ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-שופר)

ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-שאופרד) היא אנמיה המוליטית המבוססת על הפרעות מבניות או תפקודיות של חלבוני ממברנה, המתרחשת עם המוליזה תוך תאית.

המטפל הגרמני או. מינקובסקי (1900) היה הראשון שתיאר אנמיה המוליטית משפחתית; מ.א. צ'ופארד (1907), מטפל צרפתי, גילה ירידה בעמידות של אריתרוציטים ועלייה נלווית בהמוליזה אצל חולים.

המחלה נפוצה, עם שכיחות של 1:5,000 באוכלוסייה. היא מועברת באופן אוטוזומלי דומיננטי; כ-25% מהמקרים הם ספורדיים, הנגרמים על ידי הופעתה של מוטציה חדשה.

היא שכיחה יותר בקרב תושבי צפון אירופה, שם שכיחות המחלה היא 1 ל-5000 תושבים.

תורשה אוטוזומלית דומיננטית מתרחשת בכ-75% מהמקרים. חומרת האנמיה ומידת הספרוציטוזיס עשויות להשתנות בין בני המשפחה. ב-25% מהמקרים, אין היסטוריה משפחתית. אצל חלק מהחולים, השינויים בפרמטרים המעבדתיים הם מינימליים, דבר המצביע על דפוס תורשה אוטוזומלי רצסיבי, בעוד שבמקרים אחרים הם תוצאה של מוטציות ספונטניות.

כיצד מתפתחת מחלת מינקובסקי-צ'אופארד?

קשור לפגם תורשתי בקרום האדום הציטי בצורת מחסור בחלבונים מבניים מסוימים (ספקטרינים, אנקירינים, אקטין). חלבונים אלה משמשים לשמירה על הצורה הדו-קעורה של האדום הציטי ובמקביל מאפשרים להם להתעוות בעת מעבר דרך נימים צרים. קיים מחסור חלקי מבודד בספקטרין, מחסור משולב בספקטרין ואנקירין (30-60% מהמקרים), מחסור חלקי בחלבון band 3 (15-40% מהמקרים), מחסור בחלבון 4.2 וחלבונים אחרים, פחות משמעותיים. מחסור בחלבונים אלה מוביל לחוסר יציבות של מבנה השומנים של קרום האדום הציטי, ולתפקוד משאבת הנתרן-אשלגן של הקרום מופרע. חדירות האדום הציטי ליוני נתרן עולה. עם כניסתו לתא, נתרן מושך איתו מים. נפיחות, האדום הציטי מקבל צורה כדורית - היתרון האנרגטי הגבוה ביותר. במקרה זה, קוטרו יורד, אך עוביו עולה. כדורית דם אריתרוציטית כזו, עקב מבנה הממברנה המשתנה, אינה מסוגלת לעבור טרנספורמציה בעת מעבר דרך חללים בין-סינוסואידיים קטנים בטחול, שם ריכוז הגלוקוז והכולסטרול מצטמצם, מה שתורם לנפיחות גדולה עוד יותר של כדורית הדם האדום. מעבר זה מלווה בהתנתקות מבני שומנים. כדורית הדם האדום הופכת פגומה וקטן יותר ויותר. כדורית דם אריתרוציטית כזו נתפסת על ידי המקרופאגים של הטחול כזרה, נלכדת ונהרסה. לפיכך, מתרחשת המוליזה תוך תאית. תוחלת החיים של כדוריות הדם האדום מצטמצמת בחדות (ל-12-14 ימים) עקב הבלאי החמור שלה, מכיוון שנדרשת אנרגיה רבה יותר כדי להסיר יוני נתרן מהתא, אשר נכנסים לתא בעודף. ייצור כדוריות הדם האדום המפצה במח העצם עולה. כתוצאה מהמוליזה, כמות הבילירובין העקיף בדם עולה, אך אין עלייה חדה, מכיוון שהכבד מגביר משמעותית את פעילותו התפקודית: הוא מגביר את היווצרות הבילירובין הישיר, וכתוצאה מכך ריכוזו במרה ותכולתו בצינורות המרה עולה. במקרה זה, אבני בילירובין נוצרות לעיתים קרובות בכיס המרה ובצינורות - מתפתחת כיס מרה כולליתיאסיס. כתוצאה מכך, עלולה להופיע צהבת מכנית: כמות הסטרקובילינוגן ותכולת האורובילין עולות. לאחר גיל 10, אבני מרה נמצאות במחצית מהחולים שלא עברו כריתת טחול.

פתוגנזה של ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-צ'אופרד)

תסמינים של מחלת מינקובסקי-צ'אופרד

חומרת התמונה הקלינית והגיוון שלה נקבעים על ידי סוג החלבון המבני החסר בקרום האדום הציטי (חסר בשרשרת α של ספקטרין עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי והוא קל, בעוד שחסר בשרשרת בטא גורם למחלה קשה שעוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי). במחצית מהמקרים, ספרוציטוזה תורשתית מתבטאת כבר בתקופת היילוד, ומחקה את התמונה של מחלה המוליטית של היילוד או היפרבילירובינמיה ממושכת. התמונה הקלינית של משבר המוליטי מורכבת משלישיית תסמינים: חיוורון, צהבת, ספלנומגליה. משברים יכולים להיגרם על ידי מחלות זיהומיות, נטילת מספר תרופות, אך יכולים להיות גם ספונטניים. בתקופה שבין המשברים, המטופלים אינם מתלוננים, אך הטחול המוגדל שלהם תמיד מוחשי. ככל שהמחלה חמורה יותר, כך בולטים יותר מאפיינים פנדטיפיים מסוימים, דהיינו: גולגולת מגדלת, חיך גותי, גשר אף רחב, מרווחים גדולים בין השיניים. שינויים אלה ברקמת העצם קשורים להיפרפלזיה מפצה של מח העצם (נבט אריתרואידי), וכתוצאה מכך, לאוסטאופורוזיס של עצמות שטוחות. בהתאם לחומרת הספרוציטוזה התורשתית, מידת הביטוי של התסמינים הקליניים עשויה להשתנות. לפעמים צהבת עשויה להיות התסמין היחיד שעבורו המטופל פונה לרופא. על אנשים אלה חל הביטוי המפורסם של MA Chauffard: "הם יותר צהבתיים מאשר חולים". יחד עם הסימנים הקלאסיים האופייניים למחלה, ישנן צורות של ספרוציטוזה תורשתית, כאשר אנמיה המוליטית יכולה להיות מפוצה כל כך עד שהמטופל לומד על המחלה רק לאחר הבדיקה המתאימה.

תסמינים של ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-צ'אופרד)

סיבוכים של מחלת מינקובסקי-צ'אופרד

הסיבוך השכיח ביותר של ספרוציטוזיס תורשתית הוא התפתחות של כיס מרה כרוני עקב הפרעה במטבוליזם של בילירובין. לעתים קרובות, התפתחות של צהבת מכנית בכיס מרה בטעות נחשבת למשבר המוליטי. בנוכחות אבנים בכיס המרה, מומלץ לבצע כריתת כיס מרה יחד עם כריתת טחול. ביצוע כריתת כיס מרה בלבד אינו מתאים, שכן המוליזה מתמשכת תוביל במוקדם או במאוחר להיווצרות אבנים בצינורות המרה.

היווצרות כיבים טרופיים היא סיבוך נדיר למדי המתרחש אצל ילדים. כיבים מתרחשים עקב הרס של תאי דם אדומים, מה שגורם לפקקת של כלי הדם ולהתפתחות איסכמיה.

לעיתים רחוקות מאוד מתרחשים משברים א-גנרטיביים או אפלסטיים, כאשר המוליזה המוגברת אינה מלווה באריתרופויאזה מוגברת במשך מספר ימים. כתוצאה מכך, הרטיקולוציטים נעלמים מהדם, האנמיה עולה במהירות ורמת הבילירובין העקיף יורדת. נכון לעכשיו, התפקיד האטיולוגי המוביל בסיבוך זה ניתן לפרבו-וירוס (B19).

[ 1 ]

כיצד לזהות ספרוציטוזה תורשתית?

האבחון של מחלה זו הוא די פשוט. הסימנים הבאים הופכים את האבחנה של ספרוציטוזיס תורשתית ללא ספק: צהבת, עיוות של גולגולת הפנים, טחול מוגדל, ספרוציטוזיס של אריתרוציטים, עמידות אוסמוטית מופחתת שלהם, רטיקולוציטוזה גבוהה. איסוף אנמנזה יסודי משחק תפקיד חשוב בקביעת האבחנה הנכונה. ככלל, תסמינים דומים ניתן למצוא אצל אחד מהורי המטופל, אם כי חומרתם עשויה להיות שונה (לדוגמה, כיב מחזורי של לובן העין). במקרים נדירים, ההורים בריאים לחלוטין. קשיים באבחון נובעים לעתים קרובות מכולליתיאסיס, אשר בדרך כלל מלווה במיקרוספרוציטוזיס תורשתית (עקב היווצרות אבני בילירובין בצינורות ובכיס המרה). בילירובינמיה עקיפה, האופיינית להמוליזה, מוחלפת בבילירובינמיה ישירה בכולליתיאסיס - מתרחשת צהבת מכנית. כאב באזור כיס המרה, הגדלה מסוימת של הכבד הם סימנים שכיחים במיקרוספרוציטוזיס תורשתית. לעתים קרובות, במשך שנים רבות, מטופלים נחשבים בטעות כבעלי מחלה של דרכי המרה או הכבד. אחת הסיבות לאבחון השגוי במקרה זה היא חוסר מידע על רטיקולוציטים.

אבחון מעבדתי כולל מספר מחקרים.

בדיקת דם קלינית - נקבעים אנמיה היפר-רגנרטיבית נורמוכרומית, מיקרוספרוציטוזה של אריתרוציטים. במהלך המשבר, ייתכן לויקוציטוזיס נויטרופילי עם תזוזה שמאלה. עלייה ב-ESR אופיינית.

ניתוח ביוכימי של דם מגלה עלייה בבילירובין עקיף, ברזל בסרום ו-LDH.

יש צורך לחקור את העמידות האוסמוטית של אריתרוציטים בתמיסות נתרן כלורי בריכוזים שונים. בספרוציטוזיס תורשתית, נצפית ירידה בעמידות האוסמוטית המינימלית, כאשר המוליזה של האדריציטים הכי פחות עמידים מתחילה כבר בריכוז נתרן כלורי של 0.6-0.7% (הנורמה היא 0.44-0.48%). ניתן להגדיל את העמידות המקסימלית (הנורמה היא 0.28-0.3%). בקרב חולים עם ספרוציטוזה תורשתית, ישנם אנשים שלמרות שינויים ברורים במורפולוגיה של האדריציטים, בתנאים רגילים, יש להם עמידות אוסמוטית תקינה של האדריציטים. במקרים אלה, יש צורך לחקור אותה לאחר דגירה ראשונית של 24 שעות של האדריציטים.

מאפיינים מורפולוגיים של אריתרוציטים בספרוציטוזיס תורשתי כוללים צורה כדורית (ספרוציטים), ירידה בקוטר (הקוטר הממוצע של כדורית דם הוא <6.4 מיקרומטר) ועלייה בעובי (2.5-3 מיקרומטר עם ממוצע של 1.9-2.1 מיקרומטר) עם נפח ממוצע תקין בדרך כלל של אריתרוציטים. בהקשר זה, ברוב התאים, לא נראה ניקוי מרכזי, מכיוון שהאדית הדם משתנה מקעורה לקויה לכדורית.

תכולת ההמוגלובין באדומים אריתרוציטים נשארת במסגרת הנורמה הפיזיולוגית או מעט גבוהה יותר. מדד הצבע קרוב ל-1.0. עקומת האריתרוציטומטריה של פרייס-ג'ונס נמתחת, מוזזת שמאלה.

ניקור מח עצם אינו חובה. הוא מבוצע רק במקרים לא ברורים. המיאלוגרפיה צריכה להראות גירוי מפצה של הקו ההמטופויאטי האריתרואידי.

כדי לבצע אבחון מבדל באנמיות המוליטיות אימונותיות, יש צורך לבצע את מבחן קומבס. בספרוציטוזיס תורשתית, התוצאה שלילית.

אלקטרופורזה של חלבוני קרום כדוריות הדם האדומות בשילוב עם קביעה כמותית של חלבונים מאפשרת אישור סופי ואמין של האבחנה של ספרוציטוזה תורשתית.

אבחנה מבדלת

ספרוציטוזיס של אריתרוציטים וסימנים אחרים של המוליזה (צהבת, טחול מוגדל, רטיקולוציטוזה) נמצאים גם באנמיות המוליטיות אוטואימוניות. עם זאת, בניגוד למיקרוספרוציטוזיס תורשתית, באחרונות אין שינויים בעצמות הגולגולת או סימנים של מיקרוספרוציטוזיס תורשתית אצל אף אחד מההורים; בביטויים הקליניים הראשונים של המוליזה אוטואימונית, אין הגדלה משמעותית של הטחול או כאב בכיס המרה, אך אניזוציטוזיס ופויקילוציטוזיס של אריתרוציטים בולטים יותר מאשר במיקרוספרוציטוזיס. במקרים ספקניים, יש צורך לבצע את מבחן קומבס, שהוא חיובי (בדיקה ישירה) ברוב המקרים של אנמיה המוליטית אוטואימונית ושלילי במיקרוספרוציטוזיס תורשתית.

אבחון של ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-צ'אופרד)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיפול במחלת מינקובסקי-צ'אופרד

הטיפול במהלך משבר המוליטי מורכב מטיפול חלופי בתאי דם אדומים כאשר ההמוגלובין יורד מתחת ל-70 גרם/ליטר. במקרים מסוימים, נדרש טיפול עירוי למטרות ניקוי רעלים. עם רמות גבוהות של בילירובין, מומלץ טיפול באלבומין. בתקופה שאינה משברית, יש לבצע טיפול בתרופות כולרטיות. במקרה של מהלך חמור של המחלה בשילוב עם עיכוב בהתפתחות הפיזית, המלווה במשברים תכופים הדורשים טיפול חלופי מתמיד, מומלץ לבצע כריתת טחול. בנוסף, האינדיקציה לכריתת טחול היא התפתחות היפרספלניזם. כריתת טחול אינה מרפאת פתולוגיה זו, אך לאחר הסרת הטחול, הפלטפורמה העיקרית להרס תאי דם אדומים נעלמת ותוחלת חייהם מתארכת. ככלל, משברים המוליטיים אינם חוזרים אצל ילדים עם הסרת טחול. ישנם גם היבטים שליליים לכריתת טחול. להסרת הטחול יש השפעה שלילית על התגובתיות החיסונית של גוף הילד, יש ירידה בפעילות הפגוציטית של לויקוציטים, והרגישות לזיהומים טפיליים, פטרייתיים וויראליים עולה. ההערכה היא כי כריתת הטחול מובילה להתפתחות תסמונת היפוספלניזם, המתבטאת בירידה בחיוניות, חוסר יציבות נפשית וירידה ביכולת לעבוד. גורמי סיכון פוטנציאליים לכריתת טחול הם קשיים טכניים במהלך ניתוח בחולים עם איברים גדולים, התפתחות דימום במהלך הניתוח ואחריו, כמו גם סיבוכים זיהומיים ואפטיים. ישנם מקרים של זיהומים חיידקיים קטלניים בתקופה המאוחרת שלאחר הניתוח אצל ילדים שעברו כריתת טחול בגיל מתחת ל-5 שנים. זו הסיבה שכריתת טחול בגיל מתחת ל-5 שנים אינה מומלצת. ההכנה לכריתת טחול כוללת הכנסת חיסונים פנאומוקוקליים ומנינגוקוקליים שבועיים לפני הניתוח, גלוקוקורטיקואידים ו-IVIG. במהלך השנתיים הבאות, מומלץ מתן חודשי של ביצילין-5. בשנים האחרונות, בוצעה באופן נרחב כריתת טחול לפרוסקופית, אשר גורמת פחות סיבוכים כירורגיים ואחרי הניתוח באופן משמעותי, משאירה פגם קוסמטי מינימלי ומאפשרת להפחית את שהותו של המטופל בבית החולים. אלטרנטיבה לכריתת טחול יכולה להיחשב חסימה אנדווסקולרית של הטחול - החדרת חומרים לעורק הטחול הגורמים לעווית שלו ובהמשך מובילים להתפתחות אוטם טחול. 2-5% מהרקמה לאחר חסימת איברים שומרת על אספקת דם עקב שקילות. זה שומר על התגובה החיסונית של הגוף, דבר שחשוב לפרקטיקה ילדים. לניתוח זה מספר מינימלי של סיבוכים. בחו"ל, אמבוליזציה פרוקסימלית של הטחול משמשת לרוב מספר ימים לפני כריתת טחול כדי להפחית את הסיכון לסיבוכים לאחר הניתוח.

כיצד מטפלים בספרוציטוזיס תורשתית (מחלת מינקובסקי-צ'אופארד)?

סֵפֶר שֵׁמוֹת

במקרים קלים של המחלה, כמו גם במקרה של כריתת טחול בזמן, התוצאה חיובית. מהלך הספרוציטוזיס התורשתי הוא גלי. לאחר התפתחות המשבר, משתפרים האינדיקטורים הקליניים והמעבדתיים ומתרחשת הפוגה, שיכולה להימשך בין מספר שבועות למספר שנים.