פתוגנזה של ספרוציטוזה תורשתית (מחלת מינקובסקי-שופר)

הפגם העיקרי בספרוציטוזיס תורשתי הוא חוסר יציבות של קרום תאי הדם האדומים עקב תפקוד לקוי או מחסור בחלבון שלד של תאי דם אדומים. הפגם הנפוץ ביותר הוא ספקטרין ו/או אנקירין, אך גם חלבוני שלד אחרים עשויים להיות חסרים: חלבון band 3, חלבון band 4.2. מחסור בספקטרין שכיח (75-90%). חומרת המחלה, כמו גם מידת הספרוציטוזיס (כפי שנבדקה על ידי עמידות אוסמוטית ומורפומטריה של תאי דם אדומים) תלויים במידת מחסור הספקטרין. חולים הומוזיגוטים עם רמות ספקטרין של עד 30-50% מהנורמה מפתחים אנמיה המוליטית חמורה, שלעתים קרובות תלויה בעירויי דם. מחסור באנקירין נצפה בכ-50% מהילדים שהוריהם בריאים. הסיכון לפתח את המחלה אצל ילדים אחרים הוא פחות מ-5%.

בחולים עם מיקרוספרוציטוזה תורשתית, נמצא פגם גנטי בחלבוני קרום התא האדום (ספקטרין ואנקירין): או חסר או שיבוש בתכונות התפקודיות של חלבונים אלה. נמצאו הפגמים הבאים בחלבוני קרום התא:

1. חוסר ספקטרין - דרגת האנמיה וחומרת הספרוציטוזיס מתואמים ישירות עם דרגת חוסר הספקטרין. לרוב החולים יש חוסר ספקטרין קל - 75-90% מהנורמה. לחולים עם רמות ספקטרין של 30-50% מהנורמה יש אנמיה המוליטית חמורה והם תלויים בעירויי דם.
2. חוסר פונקציונלי של ספקטרין - חוסר יכולת קישור לחלבון 4.1 (סינתזה של ספקטרין לא יציב).
3. חוסר במקטע 3.
4. חוסר חלבון 4.2 (נדיר).
5. חסר באנקירין (חלבון 2.1) - נמצא ב-50% מהילדים עם ספרוציטוזה תורשתית שהוריהם בריאים.

חלבון לא תקין של קרום כדוריות הדם האדומות גורם לשיבוש הובלת הקטיונים - חדירות הממברנה ליוני נתרן עולה בחדות, מה שתורם לעלייה בעוצמת הגליקוליזה ולעלייה בחילוף החומרים של השומנים, שינוי בנפח התא והיווצרות שלב הספרוציטים. אתר העיוות והמוות של כדוריות הדם האדומות הוא הטחול. הספרוציטים הנוצרים חווים קושי מכני בעת תנועה בגובה הטחול, שכן, בניגוד לאדומות הדם האדומות הרגילות, ספרוציטים פחות אלסטיים, מה שמסבך את פירוקם בעת מעבר מהחללים הבין-סינוסיים של הטחול לסינוסים. לאחר שאיבדו את הגמישות ואת היכולת לעוות, הספרוציטים נתקעים בחללים הבין-סינוסיים, שם נוצרים עבורם תנאים מטבוליים לא נוחים (ריכוז מופחת של גלוקוז וכולסטרול), מה שתורם לנזק גדול עוד יותר לממברנה, לעלייה בכדוריות התא ולהיווצרות הסופית של מיקרוספרוציטים. עם מעבר חוזר ונשנה של חללי הבין-סינוסים של הטחול, קיבוע הממברנה מגיע לרמה כזו שהאדיתרוציטים מתים, נהרסים, נספגים על ידי פגוציטים של הטחול, ומשתתפים בפירוק האדיתרוציטים. היפראקטיביות פגוציטית של הטחול, בתורה, גורמת להיפרפלזיה מתקדמת של האיבר ולעלייה נוספת בפעילות הפגוציטית שלו. לאחר כריתת הטחול, התהליך נעצר, למרות העובדה שנותרו שינויים ביוכימיים ומורפולוגיים.

כתוצאה ממחסור בחלבון השלד, מתפתחות ההפרעות הבאות:

• אובדן של ליפידים בממברנה;
• ירידה ביחס בין שטח הפנים של התא לנפחו (אובדן פני שטח);
• שינוי בצורת תאי הדם האדומים (ספרוציטוזיס);
• האצת כניסת נתרן לתא ויציאתו ממנו, מה שגורם להתייבשות התא;
• ניצול מהיר של ATP עם גליקוליזה מוגברת;
• הרס של צורות לא בשלות של תאי דם אדומים;
• קיבוע של אריתרוציטים במערכת המקרופאגים הפגוציטיים של הטחול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]