טיפולים מונעים לכאבי ראש

תרופות מונעות לכאבי ראש

תרופות אנטי-סרוטונין, המכונות תרופות אנטי-סרוטונין, היו התרופות הראשונות ששימשו למניעת התקפי מיגרנה. הן ממשיכות להיות בשימוש עד היום. מתיסרגיד הוא נגזרת של ארגוט בעלת השפעה מורכבת על המערכות הסרוטונרגיות ומערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות. תרופות אנטי-סרוטונין אחרות, כגון ציפרוהפטדין, פיזוטיפן וליזוריד, מסוגלות גם הן למנוע התקפי מיגרנה. נוגד הדיכאון הטריציקלי אמיטריפטילין הוא גם חומר מונע יעיל למיגרנה. יתר על כן, השפעה זו של התרופה אינה תלויה בפעולתה נוגדת הדיכאון. מאפיין משותף של כל התרופות הללו הוא היכולת לחסום קולטני 5- _HT2A.

ידוע היטב כי מתיסרגיד מסוגל לחסום התכווצות של שריר חלק בכלי דם ולא בכלי דם על ידי פעולה על קולטני 5-HT. עם זאת, לא סביר שחסימת קולטנים אלה מסבירה את ההשפעה הטיפולית של חומרים אנטי-סרוטונין, מכיוון שאנטגוניסטים אחרים לקולטן 5-HT, כגון מיאנסרין, קטנסרין ו-ICI 169,369, אינם בעלי השפעה פרופילקטית על מיגרנה. ההנחה היא כי פעולתו המצמצמת כלי דם של מתיסרגיד והמטבוליט הפעיל שלו מתילרגומטרין מסבירה את פעילותו הטיפולית. עיכוב דלקת נוירוגנית במתן ארוך טווח של מתיסרגיד עשוי גם הוא להסביר את יכולתו למנוע התקפי מיגרנה.

פוזארד וקאלקמן (1994) הציעו כי הפעלת קולטני 5-HT2B _ואולי גם 5-HT2C _עשויה למלא תפקיד מכריע בהתחלת התקף מיגרנה. השערה זו התבססה על יכולתו של מטאכלורופנילפיפרזין, אגוניסט של קולטנים אלה, לעורר התקפי מיגרנה בקבוצת ביקורת ובחולי מיגרנה, ועל העובדה שהמינונים של מספר חומרים פרופילקטיים נגד מיגרנה היו בקורלציה עם יכולתם לחסום קולטני 5-HT2B _. מתאם זה נמצא עבור אנטגוניסטים קלאסיים של קולטני 5-HT2B _כמו מתיסרגיד, פיזוטיפן, Org GC 94, ציפרוהפטדין, מיאנסרין, כמו גם חומרים שבדרך כלל אינם שייכים לקבוצה זו, כגון אמיטריפטילין, כלורפרומזין ופרופרנולול. טענה נוספת הייתה שקטנסרין ופינדולול, שאין להם פעילות נגד מיגרנה, הם אנטגוניסטים חלשים של קולטני 5- _HT2B. יתר על כן, mRNA של קולטן 5-HT2B _זוהה בכל כלי הדם שנבדקו, והפעלת קולטנים אלה גרמה להרחבת כלי דם תלוית אנדותל, בעיקר עקב שחרור תחמוצת החנקן. דבר זה, בתורו, עשוי להפעיל ולגבות את הרגישות של נוירונים טריגמינווסקולריים וליזום תהליך של דלקת נוירוגנית הקשורה למיגרנה.

סוכנים גאבארגיים

לחומצה ולפרואית מגוון השפעות על תהליכים תאיים המתווכים על ידי נוירוטרנסמיטרים ולא נוירוטוניים, ולכן עשויות להיות לה השפעות טיפוליות במגוון מצבים קליניים. שיפור ההעברה הגאבא-ארגית הוא כנראה הפעולה הידועה ביותר שלה. חומצה ולפרואית מגבירה את רמות ה-GABA במוח על ידי גירוי האנזים גלוטמט דקרבוקסילאז, המייצר GABA, ועיכוב פעילותם של אנזימים המטבוליזם את GABA. בנוסף, חומצה ולפרואית מווסתת מספר מערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות, כולל אלו המשתמשות בחומצות אמינו מעוררות ומעכבות, סרוטונין, דופמין ואנקפלינים כמתווכים, אם כי עדיין לא ידוע האם השפעות אלו נובעות מהפעולה הישירה של חומצה ולפרואית או מתווכות על ידי העברה גאבא-ארגית משופרת. בריכוזים טיפוליים, חומצה ולפרואית מעכבת פריקות חוזרות ונשנות ממושכות הנגרמות על ידי דה-פולריזציה של נוירונים קורטיקליים ועמוד שדרה בעכברים (McLean, Macdonald, 1986). השפעה זו נובעת ככל הנראה מהאטה בהתאוששות של תעלות נתרן תלויות מתח לאחר השבתתן.

יעילותה של חומצה ולפרואית כתרופה נגד מיגרנה עשויה להיות מוסברת על ידי פעולתה ברמות שונות של מפל המיגרנה. לדוגמה, הגברה של הולכה גאבא-ארגית המושרה על ידי חומצה ולפרואית עשויה לדכא תהליכים פתולוגיים בקליפת המוח שככל הנראה עומדים בבסיס אאורת מיגרנה. חומצה ולפרואית הוכחה גם כמפחיתה אקסטרווזציה של חלבוני פלזמה במודל מכרסם של דלקת נוירוגנית של קרומי המוח. השפעה זו חסומה על ידי האנטגוניסט לקולטן GABA _A ביקוקולין, אך מחקה אותה על ידי תרופות הפועלות על קומפלקס קולטן GABA _A, כולל מוסימול, בנזודיאזפינים, זולפידם והנוירוסטרואיד אלופרגננולון. ברמת הגרעין הטריגמינלי הזנבי, שם מסתיימים בעיקר סיבי קרומי המוח, חומצה ולפרואית הוכחה כמפחיתה את הפעלתם של נוירונים בשכבה I ו-II לאחר מתן תוך-ציסטרני של קפסאיצין. נראה כי השפעה זו מתווכת על ידי קולטני GABA, מכיוון שהיא מחקה את עצמה על ידי בוטלביטל ואלופרגננולון ונחסמת על ידי האנטגוניסט לקולטן GABA _A, ביקוקולין.

מבחינה מבנית, גאבאפנטין קשור קוולנטית ל-GABA לטבעת ציקלוהקסאן ליפופילית. שלא כמו GABA, גאבאפנטין חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח. למרות שגבפנטין פותח כאגוניסט לקולטן GABA בעל פעולה מרכזית, הוא אינו נקשר לקולטני GABA או מחקה את פעולות ה-GABA כאשר הוא מועבר באופן יונטופורטי לנוירונים בתרבית ראשונית. נראה כי גאבאפנטין פועל על ידי הגברת שחרור GABA באמצעות מנגנונים לא ידועים. המטרות המולקולריות שלו עשויות להיות קרובות או זהות לאתר הדומה לחלבון הובלת חומצת אמינו L. לגאבאפנטין אין השפעה מתמשכת על ירי חוזר ממושך של נוירונים ואין לו השפעה משמעותית על תפקוד תעלות הסידן. התרופה אינה פועלת על קולטני נוירוטרנסמיטרים או אתרי קישור לתעלות יונים. מכיוון שנראה כי גאבאפנטין מעלה את רמות ה-GABA הסינפטיות, השפעתו ככל הנראה מתווכת על ידי קולטני GABA ולכן עשויה לדמות להשפעות של חומצה ולפרואית על כאבי ראש.

השימוש בקרבמזפין ופניטואין למניעת מיגרנה מבוסס על ההשערה הלא מוכחת שמיגרנה קשורה לאפילפסיה. קרבמזפין הוא אימינוסטילבן בעל מבנה המזכיר תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ופניטואין. מנגנון הפעולה שלו אינו מובן במלואו. קרבמזפין הוכח כיעיל במספר מודלים ניסיוניים שונים של אפילפסיה. פניטואין מעכב את התפשטות הפעילות האפילפטית הנגרמת על ידי הלם חשמלי על ידי הפחתת עירור הממברנה. יכולתו להפחית את הפוטנטיציה הפוטנטית בגנגליון הכוכבי ובחוט השדרה של חולדות עשויה להצביע על מנגנונים נוספים אפשריים בטיפול בנוירלגיה.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), בעלות השפעות נוגדות דלקת, משככות כאבים ומורידות חום, נמצאות בשימוש נרחב הן להקלה על כאבי ראש והן למניעתם. תרופות אלו חוסמות את האנזים ציקלואוקסיגנאז, אשר ממיר חומצה ארכידונית לפרוסטגלנדינים ותרומבוקסאן, אך יש להן השפעה מינימלית על ליפוקסיגנאז, אשר מבטיח ייצור של לויקוטריאנים. רוב ה-NSAIDs המודרניים מעכבים את סוגי הציקלואוקסיגנאז 1 ו-2. ההנחה היא שעיכוב של ציקלואוקסיגנאז מסוג 2 מתווך, לפחות בחלקו, את ההשפעות המורידות חום, משככות כאבים ואנטי דלקתיות של NSAIDs, בעוד שעיכוב של ציקלואוקסיגנאז מסוג 1 גורם לתופעות לוואי לא רצויות (בעיקר כיב קיבה), הקשורות לירידה בייצור של פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאן. בעוד שאספירין, אינדומטצין ואיבופרופן בעלי זיקה גבוהה יותר לציקלואוקסיגנאז מסוג 1 מאשר לציקלואוקסיגנאז מסוג 2, דיקלופנק ונפרוקסן מעכבים את שני האיזופורמים של האנזים בעוצמה שווה. תרופות החוסמות באופן מועדף ציקלואוקסיגנאז מסוג 2 אינן משמשות כיום לטיפול בכאבי ראש. מלוקסיקם ותרופות אחרות שהוכחו במבחנה כבעלות סלקטיביות מסוימת ל-COX-2 משמשות לטיפול באוסטאוארתריטיס.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) כוללות את החומצות הסליציליות, כולל אספירין, אשר גורם לאצטילציה בלתי הפיכה של COX, ומספר סוגים אחרים של חומצות אורגניות, כולל נגזרות חומצה פרופיונית (למשל, איבופרופן, נפרוקסן, קטופרופן, פלורביפרופן), נגזרות חומצה אצטית (למשל, אינדומטצין ודיקלופנק), וחומצות אנוליניות (למשל, פירוקסיקאם), שכולן מתחרות בחומצה ארכידונית על האתרים הפעילים ב-COX. למרות שלאצטמינופן יש השפעה אנטי-דלקתית מועטה והוא יעיל יותר כמוריד חום ומשכך כאבים, הוא אינו חולק חלק מתופעות הלוואי של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, כגון פגיעה במערכת העיכול או חסימת צבירת טסיות דם.

NSAIDs מסווגים בדרך כלל כמשככי כאבים קלים, אך סוג הכאב ועוצמתו הם גורמים חשובים בעת הערכת פעילות משככת כאבים. לדוגמה, NSAIDs עדיפים על אופיואידים בצורות מסוימות של כאב לאחר ניתוח. הם גם יעילים במיוחד כאשר דלקת מגבירה את רגישות קולטני הכאב לגירויים מכניים וכימיים שבדרך כלל אינם כואבים. רגישות זו נובעת ככל הנראה מירידה בסף העירור של הנוסיספטור הפולימודלי הממוקם על סיבי C. גם עירור מוגבר של נוירונים מרכזיים בחוט השדרה עשוי לשחק תפקיד. למרות שמנגנון הפעולה המדויק של NSAIDs על מבנים מרכזיים אינו ידוע, תרופות אלו יכולות לעכב סינתזת פרוסטגלנדין בנוירונים במוח, להאט את זרימת הנוראדרנלין והסרוטונין, ולחסום את שחרור הסרוטונין בתגובה לגירויים כואבים. אספירין וקטורולק הוכחו גם כמעכבים את הגרעין הזנבי של עצב הטריגמינל אצל חתולים.

ברדיקינין המשתחרר מקינינוגן בפלזמה וציטוקינים כגון גורם נמק הגידול, אינטרלוקין-1 ואינטרלוקין-8 חשובים במיוחד בהתפתחות כאב הקשור לדלקת. חומרים אלה מקדמים את שחרור הפרוסטגלנדינים, ואולי גם חומרים אחרים הגורמים להיפראלגזיה. נוירופפטידים, כגון חומר P ו-CGRP, עשויים גם הם להשתתף בפתוגנזה של תסמונת הכאב. אינדומטצין וחומצה אצטילסליצילית הוכחו כחוסמים דלקת נוירוגנית של קרומי המוח לאחר גירוי הגנגליון הטריגמינלי או מתן חומר P. השפעה מעכבת זו נצפית תוך 5 דקות לאחר גירוי הגנגליון הטריגמינלי, דבר ששולט בחשיבותו של COX-2 המושרה במנגנון הפעולה של NSAID במודל זה.

אופיואידים

אופיואידים מפחיתים את התגובה לגירויי כאב על ידי פעולה על אזורים שונים במערכת העצבים המרכזית, כולל החומר האפור הפריאדוקטלי, לשד המוארך הרוזטראלי-גחוני, הסובסטנציה השחורה (substantia nigra) והקרן האחורית של חוט השדרה. מספר תת-קבוצות של קטגוריות קולטני האופיואידים העיקריות מתווכות את השפעות הליגנדים האנדוגניים. זוהו שלוש משפחות נפרדות של פפטידים אנדוגניים: אנקפלינים, אנדורפינים ואידינורפינים. כל אחד מהפפטידים הללו נגזר מקודמן נפרד ויש לו תפוצה שונה במוח.

למרות שמורפין סלקטיבי יחסית לקולטני mu, הוא יכול לקיים אינטראקציה עם סוגי קולטנים אחרים, במיוחד במינונים גבוהים. רוב האופיואידים הנמצאים בשימוש קליני, כולל מפרידין, סלקטיביים יחסית לקולטני mu, דבר המשקף את קרבתם למורפין. לקודאין יש זיקה נמוכה מאוד לקולטני אופיואידים, והשפעותיו האנלגטיות נובעות מהפיכתו למורפין. פרופוקסיפן נקשר גם באופן מועדף לקולטני mu, אם כי פחות סלקטיבי ממורפין, ומייצר השפעות אנלגטיות ואפקטים מרכזיים אחרים הדומים לאופיואידים דמויי מורפין. למרות שפותחו אגוניסטים סלקטיביים ביותר לקולטני mu, אנטגוניסטים שימושיים יותר בזיהוי קולטנים אלה. באמצעות אנטגוניסטים, חוקרים קבעו שמורפין מייצר אנלגזיה ברמה הספינלית (mu2) או הסופרספינלית (mu2). כאשר הוא ניתנת באופן סיסטמי, מורפין פועל בעיקר על קולטני mu2 סופרספינליים. יחד עם זאת, דיכאון נשימתי ועצירות הקשורים לתנועתיות מוחלשת במערכת העיכול מוסברים בעיקר על ידי פעולתו על קולטני mu2.

בחוט השדרה, וכנראה גם בגרעין הטריגמינלי, השפעות האופיואידים מתווכות על ידי הפעלת קולטנים מעכבים הממוקמים באופן פרה-סינפטי על סיבים אפרנטיים ראשוניים ועל ידי היפרפולריזציה פוסט-סינפטית של נוירוני השלכה. מורפין חוסם את השפעת החומר P הניתן באופן אקסוגני על ידי פעולה פוסט-סינפטית מעכבת על נוירונים פנימיים ונוירוני השלכה של מערכת הספינותלמית, אשר שולחים מידע לא-אינספטיבי למרכזים גבוהים יותר במוח. בנוסף, קולטנים היקפיים מווסתים את עירור הקצוות האפרנטיים הקטנים אשר מעצבבים רקמות מודלקות ומפחיתים היפראלגזיה.

בחומר האפור הפריאקודוקטלי, אגוניסטים אופיואידים מפעילים בעקיפין את הדרכי הבולבו-ספינליות ואת הבליטות הרוסטראליות למוח הקדמי ומווסתים את הזרימה האפרנטית למבני גזע המוח.

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות

תרופות נוגדות דיכאון משמשות מזה שנים רבות לטיפול בכאב בטענה שהן מפחיתות דיכאון נלווה. עם זאת, העובדה שאמיטריפטילין הוא התרופה האנטי-דיכאונית היחידה שהוכחה כמונעת התקפי מיגרנה מרמזת כי ההשפעה האנטי-מיגרנית אינה נובעת מההשפעה האנטי-דיכאונית. במקור חשבו כי תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות מפעילות את השפעתן הטיפולית על ידי הגברת ריכוז הנוראדרנלין והסרוטונין בסדק הסינפטי, מה שגורם לשינויים אדפטיביים בקולטנים פוסט-סינפטיים, כולל קולטני בטא-אדרנרגיים וקולטני 5-HT2 _. אימיפרמין ומעכב קליטה חוזרת של סרוטונין סלקטיבי, פלואוקסטין, פועלים באופן דומה לאמיטריפטילין אך יש להם השפעות מונעות מינימליות בלבד על מיגרנה.

הוצע כי ניתן להסביר את השפעת האמיטריפטילין על ידי חסימת קולטני 5-HT2A _, אולם כפי שהראו מחקרים, פעולתן של תרופות אנטי-סרוטונין אינה קשורה לחסימת קולטנים מסוג זה. חסימת קולטני 5-HT2B _בכלי הדם נחשבה גם היא כמנגנון פעולה אפשרי. מעניינים הנתונים לפיהם אמיטריפטילין מחליש היפראלגזיה דלקתית בחולדות עקב מנגנון שאינו קשור לעיכוב קליטה חוזרת של מונואמין, אולי עקב חסימת קולטני NMDA. חשיבותו של מנגנון פעולה זה מאושרת על ידי הנתונים לפיהם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות אחרות, כגון דסיפרמין, כמו גם ציפרוהפטדין וקרבמזפין, בריכוז מסוים מפחיתות את העלייה ב-Ca2 ⁺ תוך תאי בתרביות נוירונים בתיווך הפעלת קולטני NMDA.

אנטגוניסטים של תעלות סידן

אנטגוניסטים לתעלות סידן (אנטגוניסטים של סידן), הידועים גם כמעכבי תעלות איטיות או חוסמי כניסת Ca2 ^{+, הם קבוצה הטרוגנית של תרופות הכוללת מספר סוגים של תרופות החוסמות סוגים שונים של תעלות Ca2+}. הרציונל לשימוש באנטגוניסטים לתעלות סידן כתרופות פרופילקטיות להתקפי מיגרנה היה יכולתם למנוע עווית כלי דם מוחית ולהגן על תאי עצב מפני היפוקסיה, אשר נחשבה להתרחשת במהלך התקפי מיגרנה. עם זאת, תופעות אלו נחשבות כיום בעלות חשיבות מינורית במיגרנה. נימודיפין יעיל יותר מפלונריזין במניעת עווית עורקים מוחיים וטמפורליים הנגרמת על ידי סידן בבני אדם. עם זאת, נתון זה עומד בניגוד לנתונים המראים כי פלונריזין הוא אנטגוניסט תעלות הסידן היעיל ביותר במניעת התקפי מיגרנה, בעוד שהיעילות של נימודיפין מינימלית במקרה הטוב. זה נותן סיבה להניח שהשפעת הפלונריזין קשורה לפעולתו הישירה על מערכת העצבים המרכזית.

חסימת תעלות סידן אינה מנגנון הפעולה היחיד של פלונריזין, אשר מקיים אינטראקציה גם עם קולטנים היסטמינרגיים, דופמינרגיים וסרוטונרגיים מרכזיים. ההנחה היא כי אנטגוניסטים של תעלות סידן מונעים התקפי מיגרנה על ידי עיכוב דיכאון מתפשט קורטיקלי (CSD), גורם אפשרי להתקפי מיגרנה. עם זאת, רק מינונים גבוהים של פלונריזין הצליחו להעלות את סף ה-CSD, ומחקרים אחרים לא הצליחו לשחזר נתונים אלה. מתן תוך-חדרי של אנטגוניסטים של תעלות סידן לעכברים גרם לאלגזיה, אך נימודיפין היה יעיל יותר מפלונריזין במודל זה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

חוסמי בטא

יכולתם של חוסמי בטא למנוע התקפי מיגרנה התגלתה במקרה על ידי מדענים שדיווחו על ירידה בחומרת המיגרנה בחולה עם תעוקת חזה שנטל פרופרנולול. ניסויים קליניים רבים אישרו את יעילותו של פרופרנולול וחוסמי בטא אחרים, כולל נאדולול, מטופרולול וטימולול. לעומת זאת, מספר תרופות אחרות, כולל אצטבוטולול, אוקספרנולול, אלפרנולול ופינדולול, הוכחו כלא יעילות במיגרנה. בהקשר זה, ההנחה היא שרק לתרופות חסרות פעילות סימפטומימטית פנימית יש השפעה אנטי-מיגרנית.

חלק מחוסמי הבטא מקיימים אינטראקציה עם קולטני 5-HT _1A במוחם של בעלי חיים ובני אדם כאחד. גירוי של קולטנים אלה על נוירונים סרוטונרגיים בגרעיני הרפה מעכב את פריקתם. ניתן לחסום את ההשפעה המעכבת של אגוניסטים של קולטן 5-HT _{1A על ידי פרופרנולול. עם זאת, חוסמי בטא משתנים מאוד בזיקה שלהם לקולטני 5-HT1A}. לדוגמה, פינדולול, תרופה בעלת תכונה בולטת במיוחד בתחום זה, אינה בעלת פעילות נגד מיגרנה. לעומת זאת, מספר חוסמי בטא בעלי פעילות נגד מיגרנה, כולל פרופרנולול וטימולול, בעלי זיקה מתונה בלבד לקולטני 5-HT _1A. כתוצאה מכך, אין מתאם בין זיקה לסוג זה של קולטן לבין פעילות נגד מיגרנה. בנוסף, אטנולול אינו מקיים אינטראקציה עם כל תת-הסוגים של קולטני 5-HT כלל, אך, כפי שהוכח בשני ניסויים קליניים בלתי תלויים, הוא חומר יעיל נגד מיגרנה. לכן, לא ניתן להסביר את ההשפעה האנטי-מיגרנית של חלק מחוסמי הבטא רק על ידי יכולתם לחסום קולטני 5-HT.

על פי נתונים מסוימים, ניתן להסביר את ההשפעה האנטי-מיגרנית של חוסמי בטא על ידי השפעתם על המערכות הקטכולאמינרגיות המרכזיות. במחקר של הסטייה השלילית המותנית (CND) - הפוטנציאל השלילי המוחי האיטי הקשור לאירועים, שנרשם באמצעות אלקטרודות שטח במהלך ביצוע משימה על תגובה פסיכומוטורית פשוטה עם גירוי אזהרה - הוכח כי אצל חולי מיגרנה שלא טופלו, בהשוואה לאנשים בריאים ולאנשים הסובלים מכאב ראש מתח, פוטנציאל זה גדל משמעותית, והכחדתו נחלשת. עם זאת, על רקע טיפול בחוסמי בטא, ה-CND מנורמל. זה מצביע על כך שניתן להסביר את יכולתן של תרופות אלו למנוע התקפי מיגרנה על ידי השפעתן על מערכת העצבים המרכזית. עם זאת, יש לציין שלמרות שאטנולול חודר בצורה גרועה את מחסום הדם-מוח, הוא חומר אנטי-מיגרנה יעיל למדי. לפיכך, מנגנון הפעולה של חוסמי בטא במיגרנה נותר לא ברור.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אנטגוניסטים לקולטן דופמין

לפנוטיאזינים, כגון כלורפרומזין או פרוכלורפרזין, יש מבנה בעל שלוש טבעות שבו שתי טבעות בנזן מקושרות על ידי אטומי גופרית וחנקן, ושרשרת צד פחמן משתרעת מאטום החנקן. הקבוצה המתרחבת ללא הרף של נוירולפטיקה הטרוציקלית כוללת גם בנזמידים אנטציומריים מוחלפים, הכוללים מטוקלופרמיד, הנמצאים בשימוש נרחב במחלות במערכת העיכול. פנוטיאזינים ובנזמידים הם אנטגוניסטים לקולטני דופמין בעלי מגוון רחב של פעילות פרמקולוגית. יש להם גם השפעה חוסמת בעוצמה משתנה על קולטני סרוטונין והיסטמין, קולטנים אדרנרגיים וקולינרגיים.

פנוטיאזינים ובנזמידים חוסמים בחילות והקאות הנגרמות על ידי אפומורפין וכמה אלקלואידים של ארגוט, אשר מקיימים אינטראקציה עם קולטני דופמין מרכזיים באזור הטריגר של קולטני הכימוס של המדולה המוארכת. ההשפעה האנטי-אמטית של רוב הנוירולפטיקה מתרחשת במינונים נמוכים. השפעת תרופות או גורמים אחרים הגורמים להקאה עקב פעולתם על הגנגליון הנודוזי או מקומית על מערכת העיכול אינה חסומה על ידי נוירולפטיקה, אם כי פיפראזינים ובוטירופנונים פעילים ביותר מקלים לעיתים על בחילות הנגרמות על ידי גירוי וסטיבולרי.

למרות שמנגנון הפעולה של פנוטיאזינים במיגרנה אינו ידוע, מוצע שכלורפרומזין עשוי להשפיע על ההעברה הסרוטונרגית. הסבר אפשרי נוסף הוא שההשפעה האנטי-פסיכוטית גורמת לאדישות לכאב, מה שמוביל להיחלשותו.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

חומרים אחרים

ליתיום. המתכת האלקלית הקלה ביותר, היא חולקת תכונות עם יוני נתרן ואשלגן. למרות שכמויות זעירות של ליתיום נמצאות ברקמות של בעלי חיים, תפקידה הפיזיולוגי נותר לא ידוע. שני מלחי ליתיום, ליתיום פחמתי וליתיום ציטרט, משמשים כיום כחומרים טיפוליים. בריכוזים טיפוליים, יוני ליתיום (Li ⁺ ) אינם בעלי השפעה פסיכוטרופית משמעותית על אנשים בריאים, דבר המבדיל אותם מחומרים פסיכוטרופיים אחרים. מלחי ליתיום הוכנסו לפסיכיאטריה בשנת 1949 לטיפול במאניה. למרות שמנגנון הפעולה המדויק שלהם אינו ידוע, נחקרו היבטים רבים של פעולתם התאית. מאפיין חשוב של Li ⁺, המבדיל אותו מיוני נתרן ואשלגן, הוא הגרדיאנט הקטן בהתפלגות על פני ממברנות ביולוגיות. למרות שליתיום יכול להחליף נתרן ביצירת פוטנציאל הפעולה בתא עצב, הוא אינו יכול להיחשב כמצע מתאים למשאבת Na ⁺ ולכן אינו יכול לשמור על פוטנציאל הממברנה. עדיין לא ברור האם יש אינטראקציה בין Li ⁺ לבין הובלת קטיונים חד-ערכיים או דו-ערכיים אחרים בתאי עצב.

ליתיום יכול לשבש את ההעברה העצבית על ידי השפעה על נוירוטרנסמיטרים, קולטנים ומערכת השליחים השנייה. לדוגמה, מאמינים כי ההשפעות נוגדות הדיכאון, האנטי-מאניות והפרופילקטיות של ליתיום על מיגרנה קשורות להשפעתו על ההעברה הסרוטונרגית. כמו כן, הוכח כי ליתיום יכול להשפיע על ריכוז הפפטידים באזורים שונים במוח החולדה. לפיכך, מתן ליתיום לטווח ארוך מגביר את התגובה החיסונית דמוית החומר P בסטריאטום, בגרעין האקומבנס ובקליפת המוח הקדמית, אך לא בהיפותלמוס, בהיפוקמפוס או בגזע המוח. כמו כן, נמצא כי ליתיום חוסם את התרחבות עורק העין המבודד של חזיר הנגרמת על ידי חומר P ופפטיד אינטנסיבי כלי דם אקטיבי, אך לא על ידי CGRP.

פנלזין. מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAO) הראשונים ששימשו לטיפול בדיכאון היו נגזרות של הידרזין, חומר בעל הפטוטוקסיות בולטת. פנלזין הוא אנלוג הידרזין של פנתילאמין, סובסטרט של MAO. תרכובות הידרזין הן מעכבי MAO בלתי הפיכים הפועלים באתר ספציפי על המולקולה: הם תוקפים ומנטרלים את קבוצת הפלבין התותבת לאחר חמצון תרופת ה-MAO ליצירת תוצרי ביניים פעילים. מעכבי MAO שימשו למניעת מיגרנה על סמך ההנחה שהם יכולים להגביר את רמות הסרוטונין האנדוגניות. עם זאת, ניסוי פתוח של פנלזין לא מצא מתאם בין השפעתו המניעתית במיגרנה לבין עלייה ברמות 5-HT בטסיות הדם. אפנון של העברת מונואמין במערכת העצבים המרכזית מסביר כנראה טוב יותר את ההשפעה הטיפולית של פנלזין במיגרנה. כמו תרופות נוגדות דיכאון אחרות, מעכבי MAO גורמים לירידה הדרגתית ברגישות של קולטני 5-HT2 _{וקולטני} בטא-אדרנרגיים במוח.

גלוקוקורטיקואידים

הם מסוגלים למנוע או לדכא דלקת בתגובה לגורמים שונים, כולל קרינה, מכניות, כימיות, זיהומיות ואימונולוגיות. דיכוי דלקת קשור, לפחות בחלקו, לעיכוב פעילות פוספוליפאז A2, מה שמוביל לירידה בסינתזה של פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים ועשוי להסביר את ההשפעה האנטי-מיגרנית של תרופות אלו. מנגנונים שונים מעורבים בדיכוי דלקת על ידי גלוקוקורטיקואידים. כיום ידוע שגלוקוקורטיקואידים מעכבים את ייצורם של גורמים החיוניים ביצירת תגובה דלקתית. כתוצאה מכך, שחרורם של גורמים כלי דם וכימוטוקסיים פוחת, הפרשת האנזימים ליפוליטיים ופרוטאוליטים פוחתת, ופריקת לויקוציטים נחלשת. גלוקוקורטיקואידים מעכבים גם את ייצור האינטרלוקינים (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) וגורם נמק הגידול אלפא (TNFa).

דקסמתזון הוכח כמעכב באופן סלקטיבי את ביטוי ציקלואוקסיגנאז-2. לכן, אנזים זה עשוי להיות מטרה נוספת עבור גלוקוקורטיקואידים. יתר על כן, לדקסמתזון ולגלוקוקורטיקואידים אחרים יש השפעות נוגדות הקאה, אם כי מנגנון ההשפעה אינו ידוע.