תרופות לטיפול בכאבי ראש

תרופות המשמשות לכאבי ראש

אלקלואידים של ארגוט

אלקלואידים של ארגוט נמצאים בשימוש נרחב מזה למעלה מחצי מאה, הן להקלה והן למניעה של התקפי מיגרנה וכאבי ראש מקבציים. השימוש בתרופות אלו מבוסס בעיקר על ניסיון קליני ארוך טווח ולא על תוצאות של מחקרים מבוקרים. תופעות הלוואי של כל אלקלואידים של ארגוט דומות, אך עם דיהידרו-ארגוטמין הן פחות שכיחות ופחות חמורות מאשר עם ארגוטמין. רשימת תופעות הלוואי כוללת בחילות, הקאות, התכווצויות שרירים כואבות, חולשה, אקרוציאנוזיס, כאבים בחזה. התוויות נגד: הריון, מחלת לב כלילית ומחלות לב וכלי דם אחרות, מחלת כלי דם היקפית, היסטוריה של טרומבופלביטיס, תופעת ריינו, יתר לחץ דם עורקי בלתי מבוקר, תפקוד לקוי של כבד וכליות.

ארגוטמין טרטרט הוא תרופה קלאסית להקלה על התקפי מיגרנה וכאבי ראש מקבציים. ארגוטמין מיוצר לעיתים קרובות בשילוב עם חומרים אחרים - קפאין, פנוברביטל או אלקלואידים של בלדונה בצורות לנטילה דרך הפה, תת-לשונית או כפתילות. בטיפול במיגרנה, המינון האפקטיבי הוא בין 0.25 ל-2 מ"ג, בהתאם לדרך מתן התרופה. יעילותו של ארגוטמין גבוהה משמעותית כאשר הוא נלקח בתחילת התקף מיגרנה. בעת שימוש בארגוטמין, קיים סיכון להתמכרות, אשר יכולה לתרום להפיכת התקפי מיגרנה אפיזודיים לכאבי ראש כרוניים יומיומיים. לעיתים רחוקות מאוד, שימוש לרעה בארגוטמין מוביל להתפתחות ארגוטיזם, מינון התרופה בדרך כלל עולה על 10 מ"ג בשבוע. ארגוטיזם מאופיין בציאנוזה היקפית, צליעה לסירוגין, נמק באצבעות ואוטמים של איברים שונים.

כאשר מפסיקים התקף של כאב ראש מקבצי, נטילת התרופה תת-לשונית (1-2 מ"ג) עדיפה על נטילתה דרך הפה בגלל תחילת פעולתה המהירה יותר. במשך שנים רבות, ארגוטמין היה התרופה המונעת היחידה לכאבי ראש מקבציים והוא שימש במינון של 2-4 מ"ג (דרך הפה או בנרות). ככלל, חולים עם כאבי ראש מקבציים סובלים היטב את ארגוטמין. עם זאת, כמו כל גורם מכווץ כלי דם, יש לרשום ארגוטמין בזהירות לגברים מעל גיל 40.

דיהידרו-ארגוטמין (DHE) הוא צורה מצומצמת של אלקלואיד ארגוט, הזמינה בזריקה, בעלת השפעה מכווץת כלי דם חלשה יותר על העורקים ההיקפיים מאשר ארגוטמין. עד לאחרונה, DHE היה עמוד התווך של טיפול לא אופיואידי להתקפי מיגרנה קשים. שלא כמו ארגוטמין, DHE יכול להיות יעיל גם כאשר ניתן במהלך התקף מיגרנה מתקדם. כאשר ניתן תוך ורידי, DHE גורם לפחות בחילה מאשר ארגוטמין; עם זאת, מומלץ לתת תרופה נוגדת בחילות לפני הזרקת DHE.

כדי להקל על התקף מיגרנה (מצב שאינו מיגרנה), DHE נקבע באופן הבא:

1. בתחילת התקף - 1-2 מ"ג של DHE תוך שרירי או תת עורי, לא ניתן לתת שוב יותר מ-3 מ"ג תוך 24 שעות;
2. על רקע התקף חמור - 5 מ"ג של פרוכלורפרזין או 10 מ"ג של מטוקלופרמיד דרך הווריד, לאחר 10-15 דקות, יש לתת DHE דרך הווריד במינון של 0.75-1 מ"ג במשך 2-3 דקות;
3. אם ההתקף לא חולף תוך 30 דקות, ניתן לתת שוב 0.5 מ"ג של DHE דרך הווריד.

תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של DHE היא שלשולים, שניתן לטפל בהם באמצעות דיפנוקסילאט דרך הפה. התוויות נגד למתן DHE תוך ורידי כוללות: תעוקת חזה וריאנטית, הריון, מחלת לב איסכמית, יתר לחץ דם בלתי מבוקר, מחלת כלי דם היקפית, מחלת כבד וכליות חמורה.

DHE משמש גם להקלה על התקפי כאב ראש מקבצי (במינון של 0.5-1.0 מ"ג). על פי מחקר כפול סמיות שנערך באמצעות מוצלב, מתן תוך-אפי של DHE הפחית את חומרת ההתקף, אך לא את משכו.

מתיסרגיד הוכנס לשימוש קליני בשנות ה-60. זו הייתה אחת התרופות הראשונות למניעת התקפי מיגרנה וכאבי ראש מקבציים. יכולתו של מתיסרגיד להפחית את תדירות, חומרה ומשך התקפי המיגרנה הוכחה בניסויים מבוקרים כפולי סמיות. המינון המומלץ הוא 2 עד 8 מ"ג ליום. לרוע המזל, מתיסרגיד עלול לגרום לסיבוכים חמורים בצורה של פיברוזיס רטרופריטונאלי, פריקרדיאלי או פלאורלי. מכיוון שסיבוכים אלה עלולים להיות קטלניים, מתיסרגיד משמש בדרך כלל במקרים הקשים ביותר של מיגרנה כאשר אמצעי מניעה אחרים אינם יעילים. סיבוכים פיברוטיים הם הפיכים בשלב מוקדם, ולכן לאחר כל 6 חודשי טיפול במתיסרגיד, מומלץ לקחת הפסקה של 6-8 שבועות. תסמינים מוקדמים של פיברוזיס רטרופריטונאלי כוללים ירידה בתפוקת שתן וכאבים בגב או בגפיים התחתונות.

מתיסרגיד יעיל בכ-70% מהחולים עם כאב ראש מקבצי אפיזודי. סיבוכים פיברוטיים פחות סבירים בחולים עם כאב ראש מקבצי מאשר בחולים עם מיגרנה, מכיוון שמשך מתן התרופה בדרך כלל אינו עולה על 3 חודשים.

בנוסף לפיברוזיס ותופעות לוואי אופייניות לארגוטמינים, מתיסרגיד יכול לגרום לדיכאון, נמנום, סחרחורת ובצקת היקפית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אנטגוניסטים של תעלות סידן (אנטגוניסטים של סידן)

אנטגוניסטים לתעלות סידן (אנטגוניסטים של סידן) משמשים בעיקר לטיפול ביתר לחץ דם ועווית כלי דם. בתחילה הם הוצעו לטיפול בהתקפי מיגרנה כאמצעי לעיכוב התפתחות השלב הווזוספסטי. מבין אנטגוניסטים של סידן, פלונריזין הוא היעיל ביותר במיגרנה, אך הוא אינו מאושר לשימוש בארצות הברית. מספר ניסויים קליניים של נימודיפין במיגרנה הניבו תוצאות מעורבות. מבין אנטגוניסטים אחרים של סידן, רק וראפמיל הוכח כיעיל מספיק בניסויים קליניים כפולי סמיות וניתן להשתמש בו למניעת התקפי כאב ראש.

וראפמיל משמש לטיפול פרופילקטי במיגרנה ובכאבי ראש מקבציים במינון של 160-480 מ"ג ליום. בשני ניסויים קטנים מבוקרים כפולי סמיות, הוא היה יעיל יותר במניעת התקפי מיגרנה מאשר פלצבו. מחקר פתוח הראה שווראפמיל הפחית את הסבירות להתקפי כאבי ראש מקבציים ב-69% מהמקרים. במחקר כפול סמיות נוסף, וראפמיל היה יעיל כמו ליתיום בטיפול בכאבי ראש מקבציים. תופעות לוואי: לחץ דם עורקי, בצקת, עייפות, בחילות, עצירות, ולעיתים כאב ראש. התרופה אינה ניתנת לשימוש במקרים של ברדיקרדיה, הפרעות הולכה לבביות, תסמונת הסינוס החולה, וכאשר יש צורך בחוסמי בטא.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תרופות נוגדות דיכאון

תרופות נוגדות דיכאון מקבוצות פרמקולוגיות שונות נמצאות בשימוש נרחב בטיפול מונע במיגרנה, כאב ראש כרוני ממתח, כאב ראש פוסט-טראומטי וכאב ראש יומי כרוני. תרופות הטרוציקליות כגון אמיטריפטילין, אימיפרמין, נורטריפטילין, קלומיפרמין, דוקספין וטרזודון משמשות למניעת מיגרנה. הראיות ליעילות האמיטריפטילין הן משכנעות ביותר. למרות שישנם תומכים רבים בשימוש במעכבי קליטה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים כגון פלואוקסטין, סרטרלין ופרוקסטין, אין ראיות משכנעות התומכות ביעילותם.

אמיטריפטילין הוא אמין שלישוני אשר יעילותו בכאבי ראש הוכחה במחקרים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו. בנוסף, אמיטריפטילין הוא אחד הטיפולים היעילים ביותר לכאבי ראש פוסט-טראומטיים והתרופה המועדפת לכאבי ראש כרוניים ממתח וכאבי ראש מעורבים עם מאפיינים של מיגרנה וכאבי ראש ממתח. עבור מיגרנה, אמיטריפטילין משמש במינון של 10 עד 150 מ"ג/יום ומעלה (בכפוף לסבילות טובה). עבור כאבי ראש כרוניים ממתח וכאבי ראש פוסט-טראומטיים, ייתכן שיידרשו מינונים גבוהים יותר - עד 250 מ"ג/יום. ההשפעה הטיפולית עשויה להופיע 4-6 שבועות לאחר תחילת הטיפול. במקרים מסוימים, השימוש באמיטריפטילין מוגבל על ידי תופעות הלוואי האנטיכולינרגיות שלו - יובש בפה, טכיקרדיה, עצירות ואצירת שתן. תופעות לוואי אפשריות נוספות כוללות ירידה בסף הפעילות האפילפטית, תיאבון מוגבר, רגישות מוגברת לאור של העור, והשפעה מרגיעה, שהיא שכיחה במיוחד. כדי להפחית את האפקט המרדים, אמיטריפטילין נרשמת פעם אחת, 1-2 שעות לפני השינה, והטיפול מתחיל במינון נמוך (למשל, 10 מ"ג/יום), ולאחר מכן המינון עולה בהדרגה במשך מספר שבועות (למשל, ב-10 מ"ג כל 1-2 שבועות). התוויות נגד כוללות אוטם שריר הלב לאחרונה, שימוש בו זמני בתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות אחרות או מעכבי MAO, גלאוקומה בזווית סגורה, עצירת שתן, הריון, מחלות לב וכלי דם, מחלת כליות או מחלת כבד.

דוקספין הוא תרופה טריציקלית נוספת נגד דיכאון שיכולה להפחית את חומרת כאבי ראש ממתח. דוקספין ניתן במינון של 10 עד 150 מ"ג ליום. תופעות הלוואי והתוויות נגד זהות לאלו של אמיטריפטילין.

מפרוטילין הוא תרופה נוגדת דיכאון טטרציקלית שעשויה להיות שימושית בכאבי ראש כרוניים מסוג מתח. במחקר קטן, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מפרוטילין במינון של 75 מ"ג/יום הפחית את חומרת כאבי הראש ב-25% והגדיל את מספר הימים ללא כאבי ראש ב-40%. במינון של 25-150 מ"ג/יום, התרופה משמשת לטיפול בדיכאון. בחולים הסובלים מכאבי ראש, יש לנסות מפרוטילין במינון נמוך. תופעות הלוואי כוללות נמנום, טכיקרדיה וירידה בסף הפעילות האפילפטית. התוויות נגד כוללות אוטם שריר הלב האחרון, הצורך בשימוש בו זמנית במעכבי MAO ואפילפסיה.

פלואוקסטין הוא מעכב קליטה חוזרת של סרוטונין סלקטיבי שדווח כי הוא מפחית את חומרת המיגרנה במינון של 20-40 מ"ג ליום. עם זאת, במחקר גדול מבוקר פלצבו, 20 מ"ג ליום לא השפיעו על מיגרנה אך כן סיפקו שיפור משמעותי בחולים עם כאב ראש כרוני יומי. פלואוקסטין משמש לעיתים באופן אמפירי לכאב ראש כרוני ממתח. תופעות הלוואי כוללות נדודי שינה, כאבי בטן ורעד. התוויות נגד כוללות רגישות יתר לתרופה, צורך במעכבי MAO ומחלת כבד.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

נוגדי פרכוסים

נוגדי פרכוסים כגון פניטואין וקרבמזפין נמצאים בשימוש אמפירי לטיפול במיגרנה ובכאבי פנים במשך שנים רבות. קיימות ראיות משכנעות ליעילות של נוגד פרכוס אחד בלבד, חומצה ולפרואית. נתונים ראשוניים מצביעים על כך שגאבאפנטין וטופירמט עשויים להיות יעילים לטיפול במיגרנה.

חומצה ולפרואית היא תרופה שנכנסה לשימוש לאחרונה יחסית למניעת מיגרנה. יכולתה של חומצה ולפרואית או דיוואלפרואקס נתרן להפחית את תדירות התקפי המיגרנה הוכחה במספר ניסויים קליניים מבוקרים כפולי סמיות. ניסויים פתוחים קטנים הראו את יעילותן של תרופות אלו בכאבי ראש מקבציים ובכאבי ראש כרוניים יומיומיים. הטיפול בדיוואלפרואקס נתרן מתחיל במינון של 125-250 מ"ג ליום, לאחר מכן המינון עולה ב-125 מ"ג כל 1-2 שבועות עד להשגת ירידה משמעותית בתדירות כאבי הראש. המינון האפקטיבי נע בין 750 ל-2000 מ"ג ליום ב-3 מנות. המטרה היא להשיג אפקט טיפולי מקסימלי עם תופעות לוואי נסבלות מינימליות. תופעות הלוואי של חומצה ולפרואית כוללות בחילות, נמנום, רעד, נשירת שיער חולפת, עלייה במשקל, עיכוב צבירת טסיות דם ושינויים מינימליים בבדיקות תפקודי כבד. אצל ילדים, חומצה ולפרואית עלולה לגרום לתסמינים הדומים לתסמונת ריי. כמו נוגדי פרכוסים אחרים, לחומצה ולפרואית יש השפעה טרטוגנית. כאשר נוטלים את התרופה בשליש הראשון של ההריון, 1-2% מהילדים נולדים עם פגמים בתעלת העצבית. התוויות נגד למתן חומצה ולפרואית: מחלת כבד, ניתוח מוצע, הריון, הפרעות קרישת דם.

גאבאפנטין הוא תרופה נוגדת פרכוסים שעשויה למנוע התקפי מיגרנה במחקר קטן, כפול סמיות, פתוח. תופעות הלוואי כוללות רק נמנום חולף וסחרחורת קלה. תופעות הלוואי השפירות יחסית של גאבאפנטין הופכות אותה לתרופה מבטיחה, אך יש לחקור את השפעתה נגד מיגרנה בצורה יסודית יותר.

אצטזולאמיד הוא מעכב אנהידראז פחמתי, הניתן במינון של 500-1000 מ"ג פעמיים ביום לטיפול ביתר לחץ דם תוך גולגולתי שפיר. התרופה פועלת על ידי עיכוב ייצור נוזל מוחי שדרתי. אצטזולאמיד משמש לעיתים גם במינון של 250 מ"ג פעמיים ביום למניעת מחלת הרים חריפה, שאחד הביטויים העיקריים שלה הוא כאב ראש. תופעות הלוואי כוללות הפרשתזיה, נפרוליתיאסיס, אנורקסיה, הפרעות במערכת העיכול, קוצר ראייה חולף, נמנום ועייפות. ישנם דיווחים בודדים על תפקוד כלייתי לקוי הדומה לנפרופתיה של סולפנילאמיד. התרופה אינה ניתנת לשימוש בחולים עם נפרוליתיאסיס, אי ספיקת כבד או אי ספיקת כליות.

אצטמינופן היא תרופה משככת כאבים ומורידה חום אשר במינון של 650-1000 מ"ג יעילה לעיתים קרובות מאוד בטיפול במיגרנות קלות וכאבי ראש ממתח. בכאבי ראש קשים, אצטמינופן לרוב אינו יעיל, אך ניתן להגביר משמעותית את יעילותו בשילוב עם ברביטורטים, קפאין או אופיואידים. כאבי ראש קלים עד בינוניים במהלך ההריון צריכים להיות מטופלים באמצעות אצטמינופן. תופעות לוואי בקיבה עם אצטמינופן הן הרבה פחות בולטות מאשר עם NSAIDs. באופן כללי, תופעות לוואי הן נדירות בעת נטילת התרופה במינונים טיפוליים. מינונים רעילים של התרופה עלולים לגרום לנמק בכבד.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

חוסמי בטא

חוסמי בטא נמצאים בשימוש נרחב כתרופות להורדת יתר לחץ דם. בניסויים קליניים, נחשפה השפעה נוגדת מיגרנה בחמש תרופות, כולל חוסמי בטא לא סלקטיביים פרופרנולול במינון של 40-200 מ"ג/יום, נאדולול במינון של 20-80 מ"ג/יום, טימולול במינון של 20-60 מ"ג/יום, וכן חוסמי קולטני בטא אדרנרגיים אטנולול - 25-150 מ"ג/יום ומטופרולול - 50-250 מ"ג/יום. תופעות הלוואי של תרופות אלו כוללות ירידה ביכולת ההתרחבות של הסמפונות, לחץ דם עורקי, ברדיקרדיה, עייפות, סחרחורת, הפרעות במערכת העיכול (בחילה, שלשול, עצירות), דיכאון, הפרעות שינה, אובדן זיכרון. התוויות נגד: אסתמה, מחלות ריאות חסימתיות כרוניות, אי ספיקת לב, הפרעות הולכה לבבית, מחלת כלי דם היקפית, סוכרת עם רמות סוכר לא יציבות בדם.

בוספרון הוא תרופה נוגדת חרדה ממשפחת האזפירון, אגוניסט חלקי של קולטני 5-HT1A _. דווח כי במינון של 30 מ"ג/יום הוא יעיל בטיפול מונע בכאב ראש כרוני כתוצאה ממתח כמו אמיטריפטילין במינון של 50 מ"ג/יום. תופעות לוואי: סחרחורת, בחילה, כאב ראש, עצבנות, תסיסה. התוויות נגד: רגישות יתר לתרופה, נטילת מעכבי MAO.

בוטלביטל הוא ברביטורט אשר (בכמות של 50 מ"ג), יחד עם קפאין (50 מ"ג), אספירין (325 מ"ג) או אצטמינופן (325-500 מ"ג), הוא חלק ממספר תרופות משככות כאבים משולבות הנמצאות בשימוש נרחב לטיפול במיגרנות ובכאבי ראש ממתח. חלק מהתרופות מכילות גם קודאין. המינון המומלץ הוא 2 טבליות כל 4 שעות, אך לא יותר מ-6 טבליות ביום. שילובים אלה מתאימים לאירועים נדירים של כאבי ראש בינוניים עד חמורים. עם זאת, אם תרופות אלו משמשות לעתים קרובות יותר מפעם בשבוע, קיים סיכון לשימוש לרעה וכאבי ראש חוזרים. בעת השימוש בבוטלביטל, גם רופאים וגם מטופלים צריכים להיות מודעים לסיכון לשימוש לרעה. תופעות לוואי: נמנום, סחרחורת, קוצר נשימה, הפרעות במערכת העיכול. משככי כאבים משולבים אינם ניתנים לשימוש במקרה של רגישות יתר לאחד ממרכיביהם, היסטוריה של תלות בתרופה, כמו גם פתולוגיות בכליות ובכבד.

איזומפטן מוקט הוא גורם לכיווץ כלי דם קל (65 מ"ג לקפסולה) המשמש בשילוב עם אצטמינופן (325 מ"ג) ותרופת ההרגעה הקלה דיכלוראלפנזון (100 מ"ג). הוא משמש להקלה על כאבי ראש מתחים וכאבי מיגרנה בינוניים. כאשר מופיע כאב ראש, יש ליטול 2 כמוסות, ולאחר מכן לחזור על המינון בכמוסה אחת כל שעה, אך לא יותר מ-5 כמוסות ב-12 שעות. תופעות לוואי: סחרחורת, טכיקרדיה, לעיתים - פריחות בעור. הניסיון מראה כי תרופה זו פחות נוטה לגרום לכאבי ראש חוזרים מאשר משככי כאבים משולבים אחרים, אך כמו כל משכך כאבים אחר, לא מומלץ להשתמש בה מדי יום. התוויות נגד: גלאוקומה, מחלת כבד, כליות או לב חמורה, יתר לחץ דם עורקי, צורך בנטילת מעכבי MAO.

קורטיקוסטרואידים ניתנים לעיתים קרובות דרך הווריד בטיפול בכאב ראש מקבצי מסוג מיגרנה (Status Migrainosus) ובכאב ראש מקבצי עמיד לטיפול. במצבים אלה, דקסמתזון משמש לרוב, במינון של 12-20 מ"ג דרך הווריד. בצורות כרוניות ואפיזודיות של כאב ראש מקבצי, כמו גם בסטטוס מיגרנה, פרדניזולון ניתן גם דרך הפה במינון יורד בהדרגה לאחר מתן דקסמתזון תוך ורידי או כבר מתחילת הטיפול. עם זאת, יעילותם של קורטיקוסטרואידים בכאב ראש מקבצי לא הוכחה בניסויים קליניים מבוקרים. פרדניזולון ניתן בדרך כלל במינון של 60-80 מ"ג ליום למשך שבוע, ולאחר מכן התרופה מופסקת בהדרגה במשך 2-4 שבועות. יש לבחור את המינונים באופן אינדיבידואלי. תופעות לוואי: היפרנתרמיה, היפוקלמיה, אוסטאופורוזיס, נמק אספטי של הירך, כיב קיבה, דימום במערכת העיכול, היפרגליקמיה, יתר לחץ דם, הפרעות נפשיות, עלייה במשקל. קורטיקוסטרואידים אינם מותרים בזיהומים מיקובקטריאליים או פטרייתיים סיסטמיים, הרפס עיני, ואם יש היסטוריה של רגישות יתר לתרופות אלו.

ליתיום קרבונט משמש לטיפול מונע בכאב ראש מקבצי אפיזודי וכרוני. יעילותו הודגמה ביותר מ-20 ניסויים קליניים פתוחים. מכיוון שלתרופה חלון טיפולי צר, מומלץ לבדוק את תכולת הליתיום בסרום 12 שעות לאחר מתן הטיפול במהלך הטיפול. הריכוז הטיפולי בדם הוא בין 0.3 ל-0.8 מילימול/ליטר. בכאב ראש מקבצי, לליתיום יש אפקט טיפולי בריכוז נמוך בדם. עם שימוש בו זמני בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ובמשתנים תיאזידיים, ריכוז הליתיום בסרום עשוי לעלות. בממוצע, המינון היומי של ליתיום נע בין 600 ל-900 מ"ג, אך יש להתאים אותו תוך התחשבות בריכוז התרופה בסרום. תופעות לוואי: רעד בידיים, פוליאוריה, צמא, בחילות, שלשולים, חולשת שרירים, אטקסיה, הפרעת אקומדציה, סחרחורת. התוויות נגד: תשישות קשה, מחלת כליות ולב, התייבשות, גנטרמיה, צורך בנטילת משתנים או מעכבי אנזים המרת אנגיוטנסין.

מטוקלופרמיד הוא נגזרת של בנזמיד, שלעתים קרובות משולבת עם NSAIDs או DHE להקלה על התקפי מיגרנה קשים. במחקר כפול סמיות, מטוקלופרמיד (10 מ"ג תוך ורידי) הוכח כעדיף על פלצבו בהקלה על התקפי מיגרנה קשים בחדרי מיון כאשר נעשה בו שימוש לבדו. ממצא זה מפתיע במקצת, שכן מחקרים אחרים לא הצליחו להדגים הקלה נוספת בבחילה או הגברת האפקט האנלגטי כאשר מטוקלופרמיד נוסף לארגוטמין. מינון מומלץ: 5-10 מ"ג תוך ורידי. תופעות לוואי: אקתיזיה, נמנום, תגובה דיסטונית. התוויות נגד: צורך בנוירולפטיקה, הריון, הנקה, פאוכרומוציטומה.

נוירולפטיקה משמשת כחלופה למשככי כאבים אופיואידים או מכווצי כלי דם במחלקת חירום להקלה על התקפי מיגרנה קשים. ההשפעות המועילות של התרופות קשורות להשפעות נוגדות הקאה, פרוקינטיות ומרדימות.

כלורפרומזין הוא נוירולפטי שמקורו בפנוטיאזין, המשמש לעיתים להתקפי מיגרנה קשים כאשר תרופות וזואקטיביות או אופיואידים הן התווית נגד או אינן יעילות. במחקר מקביל, כפול סמיות, הקלה בכאב עם כלורפרומזין לא הייתה מובהקת סטטיסטית. במחקר השוואתי גדול יותר, סמויה, כלורפרומזין היה יעיל משמעותית יותר ממפרידין תוך ורידי או דיהידרו-ארגוטמין. הצורך במתן תוך ורידי, האפשרות לפתח לחץ דם עורקי, נמנום ואקתזיה מגבילים את השימוש בכלורפרומזין. לפני מתן כלורפרומזין, יש צורך להקים מערכת עירוי תוך ורידי ולמתן 500 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי איזוטונית. רק לאחר מכן, נותנים 10 מ"ג של כלורפרומזין, ולאחר מכן ניתן לחזור על אותה מינון לאחר שעה. לאחר מתן התרופה, יש צורך למדוד את לחץ הדם באופן קבוע, ועל המטופל להישאר במיטה למשך שעה. במקום כלורפרומזין, ניתן לתת פרוכלורפרזין, 10 מ"ג דרך הווריד, בעוד שאין צורך בעירוי מקדים של תמיסה איזוטונית. במידת הצורך, התרופה ניתנת שוב לאחר 30 דקות. תופעות לוואי: לחץ דם אורתוסטטי, נמנום, יובש בפה, תגובה דיסטונית, תסמונת נוירולפטית ממאירה. נוירולפטיקה אינה מותרת במקרה של רגישות יתר אליהם, כמו גם אם יש צורך ליטול תרופות אחרות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

לתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAIDs) יש השפעות משככות כאבים, נוגדות דלקת ומורידות חום על ידי עיכוב פעילות ציקלואוקסיגנאז. עיכוב ציקלואוקסיגנאז חוסם את היווצרותם של פרוסטגלנדינים מעודדי דלקת ואת הצטברות הטסיות. ניתן להשתמש בתרופות אלו הן להקלה על התקפי מיגרנה וכאבי ראש ממתח והן לטיפול מונע לטווח קצר במיגרנה ובסוגים אחרים של כאבי ראש. בהקשר זה, קשה לקשר בין יעילותן המניעתית של תרופות ליכולתן לעכב את תפקוד הטסיות. אין נתונים על יעילותם ההשוואתית של NSAIDs שונים שהיו מתקבלים בניסויים קליניים נאותים.

NSAIDs משמשים לרוב לטיפול בכאבי ראש ראשוניים כגון מיגרנה או כאבי ראש ממתח.

הכנות	מינון התחלתי (מ"ג)	מינון חוזר (מ"ג)
אַספִּירִין	900-1000	975
איבופרופן	600-800	600
קטופרופן	50-75	50
נפרוסין	500-825	500
נפרוקסן	550	275
קטורולק (לנטילה דרך הפה)	20	10
אינדומטצין (פתילות)	50	-

בנוסף, חלק מהתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) יעילות במניעת מיגרנות. אלו כוללות אספירין 675 מ"ג פעמיים ביום, נפרוסין 250 מ"ג פעמיים ביום, נפרוקסן 550 מ"ג פעמיים ביום, קטופרופן 50 מ"ג שלוש פעמים ביום וחומצה מפנמית 500 מ"ג שלוש פעמים ביום. נפרוקסן הוכח כיעיל בטיפול במיגרנה וסתית, שקשה במיוחד לטפל בה, בניסויים מבוקרים.

תופעות לוואי של NSAIDs קשורות בעיקר להשפעה שלילית על מערכת העיכול. אלה כוללות בעיות עיכול, שלשולים, דלקת קיבה ודימום מוגבר. עם שימוש ממושך במינונים גבוהים, תפקוד כלייתי לקוי אפשרי. עם רמות רעילות של תרופות בדם, עלול להופיע טינטון. התוויות נגד: כיב פפטי, רגישות יתר ל-NSAIDs אחרים, טיפול נוגד קרישה כרוני, מחלת כבד או כליות, גיל מתחת ל-12 שנים.

אינדומטצין היא נגזרת של אינדול מתיל. התרופה יעילה באופן ייחודי במספר צורות נדירות יחסית של כאב ראש, כולל המיקרניה התקפית כרונית, כאב ראש שיעול שפיר, כאב ראש הנגרם ממאמץ פיזי ופעילות מינית, וכאב ראש חודר אידיופתי.

הטיפול בסוגי כאב ראש אלו מתחיל במינון של 25 מ"ג פעמיים ביום, ולאחר מכן עולה כל כמה ימים עד להפסקת ההתקפים. לעיתים נדרשת העלאת המינון ל-150 מ"ג/יום. לאחר התייצבות המצב, המינון מופחת בהדרגה לערך המינימלי היעיל (בדרך כלל בין 25 ל-100 מ"ג/יום). קיימים הבדלים אינדיבידואליים משמעותיים במינון היעיל. למרות שכאבי ראש חוזרים לעיתים קרובות לאחר הפסקת מינון התחזוקה, הפוגות ארוכות טווח אפשריות.

אינדומטצין עלול לגרום לסיבוכים חמורים במערכת העיכול בשימוש ממושך, כולל בעיות בעיכול, כיב קיבה, דימום במערכת העיכול. תופעות לוואי נוספות אפשריות גם כן - סחרחורת, בחילות, פריחה דימומית. חשוב למצוא את המינון המינימלי היעיל, אשר מפחית את הסבירות לתופעות לוואי אלו. בצורת אליקסיר או נרות, אינדומטצין נסבל טוב יותר מאשר בצורת טבליות. התוויות נגד: רגישות יתר לתרופה, אסתמה, אורטיקריה ונזלת בעת שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), כיב פפטי.

קטורולק טרמתמין היא תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית חזקה הזמינה בצורת טבליות וכתמיסה להזרקה. ניתן לתת את התרופה תוך שרירית (60-90 מ"ג) לטיפול בהתקפי מיגרנה קשים כחלופה למשככי כאבים נרקוטיים, במיוחד בנוכחות בחילות והקאות. עם זאת, במחקר אחד, שיטת טיפול יקרה זו הייתה פחות יעילה משילוב של DHE ומטוקלופרמיד. עם זאת, אצל חלק מהחולים, לקטורולק יש השפעה טובה והוא יכול להיות שימושי במיוחד במצבים בהם מתן תוך ורידי קשה או אם חומרים כלי דם אקטיביים כמו DHE או סומטריפטן הם התווית נגד. תופעות לוואי: הפרעות במערכת העיכול, לחץ דם עורקי, פריחות בעור, ברונכוספזם, דימום מוגבר - אפשריים גם בשימוש לטווח קצר. כמו NSAIDs אחרים, קטורולק יכול לגרום לנפרופתיה בשימוש ארוך טווח. התוויות נגד זהות לאלו של NSAIDs אחרים.

משככי כאבים אופיואידים (נרקוטיים)

משככי כאבים אופיואידים (נרקוטיים) נמצאים בשימוש נרחב בתכשירים משולבים לנטילה דרך הפה להתקפי מיגרנה בינוניים עד קשים, כאב ראש מסוג מתח וכאב ראש מקבצי. בנוסף, אופיואידים תוך שריריים או תוך ורידיים (למשל, מפרידין) משמשים לעתים קרובות להקלה על התקפי מיגרנה קשים בחדרי מיון. תגובות לוואי כוללות נמנום, סחרחורת, בחילות, הקאות, עצירות, אטקסיה ותלות. התוויות נגד לשימוש במשככי כאבים נרקוטיים כוללות רגישות יתר, תלות בתרופות או צורך במעכבי MAO. יש להימנע מנטילת אופיואידים דרך הפה או האף בטיפול בכאב ראש כרוני מסוג מתח עד שכל האלטרנטיבות האחרות מוצו. עם זאת, במצבים מסוימים, כגון הריון או מחלת כלי דם חמורה, משככי כאבים אופיואידים עשויים להיות הטיפול הזמין היחיד. קבוצת משככי הכאבים האופיואידים כוללת קודאין (15-60 מ"ג), הידרוקודון (2.5-10 מ"ג), אוקסיקודון (5-10 מ"ג), פרופוקסיפן (65-200 מ"ג), מפרידין (50-100 מ"ג). למרות הדעה שהובעה בעבר לגבי הסיכון הנמוך להתעללות בשימוש תוך-אפי בבוטורפנול, חולים עם מיגרנה נוטים לעיתים קרובות להגדיל את מינון התרופה באופן עצמאי.

לפני מתן מרשם אופיואידים לכאב ראש כרוני, יש להגדיר בבירור את מטרת הטיפול, המינון ומשך הזמן שלו. יש לדון עם המטופל בפירוט באפשרות של כאב ראש חוזר ותלות.

מפרידין בשילוב עם תרופה נוגדת בחילות נמצא בשימוש נרחב בחדרי מיון לטיפול בהתקפי מיגרנה קשים, למרות היעדר ניסויים קליניים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו התומכים ביעילותו. מחקר השוואתי אחד מצא שהוא פחות יעיל מ-DHE. יש להשתמש במפרידין בעיקר בחולים עם התקפים קשים נדירים ובחולים עם התוויות נגד לתרופות אחרות (למשל, חולים עם מחלת עורקים היקפית, מוחית או כלילית קשה, או הריון).

סומטריפטן הוא אגוניסט לקולטן סרוטונין הגורם להתכווצות כלי דם של כלי הדם המנינגיאליים ומדכא דלקת נוירוגנית בהם. בניסויים קליניים כפולי סמיות בקנה מידה גדול, מתן תת עורי של 6 מ"ג סומטריפטן הפחית משמעותית את כאב הראש תוך שעה ב-80% מהחולים, בעוד שפלצבו הקל על כאב הראש רק ב-22% מהמקרים (Moskowitz, Cutrer, 1993). לאחר מתן סומטריפטן נצפתה גם ירידה בבחילות, הקאות, פוטופוביה ופונופוביה. התרופה הייתה יעילה באותה מידה אם ניתנה תוך 4 שעות מתחילת ההתקף. כאשר נלקחה בצורת טבליות (25 ו-50 מ"ג), התרופה פעלה הרבה יותר לאט. כיום, מיוצרת גם צורה למתן תוך-אפי של סומטריפטן. התרופה ניתנת תוך-אפי במינון של 20 מ"ג, ההשפעה במקרה זה מופיעה תוך 15-20 דקות.

מתן תת-עורי של סומטריפטן מאפשר הקלה מהירה בהתקפי כאב ראש מקבצי. במחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, סומטריפטן הפחית כאב והזרקה סקלרית בשלושה רבעים מהחולים תוך 15 דקות. מאחר שחלק משמעותי מהחולים עם כאב ראש מקבצי הם גברים בגיל העמידה, הנמצאים בסיכון גבוה למחלת לב כלילית, יש להשתמש בסומטריפטן ובמכווי כלי דם אחרים בזהירות בקטגוריית חולים זו.

תופעות הלוואי של סומטריפטן הן בדרך כלל חולפות וכוללות תחושת לחץ בראש, בצוואר ובחזה, תחושת עקצוץ בצוואר ובקרקפת, ולעיתים סחרחורת. התוויות נגד: מחלת לב איסכמית מאובחנת או חשודה, הריון, תעוקת חזה וזוספסטית, יתר לחץ דם לא מבוקר.

פנלזין הוא מעכב MAO המשמש לעיתים במינונים של 15 עד 60 מ"ג/יום למניעת התקפי מיגרנה בחולים עמידים לטיפולים אחרים. העדות היחידה ליעילותו הגיעה ממחקר פתוח של 25 חולים עם מיגרנה קשה שלא הגבית לטיפולים אחרים. חולים אלה קיבלו פנלזין במינון של 45 מ"ג/יום למשך עד שנתיים. עשרים מהם הראו ירידה של יותר מ-50% בתדירות כאבי הראש. השילוב של פנלזין עם סומטריפטן נראה בטוח (Diamond, 1995). האפשרות למשברים של יתר לחץ דם לאחר בליעת מוצרים המכילים טירמין או מתן חומרים סימפטומימטיים מגבילה את השימוש בפנלזין; הוא מיועד בעיקר למיגרנה קשה עמידה לטיפולים אחרים. תופעות לוואי אפשריות אחרות כוללות: לחץ דם אורתוסטטי, עצירת שתן, הפרעות במערכת העיכול, רעילות בכבד והפרעות בשפיכה. אין לשלב פנלזין עם תרופות סימפתומימטיות, כולל תרופות נגד אף, חומרים נוגדי אסתמה, אנורקסיגנים, מעכבי MAO אחרים ותרופות נוגדות דיכאון הנגזרות מדיבנזפין. חולים הנוטלים פנלזין צריכים להגביל את צריכתם של מזונות המכילים טירמין, כולל גבינות מותססות, משקאות אלכוהוליים, כרוב כבוש, נקניקיות, כבד, שעועית וכו'. התוויות נגד לשימוש בתרופה כוללות פאוכרומוציטומה, אי ספיקת לב ותפקוד לקוי של הכבד.

פורוסמיד הוא משתן לולאה המשמש לעיתים במינון של 40-160 מ"ג/יום לטיפול ביתר לחץ דם תוך גולגולתי שפיר כאמצעי לדיכוי ייצור נוזל מוחי שדרתי. חולים הנוטלים פורוסמיד צריכים להגביר את צריכת האשלגן שלהם. תופעות לוואי: בחילות, הקאות, אנורקסיה, צהבת, דלקת כלי דם, טינטון, סחרחורת, הפרעת אקומדמיה, אנמיה, טרומבוציטופניה, דרמטיטיס, לחץ דם אורתוסטטי, היפוקלמיה. התוויות נגד: רגישות יתר והריון.

ציפרוהפטדין נמצא בשימוש נרחב במיוחד כאנטי-היסטמין. בנוסף, במינונים של 4 עד 24 מ"ג ליום, הוא משמש למניעת התקפי מיגרנה בילדים ובמבוגרים, לעיתים עם כאב ראש מקבצי. במחקר פתוח, ציפרוהפטדין במינון של 12-24 מ"ג ליום ביטל לחלוטין התקפי כאב ראש ב-15 חולים מתוך 100, וגרם לשיפור משמעותי ב-31% נוספים מהחולים. במחקר פתוח נוסף, הוא היה יעיל ב-65% מהמקרים. תופעות לוואי: נמנום, יובש בפה, עצירת שתן, עלייה במשקל. התוויות נגד: גלאוקומה, רגישות יתר לתרופה, צורך במעכבי MAO, כיב פפטי, היפרפלזיה של הערמונית, חסימה פילורודואודנאלית.

חומרים סרוטונרגיים

סרוטונין (5-HT) הוא הנוירוטרנסמיטר המוזכר בתדירות הגבוהה ביותר כאשר דנים בפתוגנזה של מיגרנה. עם זאת, רוב הראיות למעורבותו בהתפתחות מיגרנה הן עקיפות. לדוגמה, במהלך התקף, ריכוז ה-5-HT בטסיות הדם מופחת ב-30%, ובפלזמה - ב-60%. רסרפין, אשר מדלדל את עתודות האמינים הביוגניים, גורם לכאב ראש לא טיפוסי בחולי מיגרנה, כנראה על ידי הגברת שחרור ה-5-HT ממאגרים תוך תאיים. באופן דומה, כלורופנילפיפרזין (CPP), המטבוליט העיקרי של התרופה נוגדת הדיכאון טרזודון, יכול לגרום לכאב דמוי מיגרנה בבני אדם על ידי הפעלת קולטני 5-HT2B _ו -5-HT2C _. אולי הראיה המשכנעת ביותר למעורבותו של 5-HT בפתוגנזה של מיגרנה היא יכולתן של תרופות המקיימות אינטראקציה עם קולטני 5-HT להקל על התקפי מיגרנה (אלקלואידים של ארגוט וסומטריפטן) או למנוע אותם (מתיסרגיד, פיזוטיפן, ציפרוהפטדין).

נכון לעכשיו, זוהו 15 סוגים שונים של קולטני 5-HT באמצעות שיטות פרמקולוגיות ושיבוט מולקולרי. מאחר שלתרופות לעצירת מיגרנה ולמניעת מיגרנה יש כנראה מנגנוני פעולה שונים, הן נבחנות בנפרד.

תרופות נגד מיגרנה. יעילותם של תכשירי ארגוט במיגרנה נקבעה בשנות ה-20 של המאה ה-20, אך יכולתם לתקשר עם קולטני 5-HT לא הייתה ידועה עד שנות ה-50. מבחינה פרמקולוגית, תרופות אלו אינן סלקטיביות ביותר ויוצרות אינטראקציה כמעט עם כל קולטני המונואמין. בתחילה חשבו שהשפעתן במיגרנה נובעת מפעילות סימפתטית מוגברת. גרהם וולף (1938) הציעו כי יעילות הארגוטמין נובעת מפעולתו המצמצמת כלי דם על כלי דם חוץ-גולגולתיים. סומטריפטן פותח לאחרונה יחסית כתוצאה מחיפוש שיטתי אחר תרופה המסוגלת להפעיל קולטני 5-HT מצמצמי כלי דם. עם זאת, תפקידו של הצטמצמות כלי הדם בהשפעה האנטי-מיגרנית של סומטריפטן ואלקלואידים של ארגוט נותר לא ברור. ייתכן שהפעלת קולטנים של נוירונים בגנגליון הטריגמינלי או בגרעין גזע המוח הטריגמינלי אינה פחות חשובה, ואולי אף חשובה יותר.

דלקת נוירוגנית נחשבת כבעלת תפקיד חשוב בפתוגנזה של כאב ראש בכלי דם ובמנגנון הפעולה של תרופות נגד מיגרנה. תהליך זה מלווה בהרחבת כלי דם, אקסטרווזציה של חלבוני פלזמה ומתווך על ידי שחרור של פפטידים אקטיביים בכלי דם כגון substance P, neurokinin A, ו-CGRP מסיבים חושיים טריגמינוליים. טכיקינינים גורמים הן להרחבת כלי דם תלויי אנדותל והן לחדירות כלי דם מוגברת על ידי פעולה על קולטני אנדותל. CGRP גורם להרחבת כלי דם על ידי הפעלת קולטנים על תאי שריר חלק בכלי הדם. ישנן עדויות המצביעות על חשיבותה של דלקת נוירוגנית בפתוגנזה של התקף מיגרנה. בפרט, הוכח כי ארגוטמין וסומטריפטן במינונים דומים לאלה המשמשים לעצירת התקפי מיגרנה חוסמים את תהליך הדלקת בדורה מאטר של חולדות הנגרם על ידי גירוי חשמלי של נוירונים טריגמינליים. תרופות אלו מעכבות את התגובה הדלקתית גם כאשר הן ניתנות 45 דקות לאחר גירוי חשמלי. יתר על כן, תרופות אחרות היעילות בהתקפי מיגרנה, כגון אופיואידים, חומצה ולפרואית, אספירין, אך אינן משפיעות על קולטני 5-HT, חוסמות גם את אקסטרווזציה של חלבוני פלזמה.