ליסנצפליה של המוח

בין הפתולוגיות המוחיות האורגניות, בולטת אנומליה מולדת של התפתחות המוח כמו ליסנצפליה, שמהותה טמונה במשטח החלק כמעט של קליפת המוח של ההמיספרות שלה - עם מספר לא מספיק של פיתולים וקמטים. [ 1 ]

בהיעדר מוחלט של פיתולים, מוגדרת אגיריה, ונוכחות של מספר פיתולים שטוחים ורחבים נקראת פכיגיריה. פגמים אלה, כמו כמה עיוותים רדוקטיביים אחרים של המוח, נושאים את הקוד Q04.3 ב-ICD-10.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי נתונים סטטיסטיים על מחלות נדירות, ישנם 1-1.2 מקרים של ליסנצפליה לכל 100 אלף יילודים. [ 2 ], [ 3 ]

על פי נתונים מסוימים, עד 25-30% מהמקרים של ליסנצפליה קלאסית נצפים אצל ילדים עם תסמונת מילר-דיקר; מוטציות נקודתיות ומחיקות של הגנים LIS1 ו-DCX מזוהות בכמעט 85% מהחולים. [ 4 ]

מחקרים גנטיים של 17 גנים הקשורים לליסנצפליה הראו כי מוטציה או מחיקה של LIS1 מהווים 40% מהחולים, ו-23% קשורים למוטציה של DCX, ואחריהם TUBA1A (5%) ו-DYNC1H1 (3%).[ 5 ]

גורם ל ליסנצפליה

כל הגורמים הידועים להיווצרות קליפת המוח (cortex cerebri) כמעט או לחלוטין ללא פיתולים וקמטים, אשר מגדילים את "שטח העבודה" של המוח האנושי ומבטיחים את "הפרודוקטיביות" של מערכת העצבים המרכזית, קשורים להפרעות בהתפתחותו הפרינטלית. כלומר, ליסנצפליה מתפתחת בעובר. [ 6 ]

הכישלון ביצירת שכבות של קליפת המוח של העובר בליסנצפליה הוא תוצאה של נדידה חריגה של הנוירונים היוצרים אותה או הפסקה מוקדמת של תהליך זה.

תהליך זה, החיוני להיסטוגנזה של קליפת המוח, מתרחש במספר שלבים מהשבוע השביעי עד ה-18 להריון. ובהתחשב ברגישותו המוגברת למוטציות גנטיות, כמו גם בהשפעות פיזיקליות, כימיות וביולוגיות שליליות שונות, כל סטייה מהנורמה עלולה להוביל למיקום שגוי של נוירונים עם היווצרות אפשרית של שכבה מעובה של חומר אפור של קליפת המוח ללא מבנה אופייני. [ 7 ]

במקרים מסוימים, ליסנספליה אצל ילדים קשורה לתסמונות מילר-דיקר, ווקר-ורבורג או נורמן-רוברטס.

קראו גם - פגמים התפתחותיים של המוח

גורמי סיכון

בנוסף למוטציות בגנים מסוימים, גורמי סיכון ללידת ילד עם פגם כה חמור כוללים מחסור בחמצן (היפוקסיה) של העובר; אספקת דם לא מספקת למוח (היפופרפוזיה); שבץ מוחי חריף בצורת שבץ סביב הלידה; פתולוגיות שליה; זיהומים ויראליים של האישה ההרה (כולל TORCH); [ 8 ] בעיות בחילוף החומרים הכללי ובתפקוד בלוטת התריס; עישון, אלכוהול, חומרים פסיכוטרופיים ונרקוטיים; שימוש במספר תרופות; רמות קרינה מוגברות. [ 9 ]

פתוגנזה

לא כל מקרי הליסנצפליה נובעים מפתוגנזה הנגרמת על ידי אנומליות כרומוזומליות ומוטציות גנטיות. אך ידועים גנים המקודדים חלבונים הממלאים תפקיד חשוב בתנועה נכונה של נוירובלסטים ונוירונים לאורך תאי גליה הרדיאליים - ליצירת קליפת המוח. מוטציות של גנים אלה מובילות לפתולוגיה זו. [ 10 ]

בפרט, מדובר במוטציות ספורדיות (ללא תורשה) של הגן LIS1 בכרומוזום 17, המווסת את החלבון המוטורי הציטופלזמי של המיקרוטובולים דינאין, כמו גם של הגן DCX בכרומוזום X, המקודד לחלבון דאבלקורטין (ליסנספלין-X). [ 11 ]. במקרה הראשון, מומחים מגדירים ליסנספליה קלאסית (סוג I), ובמקרה השני - מוטציה מקושרת ל-X. [ 12 ]

כאשר הגן FLN1, המקודד לפוספופרוטאין פילאמין 1, נמחק, תהליך הנדידה המכוונת של הנוירונים עלול לא להתחיל כלל, מה שמוביל להיעדר מוחלט של קונבולציות (אגריה). [ 13 ]

מוטציות זוהו בגן CDK5, המקודד לאנזים קינאז - זרז לחילוף חומרים תוך תאי, המווסת את מחזור התא בנוירונים במערכת העצבים המרכזית ומבטיח את נדידתם התקינה במהלך היווצרות מבני המוח הטרום לידתיים.

שינויים חריגים בגן RELN בכרומוזום 7 הגורמים לפגמים גירליים קורטיקליים בתסמונת נורמן-רוברטס גורמים לחסר בגליקופרוטאין החוץ-תאי רילין, הנדרש לוויסות הנדידה והמיקום של תאי גזע עצביים במהלך התפתחות קליפת המוח. [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

גן ה-ARX מקודד את חלבון הומיאובוקס שאינו אריסטלנס, גורם שעתוק הממלא תפקיד חשוב בקדמת המוח וברקמות אחרות.[ 17 ] ילדים עם מוטציית ARX סובלים מתסמינים נוספים, כגון חלקים חסרים במוח (אגנזיס של הקורפוס קלוסום), איברי מין לא תקינים ואפילפסיה קשה.[ 18 ],[ 19 ]

מספר גנים נקשרו לליסנצפליה. גנים אלה כוללים את VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A ו-CDK5.[ 20 ]

ציטומגלווירוס (CMV) נקשר להתפתחות ליסנספליה עקב אספקת דם מופחתת למוח העובר. חומרת זיהום CMV תלויה בגיל ההיריון. זיהום מוקדם נוטה יותר לגרום לליסנספליה מכיוון שנדידת נוירונים מתרחשת בשלב מוקדם של ההיריון. [ 21 ]

בנוסף, מנגנון הופעת אנומליה זו כולל הפסקה חלקית או מאוחרת יותר של נדידת נוירונים מהאזור היצירתי הפריבנטריקולרי לקליפת המוח. ובמקרים כאלה, מתפתחת ליסנצפליה חלקית או פכיגיריה, שבה נוצרים מספר חריצים רחבים ופיתולים (אך רובם נעדרים).

תסמינים ליסנצפליה

הסימנים הראשונים לפתולוגיה זו (בהיעדר התסמונות שהוזכרו קודם לכן) עשויים לא להופיע מיד לאחר הלידה, אלא לאחר חודש וחצי עד חודשיים. ולרוב, נצפים התסמינים הקליניים הבאים של ליסנספליה:

• היפוטוניה שרירית, לעיתים קרובות בשילוב עם שיתוק ספסטי;
• עוויתות והתקפים טוניים-קלוניים כלליים (בצורת אופיסטונוס);
• פיגור שכלי חמור ופיגור בגדילה;
• פגיעה בתפקודים נוירולוגיים ומוטוריים.

בעיות בבליעה גורמות לקשיים בהאכלת התינוק. [ 22 ]

דרגה גבוהה של פגיעה נוירו-מוטורית מתבטאת לעיתים קרובות כטטרפלגיה - שיתוק של כל הגפיים. עיוות אפשרי של הידיים, האצבעות או בהונות הרגליים.

בתסמונת נורמן-רוברטס עם ליסנצפליה מסוג I, נצפות אנומליות קרניופאציאליות: מיקרוצפליה חמורה, שיפוע מצח נמוך וגשר אף רחב ובולט, עיניים רחבות (היפרטרלוריזם), תת-התפתחות של הלסתות (מיקרוגנתיה). [ 23 ]

תסמונת מילר-דיקר עשויה להתאפיין גם בגודל ראש קטן באופן חריג עם מצח רחב וגבוה ואף קצר, שקעים ברקות (שקעים ביטמפורליים) ואוזניים נמוכות ומעוותות.

תסמונת ליסנצפליה חמורה מאופיינת במיקרוצפליה, ירידה בגודל גלגלי העיניים (מיקרופתלמיה), בשילוב עם דיספלזיה של הרשתית, הידרוצפלוס חסימתי, וקורפוס קלוסום נעדר או היפופלסטי.

סיבוכים ותוצאות

בין הסיבוכים של אנומליה זו, מומחים מציינים הפרעה בתפקוד הבליעה (דיספאגיה) וריפלוקס גסטרו-ושטי; אפילפסיה עקשנית (לא מבוקרת); זיהומים תכופים בדרכי הנשימה העליונות; דלקת ריאות (כולל שאיפה כרונית).

תינוקות עם ליסנצפליה עלולים לסבול מבעיות לב אורגניות מולדות בצורה של פגם במחיצה העליונה או פגם לב מורכב עם ציאנוזיס (טטרלוגיה של פאלוט). [ 24 ]

ההשלכות של פיגור בגדילה לאחר לידה ברוב המקרים גורמות למוות תוך 24 חודשים לאחר הלידה.

אבחון ליסנצפליה

האבחון מתחיל בבדיקה גופנית של הילד, לימוד ההיסטוריה הרפואית של ההורים והיסטוריה של ההריון והלידה.

במהלך ההיריון, ייתכן שיידרשו בדיקות DNA עוברי ללא תאים, בדיקת מי שפיר או דגימת סיסי כוריוני. [ 25 ] למידע נוסף, ראו – אבחון טרום לידתי של מחלות מולדות.

אבחון אינסטרומנטלי משמש להמחשת מבני מוח ולהערכת תפקודיהם:

• טומוגרפיה ממוחשבת של המוח;
• דימות תהודה מגנטית (MRI) של המוח;
• אלקטרואנצפלוגרם (EEG). [ 26 ]

במהלך ההריון, ניתן לחשוד בליסנצפליה באולטרסאונד של העובר לאחר 20-21 שבועות בהיעדר חריצים פאריאטו-אוקסיפיטליים וקלקריניים ואנומליה של הסדק הסילביאני במוח.

אבחון דיפרנציאלי

מתבצעת אבחון דיפרנציאלי עם תסמונות אחרות של פגמים מוחיים מולדים.

ישנם יותר מ-20 סוגים של ליסנצפליה, שרובם מתחלקים לשתי קטגוריות עיקריות: ליסנצפליה קלאסית (סוג 1) וליסנצפליה מרוצפת (סוג 2). לכל קטגוריה ביטויים קליניים דומים אך מוטציות גנטיות שונות.[ 27 ]

בדיקת מוח בליסנצפליה מסוג I מראה קליפת מוח עם ארבע שכבות במקום שש הנראות אצל חולים רגילים, בעוד שבליסנצפליה מסוג 2 קליפת המוח אינה מאורגנת ונראית גבשושית או נודולרית עקב תזוזה מוחלטת של קליפת המוח על ידי צברים של נוירונים קורטיקליים המופרדים על ידי רקמת גליומסנכימה. לחולים היו גם אנומליות בשרירים ובעיניים.

1. ליסנצפליה קלאסית (סוג 1):
   • LIS1: ליסנצפליה מבודדת ותסמונת מילר-דיקר (ליסנצפליה הקשורה לדיסמורפיזם פנים). [ 28 ]
   • LISX1: מוטציה בגן DCX. בהשוואה לליסנצפליה הנגרמת על ידי מוטציות LIS1, ל-DCX יש קליפת מוח בת שש שכבות במקום ארבע.
   • ליסנצפליה מבודדת ללא פגמים גנטיים ידועים אחרים
2. ליסנצפליה של קובלסטון (סוג 2):
   • תסמונת ווקר-ורבורג
   • תסמונת פוקויאמה
   • מחלות שרירים, עיניים ומוח
3. לא ניתן לשייך סוגים אחרים לאחת משתי הקבוצות הנ"ל:
   • LIS2: תסמונת נורמן-רוברטס, בדומה לליסנצפליה מסוג I או תסמונת מילר-דיקר, אך ללא מחיקה של כרומוזום 17.
   • LIS3
   • LISX2

מיקרוליסנצפליה: זהו שילוב של היעדר קיפול קורטיקלי תקין וראש קטן באופן חריג. לילדים עם ליסנצפליה תקינה יש ראש בגודל תקין בלידה. ילדים עם ראש קטן בלידה מאובחנים בדרך כלל עם מיקרוליסנצפליה.

חשוב גם להבחין בין ליסנספליה לפולימיקרוגיריה, שהן פגמים התפתחותיים שונים במוח.

יַחַס ליסנצפליה

ליסנצפליה היא פגם אורגני חשוכת מרפא, ולכן רק טיפול תומך וסימפטומטי אפשרי. [ 29 ]

קודם כל, מדובר בשימוש בתרופות נוגדות פרכוסים ותרופות אנטי-אפילפטיות, כמו גם בהתקנת צינור גסטרוסטומיה בקיבה (אם הילד אינו מסוגל לבלוע באופן עצמאי). עיסוי שימושי.

במקרים של הידרוצפלוס חמור, נוזל מוחי שדרתי מוסר.

מְנִיעָה

מומחים ממליצים להורים לעתיד לפנות לייעוץ גנטי, ולנשים בהריון להירשם לרופאי מיילדים וגינקולוגים בזמן ולעבור את כל הבדיקות המתוכננות.

תַחֲזִית

עבור ילדים עם ליסנצפליה, הפרוגנוזה תלויה במידת ההתפתחות, אך לרוב ההתפתחות השכלית של הילד אינה עולה על גיל ארבעה עד חמישה חודשים. וכל הילדים עם אבחנה זו סובלים מהפרעות פסיכומוטוריות קשות ואפילפסיה קשה לטיפול. [ 30 ]

על פי NINDS (המכון הלאומי האמריקאי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי), תוחלת החיים המקסימלית לאנשים עם ליסנספליה היא כ-10 שנים.