אטומידט

אטומידאט הוא נגזרת של אימידאזול קרבוקסילציה. הוא מורכב משני איזומרים, אך רק האיזומר 11(+) הוא החומר הפעיל. בדומה למידאזולם, המכיל טבעת אימידאזול, התרופות עוברות סידור מחדש תוך-מולקולרי ב-pH פיזיולוגי, וכתוצאה מכך הטבעת נסגרת והמולקולה הופכת למסיסה בשומנים. בשל חוסר מסיסותה במים וחוסר יציבותה בתמיסה ניטרלית, התרופה מיוצרת בעיקר כתמיסה של 2% המכילה פרופילן גליקול ב-35% מנפחה. שלא כמו נתרן תיופנטל, אטומידאט תואם כימית למרפי שרירים, לידוקאין ותרופות ווזואקטיביות.

אטומידט: מקום בטיפול

אטומידאט, שהוכנס לשימוש קליני בשנת 1972, צבר במהירות פופולריות בקרב מרדימים בשל תכונותיו הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות החיוביות. מאוחר יותר, תופעות לוואי תכופות הובילו להגבלות על השימוש בו. עם זאת, בשנים האחרונות, יחס התועלת/תופעות הלוואי נשקל מחדש, ואטומידאט נכנס שוב לשימוש קליני מכיוון ש:

• אטומידט גורם להופעת שינה מהירה ובעל השפעות מינימליות על ההמודינמיקה.
• התבררו כי הסבירות וחומרת תופעות הלוואי היו מוגזמות;
• שילוב רציונלי עם תרופות אחרות מנטרל את תופעות הלוואי שלו;
• הופעתו של ממס חדש (אמולסיית שומן) הפחיתה את שכיחות תופעות הלוואי.

כיום, הוא משמש בעיקר כאשר נדרשת אינדוקציה ואינטובציה מהירים בחולים עם פתולוגיה קרדיווסקולרית, מחלות ריאקטיביות בדרכי הנשימה ויתר לחץ דם תוך גולגולתי.

בעבר, אטומידט שימש גם בשלב תחזוקת ההרדמה. כעת, עקב תופעות לוואי, הוא משמש למטרה זו רק בהתערבויות קצרות טווח ובפרוצדורות אבחון, שבהן מהירות ההתעוררות חשובה במיוחד. קצב ההתאוששות של תפקודים פסיכומוטוריים קרוב לזה של מתוהקסיטל. משך השינה לאחר מתן אינדוקציה יחיד תלוי באופן ליניארי במינון - כל 0.1 מ"ג/ק"ג של התרופה הניתנת מספק כ-100 שניות שינה. למרות שאין נתונים משכנעים המאשרים את התכונות האנטי-איסכמיות של אטומידט, הוא נמצא בשימוש נרחב בהתערבויות נוירוכירורגיות בכלי הדם. במקרה זה, נלקחת בחשבון גם יכולתו להפחית לחץ תוך גולגולתי מוגבר. בחולים עם טראומה על רקע שימוש באלכוהול ו/או סמים, אטומידט אינו גורם לדיכאון המודינמי ואינו מסבך את ההערכה לאחר הניתוח של המצב הנפשי. כאשר משתמשים בו במהלך טיפול אלקטרו-קונוולסיבי, העוויתות יכולות להיות ארוכות יותר מאשר לאחר מתן תרופות היפנוטיות אחרות.

טשטוש באמצעות עירוי רציף של אטומידאט מוגבל כיום במגבלות זמן. טשטוש לטווח קצר עדיף בחולי לב עם חוסר יציבות המודינמית.

אטומידט אינו מומלץ לשמירה על הרדמה או לסדציה ממושכת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

השפעה על מערכת העצבים המרכזית

לאטומידט יש אפקט היפנוטי חזק פי 6 ממתהוקסיטל ופי 25 ממתיופנטל נתרן. אין לו פעילות משככת כאבים. לאחר מתן תוך ורידי של מינון אינדוקציה של התרופה, מתרחשת שינה במהירות (במחזור אחד של האמה-מוח).

השפעה על זרימת הדם במוח

לאטומידט יש השפעה מכווץ כלי דם על כלי הדם המוחיים ומפחית את MC (בכ-30%) ואת PMOa (ב-45%). לחץ תוך-גולגולתי מוגבר בתחילה מופחת משמעותית (עד 50% לאחר מתן מינונים גדולים), מתקרב לנורמה, ונשאר כך גם לאחר אינטובציה. לחץ הדם אינו משתנה, ולכן CPP אינו משתנה או עולה. תגובת כלי הדם לרמת פחמן דו-חמצני נשמרת. מינון האינדוקציה של אטומידט מפחית את הלחץ התוך-עיני (ב-30-60%) למשך תקופת הפעולה ההיפנוטית של התרופה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

השפעה על מערכת הלב וכלי הדם

ההשפעה המינימלית של אטומידט על זרימת הדם היא יתרונו העיקרי על פני חומרי אינדוקציה אחרים. הפרמטרים ההמודינמיים העיקריים נשארים ללא שינוי בעת שימוש במינוני אינדוקציה קונבנציונליים (0.2-0.4 מ"ג/ק"ג) בניתוחים שאינם לבביים בחולי לב. כאשר ניתנים מינונים גדולים ובחולים עם מחלת עורקים כליליים, השינויים ההמודינמיים מינימליים. לחץ הדם יכול לרדת ב-15% עקב ירידה בהתנגדות הכללית של כלי הדם ההיקפיים. ההשפעות על התכווצות ותפקוד ההולכה אינן משמעותיות. בחולים עם מחלת מסתם מיטרלי או אבי העורקים, לחץ הדם יורד בכ-20% ועשויה להתרחש טכיקרדיה. בחולים גריאטריים, אינדוקציה עם אטומידט, כמו גם עירוי תחזוקה שלו, גורמת לירידה של 50% בזרימת הדם ובצריכת החמצן בשריר הלב.

יציבות ההמודינמית נקבעת בחלקה על ידי גירוי חלש של מערכת העצבים הסימפתטית והבארוקפטורים על ידי אטומידאט. בשל היעדר תכונות משככות כאבים של התרופה, התגובה הסימפתטית ללרינגוסקופיה ואינטובציה של קנה הנשימה אינה מונעת על ידי אינדוקציה של אטומידאט.

השפעה על מערכת הנשימה

ההשפעה של אטומידט על הנשימה חלשה בהרבה מאשר עם ברביטורטים. נצפית תקופה קצרה (3-5 דקות) של היפר-ונטילציה עקב טכיפניאה. לעיתים נצפית תקופה קצרה של דום נשימה, במיוחד עם מתן מהיר של התרופה. במקרה זה, רמת PaCO2 עולה מעט, אך רמת PaO2 אינה משתנה. ההסתברות לדום נשימה עולה משמעותית לאחר מתן תרופות מקדימה ואינדוקציה משותפת.

השפעות על מערכת העיכול והכליות

אטומידט אינו משפיע על תפקוד הכבד והכליות גם לאחר מתן חוזר.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

השפעה על התגובה האנדוקרינית

הנתונים שהופיעו בשנות ה-80 על יכולתו של אטומידט לעכב סינתזת סטרואידים שימשו כסיבה העיקרית לספקנות בנוגע לשימוש בתרופה זו. עם זאת, מחקרים השוואתיים מאוחרים יותר הובילו למסקנה כי:

• לאחר אינדוקציה עם אטומידט, דיכוי אדרנוקורטיקלי הוא תופעה קצרת מועד יחסית;
• אין ראיות משכנעות לתוצאה קלינית שלילית הקשורה לאינדוקציה של אטומידאט;
• אטומידט בטוח לשימוש בניתוחים טראומטיים גדולים מבחינת התרחשות סיבוכים זיהומיים, אוטם שריר הלב והפרעות המודינמיות.

[ 21 ], [ 22 ]

השפעה על העברה עצבית-שרירית

ישנן עדויות להשפעת אתומידאט על החסימה הנוירו-שרירית הנגרמת על ידי מרפי שרירים שאינם דה-פולריזטיביים.

בפרט, ההשפעה של הפנקורוניום מצטמצמת, בעוד שזו של רוקורוניום משופרת.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

פרמקוקינטיקה

אטומידט ניתן דרך הווריד בלבד, ולאחר מכן הוא מופץ במהירות בגוף, ונקשר ב-75% לחלבוני פלזמה. מסיסות השומנים של התרופה בינונית; ב-pH פיזיולוגי בדם, לתרופה דרגת יינון נמוכה. נפח ההפצה במצב יציב גדול ונע בין 2.5 ל-4.5 ליטר/ק"ג. הקינטיקה של אטומידט מתוארת בצורה הטובה ביותר על ידי מודל תלת-מגזר. בשלב ההפצה הראשוני, T1/2 הוא כ-2.7 דקות, בשלב ההפצה מחדש - 29 דקות, ובשלב האלימינציה - 2.9-3.5 שעות. אטומידט עובר מטבוליזם בכבד, בעיקר על ידי הידרוליזה של אסטראז לחומצה קרבוקסילית המתאימה (המטבוליט הלא פעיל העיקרי), וכן על ידי N-דה-אלקילציה. היפותרמיה וירידה בזרימת הדם בכבד יכולים להאט משמעותית את חילוף החומרים של אטומידט.

עקב חילוף חומרים אינטנסיבי, הסילוק הכבדי גבוה למדי (18-25 מ"ל/דקה/ק"ג). הסילוק הכולל של אטומידאט גבוה פי 5 בערך מזה של נתרן תיופנטל. כ-2-3% מהתרופה מופרשת ללא שינוי על ידי הכליות, השאר מופרשת כמטבוליט בשתן (85%) ובמרה (10-13%).

היפופרוטאינמיה עלולה לגרום לעלייה בחלק החופשי של אטומידאט בדם ולעלייה בהשפעה הפרמקולוגית. בשחמת הכבד, Vdss מוכפל, אך הסילוק אינו משתנה, כך ש-T1/2beta עולה פי שניים בקירוב. עם הגיל, נפח ההפצה והסילוק של אטומידאט פוחתים. המנגנון העיקרי להפסקה מהירה של ההשפעה ההיפנוטית של אטומידאט הוא פיזור מחדש שלו לרקמות אחרות, פחות זרימת דם. לכן, תפקוד לקוי של הכבד אינו משפיע באופן משמעותי על משך ההשפעה. הצטברות התרופה אינה משמעותית. מטבוליזם אינטנסיבי בשילוב עם התכונות שכבר הוזכרו של אטומידאט מאפשרים מתן התרופה במינונים חוזרים או בעירוי ממושך.

תמונה אלקטרואנצפלוגרפית

EEG במהלך הרדמה באמצעות אטומידאט דומה להשפעת ברביטורטים. העלייה הראשונית במשרעת גלי אלפא מוחלפת בפעילות גלי גמא. העמקה נוספת של ההרדמה מלווה בהתפרצויות דיכוי תקופתיות. שלא כמו נתרן תיופנטל, גלי B אינם נרשמים. אטומידאט גורם לעלייה תלוית מינון בלטנסיה ולירידה במשרעת של תגובות קורטיקליות מוקדמות לדחפים שמיעתיים. המשרעת והלטנסיה של SSEPs גדלים, מה שמגביר את אמינות הניטור שלהם. תגובות גזע המוח המאוחרות אינן משתנות. המשרעת של MEPs פוחתת במידה פחותה מאשר עם פרופופול.

אטומידט מגביר את פעילות ההתקפים במוקד האפילפטי ויכול לעורר התקפים אפילפטיים. זה משמש להבהרה טופוגרפית של אזורים הנתונים להסרה כירורגית. התדירות הגבוהה של תנועות מיוקלוניות בעת שימוש באטומידט אינה קשורה לפעילות דמוית אפילפטיפורמית. ההנחה היא שהסיבה עשויה להיות חוסר איזון בתהליכי העיכוב והעירור באינטראקציה התלמוקורטיקלית, ביטול ההשפעה המדכאת של מבנים תת-קורטיקליים עמוקים על פעילות מוטורית אקסטרה-פירמידלית.

אטומידט גם מפחית את שחרור הגלוטמט והדופמין באזור האיסכמי. הפעלת קולטני NMDA מעורבת בנזק מוחי איסכמי.

[ 28 ], [ 29 ]

אינטראקציה

היעדר אפקט משכך כאבים של אטומידאט קובע את הצורך בשימוש משולב בו עם תרופות אחרות, בעיקר עם אופיואידים. אופיואידים מנטרלים חלק מההשפעות הלא רצויות של אטומידאט (כאב בעת מתן, מיוקלונוס), אך נגזרות פנטניל מאטות את סילוק התרופה. BD גם מסייעים בהפחתת הסבירות למיוקלונוס, ובניגוד לאופיואידים, אינם מגבירים את הסיכון ל-PONV. ניתן להגביר את ההשפעות של תרופות להורדת יתר לחץ דם כאשר משתמשים בהן יחד עם אטומידאט.

שימוש משולב באטומידט עם קטמין על ידי טיטרציה של המינונים מפחית תנודות בלחץ הדם, קצב הלב ולחץ הפרפוזיה הכליליים בחולים עם מחלת עורקים כליליים. שימוש משולב עם חומרי הרדמה אחרים תוך ורידיים או בשאיפה, אופיואידים, נוירולפטיקה ותרופות הרגעה משנה את מאפייני זמן ההחלמה לכיוון עלייה. על רקע צריכת אלכוהול, ההשפעה של אטומידט מוגברת.

תגובות מיוחדות

כאב בעת החדרה

40-80% מהחולים חשים כאב כאשר נותנים אתומידאט מומס בפרופילן גליקול (דומה לדיאזפאם). תרומבופלביטיס שטחית עלולה להתפתח לאחר 48-72 שעות. כמו בתרופות הרגעה-היפנוטיות אחרות (דיאזפאם, פרופופול), הסבירות לכאב מופחתת על ידי שימוש בוורידים גדולים יותר ומתן מקדים של מינונים קטנים של לידוקאין (20-40 מ"ג) או אופיואידים. מתן תוך-עורקי מקרי של אתומידאט אינו מלווה בנזק מקומי או כלי דם.

סימני תסיסה ומיוקלונוס

השימוש באטומידט מלווה בהופעת תנועות שרירים בשלב אינדוקציית ההרדמה, שתדירותן משתנה מאוד (מ-0 עד 70%). הופעת מיוקלונוס נמנעת ביעילות על ידי מתן תרופות מקדימה, כולל BD או אופיואידים (כולל טרמדול). מתן תרופות מקדימה גם מפחית את הסבירות לתסיסה פסיכומוטורית ודליריום לאחר ניתוח, המתרחשים בתדירות גבוהה יותר (עד 80%) בשימוש באטומידט מאשר לאחר מתן כל תרופה היפנוטית תוך ורידית אחרת. תדירות המיוקלונוס, הכאב במהלך מתן התרופה ותרומבופלביטיס מופחתים בטכניקת העירוי של מתן אתומידט. שיעול וגיהוקים נצפים בכ-0-10% מהחולים.

עם פרופופול, מיוקלונוס מתרחש בתדירות נמוכה יותר מאשר עם אטומידאט או מתוהקסיטל, אך בתדירות גבוהה יותר מאשר לאחר נתרן תיופנטל. הם נצפים לזמן קצר בזמן אינדוקציה של הרדמה או במהלך תחזוקת הרדמה על רקע נשימה ספונטנית משומרת. עירור נצפה לעיתים רחוקות.

דיכוי נשימתי

אטומידט גורם לעיתים רחוקות לדום נשימה ומעכב מעט את האוורור ואת חילוף הגזים.

דום נשימה עם נתרן אוקסיבט מתרחש כאשר מגיעים לשלב של שינה כירורגית (מינון LS 250-300 מ"ג/ק"ג). עקב ההתעוררות האיטית לאחר התערבויות קצרות טווח, יש צורך לשמור על פתיחות דרכי הנשימה ועל הנשמה מכנית עזר.

שינויים המודינמיים

לאטומידט יש השפעה מועטה על פרמטרים המודינמיים.

תגובות אלרגיות

בעת שימוש באטומידט, תגובות אלרגיות הן נדירות ומוגבלות לפריחות עור. התרופה אינה גורמת לשחרור היסטמין אצל אנשים בריאים או אצל חולים עם מחלות נשימה ריאקטיביות. שכיחות השיעול והגיהוקים דומה לזו של אינדוקציה מתוהקסיטל.

[ 30 ], [ 31 ]

תסמונת בחילות והקאות לאחר ניתוח

באופן מסורתי, אטומידאט נחשבה לתרופה שלעתים קרובות גורמת לתסמונת PONV. על פי מחקרים קודמים, שכיחות התסמונת הזו הייתה 30-40%, שהיא פי שניים יותר מאשר לאחר שימוש בברביטורטים. שימוש משולב עם אופיואידים רק הגביר את הסבירות ל-PONV. עם זאת, מחקרים אחרונים הטילו ספק לגבי האמטוגניות הגבוהה של אטומידאט.

תגובות התעוררות

עם הרדמה של אטומידאט, ההתעוררות מתרחשת במהירות רבה ביותר, עם אוריינטציה ברורה, שחזור ברור של התודעה והתפקודים המנטליים. במקרים נדירים, ייתכן תסיסה, הפרעות נוירולוגיות ונפשיות, אסתניה.

השפעות אחרות

עירוי ארוך טווח של מינונים גבוהים של אתומידאט עלול להוביל למצב היפר-אוסמולרי עקב הממס פרופילן גליקול (האוסמולריות של התרופה היא 4640-4800 mOsm/l). תופעה לא רצויה זו פחות בולטת בצורת המינון החדשה של אתומידאט (שטרם נרשמה ברוסיה), המיוצרת על בסיס טריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית, שבגללה האוסמולריות של התרופה ירדה ל-390 mOsm/l.

אזהרות

יש לקחת בחשבון את הגורמים הבאים:

• גיל. משך הפעולה של אטומידט עשוי לעלות מעט עם הגיל. אצל ילדים וחולים קשישים, מינון האינדוקציה של אטומידט לא יעלה על 0.2 מ"ג/ק"ג;
• משך ההתערבות. עם שימוש ממושך באטומידט, עיכוב של סטרואידוגנזה בבלוטות יותרת הכליה, לחץ דם נמוך, חוסר איזון אלקטרוליטי ואוליגוריה אפשריים;
• מחלות לב וכלי דם נלוות. בחולים עם היפוולמיה ועם מתן מינונים גדולים של אטומידאט (0.45 מ"ג/ק"ג), הירידה בלחץ הדם יכולה להיות משמעותית ומלווה בירידה בתפוקת הלב. לצורך היפוך לב, אטומידאט עדיף מבחינת יציבות המודינמית, אך הוא יכול לסבך את הערכת האלקטרוקרדיוגרמה (אק"ג) אם מופיע מיוקלונוס;
• למחלות נשימה נלוות אין השפעה משמעותית על משטר המינון של אטומידט;
• מחלות כבד נלוות. בשחמת הכבד, נפח ההפצה של האטומידאט עולה, והסילוק אינו משתנה, כך ש-T1/2 שלו יכול לעלות משמעותית;
• מחלות המלוות בהיפואלבומינמיה הן הגורם להשפעות מוגברות של אטומידאט. GHB יכול בעקיפין להגביר את השתן;
• אין נתונים על בטיחות השימוש באטומידט לעובר. מספר מקורות בודדים מצביעים על התוויות נגד לשימוש במהלך הריון והנקה. השימוש בו להקלה על כאבים במהלך הלידה אינו מתאים בשל היעדר פעילות משככת כאבים;
• פתולוגיה תוך-גולגולתית. יש להשתמש באטומידט בזהירות בחולים עם היסטוריה של התקפים;
• הרדמה במרפאות חוץ. למרות מאפיינים פרמקוקינטיים מצוינים, השימוש הנרחב באטומידט במרפאות חוץ מוגבל על ידי התדירות הגבוהה של תגובות עירור. השימוש המשולב באופיואידים וב-BD מאריך את תקופת ההחלמה. מצב זה מונע מאטומידט את יתרונותיו כאשר משתמשים בו בבתי חולים יומיים;

[ 32 ], [ 33 ]