תרופות אנטי-סרוטונין, המכונות תרופות אנטי-סרוטונין, היו התרופות הראשונות ששימשו למניעת התקפי מיגרנה. הן ממשיכות להיות בשימוש כיום. מתיסרגיד הוא נגזרת של ארגוט בעלת השפעות מורכבות על המערכות הסרוטונרגיות ומערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות. תרופות אנטי-סרוטונין אחרות, כגון ציפרוהפטדין, פיזוטיפן וליזוריד, מסוגלות גם הן למנוע התקפי מיגרנה.