של קנה הנשימה, יש עלייה בלחץ הדם, אך מידת תגובת הלחץ הזו פחותה מאשר עם ברביטורטים. פרופופול הוא התרופה ההיפנוטית הוורידית הטובה ביותר, המונעת את התגובה ההמודינמית להתקנת מסכת גרון. מיד לאחר אינדוקציה של הרדמה, הלחץ התוך עיני יורד משמעותית (ב-30-40%) ומתנרמל לאחר אינטובציה של קנה הנשימה.

אופייני לכך שכאשר משתמשים בפרופופול, הברורפלקס המגן מדוכא בתגובה להיפוטנסיה. פרופופול מדכא את פעילות מערכת העצבים הסימפתטית בצורה משמעותית יותר מאשר את מערכת העצבים הפרה-סימפתטית. הוא אינו משפיע על המוליכות והתפקוד של בלוטות הסינוס והעלייה-חדרית.

דווח על מקרים נדירים של ברדיקרדיה חמורה ואסיסטולה לאחר מתן פרופופול. יש לציין כי מדובר בחולים בוגרים בריאים שקיבלו טיפול מונע אנטיכולינרגי. שיעור התמותה הקשור לברדיקרדיה הוא 1.4:100,000 מקרים של מתן פרופופול.

במהלך תחזוקת הרדמה, לחץ הדם נותר מופחת ב-20-30% בהשוואה לרמה ההתחלתית. בשימוש מבודד בפרופופול, לחץ הדם העל-סימפטטי (OPSS) יורד ל-30% מהרמה ההתחלתית, ו-SOS ו-CI אינם משתנים. בשימוש משולב של דיניטרוגן אוקסיד או אופיואידים, לעומת זאת, SOS ו-CI יורדים עם שינוי לא משמעותי ב-OPSS. לפיכך, דיכוי תגובת הרפלקס הסימפתטי בתגובה להיפוטנסיה נשמר. פרופופול מפחית את זרימת הדם הכלילית ואת צריכת החמצן בשריר הלב, בעוד שיחס האספקה/צריכה נשאר ללא שינוי.

עקב הרחבת כלי דם, פרופופול מדכא את היכולת לוויסות חום, מה שמוביל להיפותרמיה.

השפעה על מערכת הנשימה

לאחר מתן פרופופול, יש ירידה ניכרת ב-VO ועלייה לטווח קצר ב-RR. פרופופול גורם לדום נשימה, שהסבירות ומשכו תלויים במינון, בקצב מתן התרופה ובנוכחות תרופה מקדימה. דום נשימה לאחר מתן מינון אינדוקציה מתרחש ב-25-35% מהמקרים ויכול להימשך יותר מ-30 שניות. משך דום הנשימה עולה עם הוספת אופיואידים לתרופה המקדימה או לאינדוקציה.

לפרופופול יש השפעה ארוכת טווח על RV מאשר על RR. כמו חומרי הרדמה אחרים, הוא גורם לירידה בתגובת מרכז הנשימה לרמות פחמן דו-חמצני. עם זאת, בניגוד לחומרי הרדמה בשאיפה, הכפלת ריכוז הפרופופול בפלזמה אינה מובילה לעלייה נוספת ב-PaCOa. כמו בברביטורטים, PaO2 אינו משתנה באופן משמעותי, אך תגובת האוורור להיפוקסיה מדוכאת. פרופופול אינו מדכא התכווצות כלי דם היפוקסית במהלך אוורור ריאה אחת. עם עירוי ממושך, כולל מינונים של הרגעה, RV ו-RR נשארים מופחתים.

לפרופופול יש השפעה מסוימת של הרחבת סימפונות, כולל בחולי COPD. אך בכך הוא נחות משמעותית מהלותן. עווית גרון אינה סבירה.

השפעות על מערכת העיכול והכליות

פרופופול אינו משנה באופן משמעותי את תנועתיות מערכת העיכול או את תפקוד הכבד. ירידה בזרימת הדם בכבד מתרחשת עקב ירידה בלחץ הדם הסיסטמי. עם עירוי ממושך, ייתכן שינוי בצבע השתן (גוון ירוק עקב נוכחות פנולים) ובשקיפותו (עכירות עקב גבישי חומצת שתן), אך זה אינו משנה את תפקוד הכליות.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

השפעה על התגובה האנדוקרינית

פרופופול אינו משפיע באופן משמעותי על ייצור קורטיזול, אלדוסטרון, רנין או על התגובה לשינויים בריכוז ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

השפעה על העברה עצבית-שרירית

כמו תיופנטל נתרן, פרופופול אינו משפיע על העברה עצבית-שרירית הנחסמת על ידי מרפי שרירים. הוא אינו גורם למתח שרירים, והוא מדכא רפלקסים בלוע, מה שמספק תנאים טובים להנחת מסכת גרון ואינטובציה קנה לאחר פרופופול בלבד. עם זאת, הוא מגביר את הסבירות לשאיפה אצל חולים הנמצאים בסיכון להקאות ולרגורגיטציה.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

השפעות אחרות

לפרופופול תכונות נוגדות חמצון הדומות לוויטמין E. השפעה זו עשויה להיות קשורה בחלקה למבנה הפנולי של התרופה. לרדיקלים הפנוליים של פרופופול יש השפעה מעכבת על תהליכי חמצון שומנים. פרופופול מגביל את זרימת יוני הסידן לתאים, ובכך מספק השפעה מגנה על אפופטוזיס תאי המושרה על ידי סידן.

לנתרן אוקסיבט יש תכונות אנטי-היפוקסיות סיסטמיות מובהקות, הגנה מפני קרינה, והוא מגביר את העמידות לחמצת והיפותרמיה. התרופה יעילה בהיפוקסיה מקומית, בפרט בהיפוקסיה ברשתית. לאחר מתן התרופה, היא נכנסת באופן פעיל לחילוף החומרים של התאים, ולכן היא נקראת היפנוזה מטבולית.

פרופופול אינו גורם להיפרתרמיה ממאירה. השימוש בפרופופול ואטומידט בחולים עם פורפיריה תורשתית הוא בטוח.

סובלנות ותלות

סבילות לפרופופול עשויה להופיע עם הרדמה חוזרת או עירוי של מספר ימים לצורך טשטוש. דווח על תלות בפרופופול.

פרמקוקינטיקה

פרופופול ניתן דרך הווריד, מה שמאפשר השגה מהירה של ריכוזים גבוהים בדם. מסיסותו הגבוהה במיוחד בשומנים קובעת חדירה מהירה של התרופה למוח והגעה לריכוזי שיווי משקל. תחילת הפעולה מתאימה למעגל אחד של מחזור הדם בין האמה למוח. לאחר מינון האינדוקציה, שיא ההשפעה מתרחש לאחר כ-90 שניות, ההרדמה נמשכת 5-10 דקות.

משך ההשפעה של רוב תרופות ההיפנוזה הניתנות תוך ורידיות תלוי במידה רבה במינון הניתן ונקבע על ידי קצב הפיזור מחדש מהמוח והדם לרקמות אחרות. הפרמקוקינטיקה של פרופופול במינונים שונים מתוארת באמצעות מודל דו-מגזר או תלת-מגזר (שלושה חדרים), ללא קשר לגודל הבולוס הניתן. בעת שימוש במודל דו-מגזר, ה-T1/2 ההתחלתי של פרופופול בשלב הפיזור הוא בין 2 ל-8 דקות, ה-T1/2 בשלב האלימינציה הוא בין שעה ל-3 שעות. המודל הקינטי שלושת המגזרים מיוצג על ידי משוואה תלת-אקספוננציאלית וכוללת פיזור מהיר ראשוני, פיזור מחדש איטי, פיזור בין-מגזר, תוך התחשבות בהצטברות הבלתי נמנעת של תרופות. ה-T1/2 של פרופופול בשלב הפיזור המהיר ההתחלתי משתנה בין דקה ל-8 דקות, בשלב הפיזור האיטי - 30-70 דקות, ובשלב האלימינציה הוא נע בין 4 ל-23 שעות. זמן T1/2 ארוך יותר בשלב האלימינציה משקף בצורה מדויקת יותר את החזרה האיטית של התרופה מרקמות עם זרימת דם ירודה למגזר המרכזי לצורך סילוק לאחר מכן. אך הוא אינו משפיע על קצב ההתעוררות. עם עירוי ממושך, חשוב לקחת בחשבון את זמן ה-T1/2 תלוי ההקשר של התרופה.

נפח ההפצה של פרופופול מיד לאחר ההזרקה אינו גבוה במיוחד ועומד על כ-20-40 ליטר, אך במצב יציב הוא עולה ונע בין 150 ל-700 ליטר אצל מתנדבים בריאים, ובקרב קשישים הוא יכול להגיע ל-1900 ליטר. התרופות מאופיינות בסילוק גבוה מהמגזר המרכזי ובחזרה איטית חזרה מרקמות עם זרימת דם גרועה. חילוף החומרים העיקרי מתרחש בכבד, שם פרופופול יוצר מטבוליטים לא פעילים מסיסים במים (גלוקורוניד וסולפט). עד 2% מהתרופה מופרשת ללא שינוי בצואה, ופחות מ-1% בשתן. פרופופול מאופיין בסילוק כולל גבוה (1.5-2.2 ליטר/דקה), העולה על זרימת הדם בכבד, דבר המצביע על מסלולים מטבוליים חוץ-כבדיים (אולי דרך הריאות).

לפיכך, הסיום המוקדם של ההשפעה ההיפנוטית של פרופופול נובע מהתפלגות מהירה לנפח גדול של רקמות לא פעילות מבחינה פרמקולוגית ומטבוליזם אינטנסיבי, אשר עולה על חזרתו האיטית למגזר המרכזי.

הפרמקוקינטיקה של פרופופול מושפעת מגורמים כגון גיל, מין, מחלות נלוות, משקל גוף ותרופות נלוות. בחולים קשישים, נפח החדר המרכזי והסילוק של פרופופול נמוכים יותר מאשר במבוגרים. אצל ילדים, לעומת זאת, נפח החדר המרכזי גדול יותר (ב-50%), והסילוק גבוה יותר (ב-25%) כאשר מחושבים לפי משקל הגוף. לכן, יש להפחית את מינוני הפרופופול בחולים קשישים ולהגדיל אותם בילדים. עם זאת, יש לציין כי הנתונים על שינויים במינוני האינדוקציה של פרופופול בקשישים אינם משכנעים כמו במקרה של בנזודיאזפינים. אצל נשים, ערכי נפח ההפצה והסילוק גבוהים יותר, אם כי T1/2 אינו שונה מאלה שבגברים. במחלות כבד, נפח החדר המרכזי ונפח ההפצה של פרופופול עולים, בעוד ש-T1/2 מתארך מעט, והסילוק אינו משתנה. על ידי הפחתת זרימת הדם בכבד, פרופופול יכול להאט את הסילוק שלו. אך חשובה יותר היא השפעתו על הפיזורו מחדש בין רקמות על ידי הפחתת SV. יש לקחת בחשבון שכאשר משתמשים במכשיר ה-IR, נפח החדר המרכזי גדל, ולכן המינון ההתחלתי הנדרש של התרופה.

השפעת האופיואידים על הקינטיקה של פרופופול היא סותרת במידה רבה ואינדיבידואלית. ישנן עדויות לכך שמנה אחת של פנטניל אינה משנה את הפרמקוקינטיקה של פרופופול. על פי נתונים אחרים, פנטניל יכול להפחית את נפח ההפצה והסילוק הכולל של פרופופול, ולהפחית את ספיגת הפרופופול על ידי הריאות.

הזמן שלוקח לריכוזי פרופופול לרדת בחצי לאחר עירוי של 8 שעות הוא פחות מ-40 דקות. ומכיוון שקצבי עירוי קליניים דורשים בדרך כלל הפחתת ריכוזי פרופופול לפחות מ-50% מאלה הדרושים לשמירה על הרדמה או טשטוש, התאוששות ההכרה מהירה גם לאחר עירויים ממושכים. לכן, יחד עם אטומידט, פרופופול מתאים יותר מתרופות היפנוטיות אחרות לעירוי ממושך להרדמה או טשטוש.

התוויות נגד

התווית נגד מוחלטת לשימוש בפרופופול היא חוסר סבילות לתרופה זו או למרכיביה. התווית נגד יחסית היא היפווולמיה ממקורות שונים, טרשת עורקים כלילית ומוחית חמורה, מצבים בהם ירידה ב-CPP אינה רצויה. פרופופול אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון ולהרדמה במיילדות (למעט הפסקת הריון).

פרופופול אינו משמש להרדמה בילדים מתחת לגיל 3 ולהרגעה ביחידה לטיפול נמרץ בילדים בכל הגילאים, מכיוון שמעורבותו במספר תוצאות קטלניות בקבוצת גיל זו עדיין נחקרת. השימוש בצורת מינון חדשה של פרופופול המכילה תערובת של טריגליצרידים בעלי שרשרת ארוכה ובינונית מותר החל מגיל חודש. השימוש באטומידט הוא התווית נגד בחולים עם אי ספיקת יותרת הכליה. עקב דיכוי ייצור קורטיקוסטרואידים ומינרלוקורטיקואידים, הוא אינו התווית נגד להרגעה ארוכת טווח ביחידה לטיפול נמרץ. השימוש באטומידט נחשב כלא מתאים בחולים עם סיכון גבוה ל-PONV.

[ 30 ], [ 31 ]

סבילות ותופעות לוואי

פרופופול ואטומידט נסבלים בדרך כלל היטב על ידי מטופלים. עם זאת, במקרים רבים, מטופלים חשים חולשה ועייפות למשך זמן מה לאחר הרדמה עם אטומידט. רוב תופעות הלוואי של פרופופול קשורות למנת יתר ולהיפוולמיה ראשונית.

כאב בעת החדרה

פרופופול ופרגננולון גורמים לכאב בינוני.

עם מתן פרופופול, הכאב פחות מאשר עם אטומידט, אך יותר מאשר עם נתרן תיופנטל. הכאב מופחת באמצעות ורידים בקוטר גדול יותר, מתן מקדים (20-30 שניות) של לידוקאין 1%, חומרי הרדמה מקומיים אחרים (פרילוקאין, פרוקאין) או אופיואידים בעלי פעולה מהירה (אלפנטניל, רמיפנטניל). ערבוב פרופופול עם לידוקאין (0.1 מ"ג/ק"ג) אפשרי. השפעה מעט פחותה מושגת על ידי מריחה מקדימה (שעה) של קרם המכיל 2.5% לידוקאין ו-2.5% פרילוקאין על האזור בו מתן הפרופופול המיועד. הכאב מופחת על ידי מתן מקדים של 10 מ"ג לבטאלול או 20 מ"ג קטמין. טרומבופלביטיס היא נדירה (< 1%). ניסיונות ליצור ממס שאינו ליפידי לפרופופול לא צלחו עד כה עקב שכיחות גבוהה של טרומבופלביטיס הנגרמת על ידי הממס (עד 93%). מתן פאראבסלי של התרופה גורם לאדום, אשר חולף ללא טיפול. מתן תוך-עורקי מקרי של פרופופול מלווה בכאב חמור, אך אינו גורם נזק לאנדותל כלי הדם.

דיכוי נשימתי

כאשר משתמשים בפרופופול, דום נשימה מתרחש באותה תדירות כמו לאחר מתן ברביטורטים, אך לרוב נמשך יותר מ-30 שניות, במיוחד בשילוב עם אופיואידים.

שינויים המודינמיים

במהלך אינדוקציה של הרדמה עם פרופופול, המשמעות הקלינית הגדולה ביותר היא ירידה בלחץ הדם, שדרגתה גבוהה יותר בחולים עם היפוולמיה, אצל קשישים, ועם מתן משולב של אופיואידים. יתר על כן, לרינגוסקופיה ואינטובציה לאחר מכן אינן גורמות לתגובה היפר-דינמית כה בולטת כמו במהלך אינדוקציה עם ברביטורטים. לחץ דם נמוך נמנע ומבוטל על ידי עומס עירוי. במקרה של חוסר יעילות של מניעת השפעות וגוטוניות עם תרופות אנטיכולינרגיות, יש צורך להשתמש בסימפטומימטיקה כגון איזופרוטרנול או אפינפרין. במהלך הרגעה ממושכת עם פרופופול בילדים ביחידה לטיפול נמרץ, תוארה התפתחות של חמצת מטבולית, "פלזמה שומנית", ברדיקרדיה עקשנית עם אי ספיקת לב מתקדמת, שבמקרים מסוימים הובילה למוות.

תגובות אלרגיות

למרות שלא נמצאו שינויים ברמות האימונוגלובולין, המשלים או ההיסטמין לאחר מתן פרופופול, התרופה עלולה לגרום לתגובות אנפילקטואידיות בצורת הסמקה, לחץ דם נמוך וברונכוספזם. שכיחותן של תגובות כאלה מדווחת כפחות מ-1:250,000. הסבירות לאנפילקסיס גבוהה יותר בחולים עם היסטוריה של תגובות אלרגיות, כולל אלו למרפי שרירים. הליבה הפנולית ושרשרת הצד הדיאיזופרופילית של פרופופול, ולא אמולסיית השומן, אחראיות לתגובות אלרגיות. אנפילקסיס במהלך השימוש הראשון אפשרי בחולים הרגישים לרדיקל הדיאיזופרופילי, הנמצא בכמה תרופות דרמטולוגיות (פינלגון, זינריט). הליבה הפנולית היא גם חלק מהמבנה של תרופות רבות. פרופופול אינו התווית נגד בחולים עם אלרגיה לחלבון ביצה, מכיוון שהוא מתממש דרך מקטע האלבומין.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

תסמונת בחילות והקאות לאחר ניתוח

פרופופול מקושר לעיתים רחוקות לעוררות פגיעה בנרתיק (PONV). במקום זאת, חוקרים רבים רואים בו תרופה היפנוטית בעלת תכונות אנטי-אמטיות.

תגובות התעוררות

עם הרדמה של פרופופול, ההתעוררות מתרחשת במהירות רבה ביותר, עם אוריינטציה ברורה, שחזור ברור של התודעה והתפקודים המנטליים. במקרים נדירים, ייתכן תסיסה, הפרעות נוירולוגיות ונפשיות, אסתניה.

השפעה על חסינות

פרופופול אינו משנה את הכימוטקסיס של לויקוציטים פולימורפונוקלאריים, אך מעכב פגוציטוזה, במיוחד ביחס לסטפילוקוקוס אאורוס ואשריכיה קולי. בנוסף, הסביבה השומנית שנוצרת על ידי הממס מקדמת צמיחה מהירה של מיקרופלורה פתוגנית אם לא ננקטים אמצעי זהירות אספטיים. נסיבות אלה הופכות את פרופופול לאחראי פוטנציאלי לזיהומים סיסטמיים עם מתן ממושך.

השפעות אחרות

לפרופופול אין השפעה קלינית משמעותית על המוסטאזיס ופיברינוליזה, למרות שצבירת טסיות דם במבחנה מופחתת על ידי אמולסיית שומן.

אינטראקציה

פרופופול משמש לרוב כתרופה היפנוטית בשילוב עם תרופות אחרות להרדמה (תרופות הרדמה תוך ורידיות אחרות, אופיואידים, חומרי הרדמה בשאיפה, מרפי שרירים, תרופות עזר). אינטראקציות פרמקוקינטיות בין חומרי הרדמה יכולות להתרחש עקב שינויים בהתפלגות ובסילוק הנגרמים על ידי שינויים המודינמיים, שינויים בקישור לחלבונים או מטבוליזם עקב הפעלה או עיכוב של אנזימים. אך אינטראקציות פרמקודינמיות של חומרי הרדמה הן בעלות משמעות קלינית גדולה בהרבה.

המינונים המחושבים המומלצים מופחתים בחולים המקבלים תרופה מקדימה, עם אינדוקציה משותפת. שילוב עם קטמין מאפשר להימנע מהדיכאון ההמודינמי הטמון בפרופופול ומנטרל את השפעותיו ההמודינמיות השליליות. אינדוקציה משותפת עם מידזולם מפחיתה גם את כמות הפרופופול הניתנת, מה שמפחית את ההשפעה המדכאת של פרופופול על ההמודינמיקה ואינו מאט את תקופת ההתעוררות. שילוב פרופופול עם BD מונע פעילות שרירים ספונטנית אפשרית. בעת שימוש בפרופופול עם נתרן תיופנטל או BD, נצפית סינרגיזם ביחס להשפעות הרגעה, היפנוטיות ואמנסטיות. עם זאת, ככל הנראה לא רצוי להשתמש בפרופופול יחד עם תרופות בעלות השפעה דומה על ההמודינמיקה (ברביטורטים).

השימוש בדיניטרוגן אוקסיד ואיזופלוראן גם מפחית את צריכת הפרופופול. לדוגמה, על רקע שאיפת תערובת עם 60% דיניטרוגן אוקסיד, ה-EC50 של פרופופול יורד מ-14.3 ל-3.85 מיקרוגרם/מ"ל. זה חשוב מבחינה כלכלית, אך מונע מ-TIVA את יתרונותיו העיקריים. אסמולול גם מפחית את הצורך בפרופופול בשלב האינדוקציה.

אופיואידים רבי עוצמה מקבוצת הפנטניל (סופנטניל, רמיפנטניל) כאשר משתמשים בהם יחד מפחיתים הן את הפיזור והן את הפינוי של פרופופול. זה דורש שילוב זהיר שלהם בחולים עם מחסור ב-BCC עקב הסיכון להיפוטנסיה חמורה ולברדיקרדיה. מאותן סיבות, האפשרויות לשימוש משולב של פרופופול ותרופות לייצוב צמחים (קלונידין, דרופרידול) מוגבלות. בעת שימוש בסוקסמתוניום במהלך אינדוקציה, יש לקחת בחשבון את ההשפעה הוואגוטונית של פרופופול. סינרגיזם של אופיואידים ופרופופול מאפשר הפחתה בכמות הפרופופול הניתנת, שאינה מחמירה את פרמטרי ההתאוששות מהרדמה במקרה של התערבויות לטווח קצר. עם עירוי מתמשך, היקיצה מתרחשת מהר יותר עם רמיפנטניל מאשר עם שילוב של פרופופול עם אלפנטניל, סופנטניל או פנטניל. זה מאפשר שימוש בקצבי עירוי נמוכים יחסית של פרופופול ובקצבי רמיפנטניל גבוהים יותר.

פרופופול, בהתאם למינון, מעכב את פעילות הציטוכרום P450, אשר יכול להפחית את קצב הביו-טרנספורמציה ולשפר את ההשפעות של תרופות שעוברות מטבוליזם בהשתתפות מערכת אנזימטית זו.

אזהרות

למרות היתרונות האישיים הברורים והבטיחות היחסית של תרופות הרגעה-היפנוטיות שאינן ברביטורטים, יש לקחת בחשבון את הגורמים הבאים:

• גיל. כדי להבטיח הרדמה מספקת בחולים קשישים, נדרש ריכוז נמוך יותר של פרופופול בדם (ב-25-50%). אצל ילדים, מינוני האינדוקציה והתחזוקה של פרופופול בהתבסס על משקל הגוף צריכים להיות גבוהים יותר מאשר אצל מבוגרים;
• משך ההתערבות. התכונות הפרמקוקינטיות הייחודיות של פרופופול מאפשרות להשתמש בו כמרכיב היפנוטי לשמירה על הרדמה ממושכת עם סיכון נמוך לדיכאון ממושך של התודעה. עם זאת, הצטברות תרופה אכן מתרחשת במידה מסוימת. זה מסביר את הצורך להפחית את קצב העירוי ככל שמשך ההתערבות עולה. השימוש בפרופופול להרגעה ממושכת בחולים ביחידה לטיפול נמרץ דורש ניטור תקופתי של רמות השומנים בדם;
• מחלות לב וכלי דם נלוות. השימוש בפרופופול בחולים עם מחלות לב וכלי דם ומחלות מתישות דורש זהירות בשל השפעתו המדכאת על ההמודינמיקה. עלייה מפצה בקצב הלב עלולה שלא להתרחש עקב פעילות וגוטונית מסוימת של פרופופול. ניתן להפחית את מידת הדיכאון ההמודינמי במהלך מתן פרופופול על ידי הידרציה ראשונית, מתן איטי על ידי טיטרציה. אין להשתמש בפרופופול בחולים בהלם ובמקרים של חשד לאובדן דם מסיבי. יש להשתמש בפרופופול בזהירות בילדים במהלך ניתוח לתיקון פזילה עקב הסבירות לעלייה ברפלקס האוקולו-לב;
• למחלות נשימה נלוות אין השפעה משמעותית על משטר מינון הפרופופול. אסתמה של הסימפונות אינה התווית נגד לשימוש בפרופופול, אך משמשת כאינדיקציה לשימוש בקטמין;
• מחלות כבד נלוות. למרות שלא נצפו שינויים בפרמקוקינטיקה של פרופופול בשחמת הכבד, ההחלמה לאחר השימוש בו בחולים כאלה איטית יותר. תלות כרונית באלכוהול לא תמיד דורשת מינונים מוגברים של פרופופול. אלכוהוליזם כרוני גורם רק לשינויים קלים בפרמקוקינטיקה של פרופופול, אך ההחלמה עשויה להיות גם איטית במקצת;
• מחלות כליות נלוות אינן משנות באופן משמעותי את הפרמקוקינטיקה ואת משטר המינון של פרופופול;
• הקלה בכאבים במהלך הלידה, השפעה על העובר, GHB אינו מזיק לעובר, אינו מעכב את התכווצות הרחם, מקל על פתיחת צוואר הרחם שלו, ולכן ניתן להשתמש בו להקלה על כאבים במהלך הלידה. פרופופול מפחית את הטונוס הבסיסי של הרחם ואת התכווצותו, חודר למחסום השליה ויכול לגרום לדיכאון עוברי. לכן, אין להשתמש בו במהלך ההריון ובמהלך ההרדמה במהלך הלידה. ניתן להשתמש בו להפסקת הריון בשליש הראשון. בטיחות התרופה לילודים במהלך הנקה אינה ידועה;
• פתולוגיה תוך-גולגולתית. באופן כללי, פרופופול זכה לאהדתם של רופאי הרדמה עצביים בשל יכולת השליטה שלו, תכונותיו המגנות על המוח והאפשרות לניטור נוירופיזיולוגי במהלך ניתוחים. השימוש בו לטיפול בפרקינסון אינו מומלץ, מכיוון שהוא עלול לעוות את יעילות הניתוח הסטריאוטקטי;
• סיכון לזיהום. The use of propofol, especially during long surgeries or for sedation (over 8-12 hours), is associated with a risk of infection, since intralipid (propofol lipid solvent) is a favorable environment for the growth of microorganism cultures. The most common pathogens are Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus, Candida albicans fungi, less common growth of Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella and mixed flora. לפיכך, דבקות קפדנית בכללים אספטטיים נחוצה. זה לא מקובל לאחסן תרופות באמפולות או מזרקים פתוחים, כמו גם שימוש מרובה במזרקים. כל 12 שעות יש לשנות מערכות עירוי וברזים תלת-כיווניים. עם הקפדה על דרישות אלה, תדירות הזיהום מהשימוש בפרופופול נמוך.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]