לימפומה של הודג'קין (לימפוגרנולומטוזיס) אצל ילדים

לימפומה הודג'קין בילדות (HL, מחלת הודג'קין, לימפוגרנולומטוזיס, לימפומה הודג'קין, HL) היא גידול ממאיר של רקמת לימפואידית בעל מבנה היסטולוגי גרנולומטוטי ספציפי. זוהי גידול לימפואידי חד שבטי נדיר המאופיין בארבעת המאפיינים הבאים: HL מתבטא בדרך כלל אצל ילדים, מופיע בדרך כלל בבלוטות הלימפה בצוואר הרחם, כולל תאי הודג'קין חד-גרעיניים גדולים מפוזרים ותאי ריד-שטרנברג רב-גרעיניים על רקע של גידולים לא-ניאופלסטיים. תאים דלקתיים ותאים ניאופלסטיים אופייניים מוקפים לעתים קרובות בלימפוציטים מסוג T. ללימפומה הודג'קין יש בדרך כלל פרוגנוזה חיובית, אם כי הדבר תלוי במספר גורמים. [ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

המחלה מופיעה בכל קבוצות הגיל, למעט ילדים בשנה הראשונה לחייהם; היא נדירה אצל ילדים מתחת לגיל 5. מחלת הודג'קין מהווה כ-40% מכלל הלימפומות אצל ילדים. בקבוצת הגיל מתחת לגיל 12, בנים מושפעים בתדירות גבוהה יותר; אצל מתבגרים, היחס בין בנים לבנות מושפעים שווה בקירוב. על פי רישומים בינלאומיים, שכיחות הלימפוגנולומטוזיס אצל ילדים היא 0.7-0.9 מקרים לכל 100,000 ילדים. הסיכון לפתח לימפומה של הודג'קין גבוה יותר אצל ילדים עם חוסר חיסוני ראשוני (אטקסיה-טלנגיאקטזיה, אגמה גלובולינמיה), דלקת מפרקים שגרונית וזאבת אדמנתית מערכתית. אין נתונים סטטיסטיים מדויקים על שכיחות הלימפוגנולומטוזיס באוקראינה.

המחלה מהווה 11% מכלל הלימפומות הנצפות בארצות הברית. יש לה התפלגות דו-מודאלית, כאשר רוב החולים הפגועים הם בגילאי 20 עד 40, ושיא נוסף בגיל 55 ומעלה. היא משפיעה על בנים יותר (85% מהמקרים) מאשר על בנות, במיוחד באוכלוסיית הילדים. לימפומה הודג'קין מסוג טרשת נודולרית שכיחה יותר בקרב מבוגרים צעירים, בעוד שלימפומה הודג'קין מעורבת תאית נוטה להשפיע על מבוגרים יותר. שכיחות תת-הסוגים של לימפומה הודג'קין קלאסית היא כדלקמן: טרשת נודולרית, לימפומה הודג'קין קלאסית (70%), לימפומה הודג'קין קלאסית מעורבת תאית (25%), לימפומה הודג'קין קלאסית עשירה בלימפוציטים (5%) ו-HL קלאסית מדולדלת בלימפוציטים (פחות מ-1%).

גורם ל לימפומה של הודג'קין אצל ילד

הגורמים ללימפומה של הודג'קין (לימפוגרנולומטוזיס) אינם ידועים. נדון תפקידו של נגיף אפשטיין-בר, שזוהה בתאי גידול בלימפוגרנולומטוזיס (לרוב בגרסה מעורבת-תאית אצל ילדים בקבוצת גיל צעירה יותר). מוצעת השערה לגבי הפתוגנזה של לימפומה של הודג'קין, לפיה התפשטות בלתי מבוקרת של תאי גידול הנוצרים בבלוטות הלימפה כתוצאה ממוטציה של לימפוציטים מסוג B של תאי נבט מבוססת על חסימה של מוות מתוכנת, אפופטוזיס.

מצע הגידול של לימפומה של הודג'קין הוא תאי ברזובסקי-ריד-שטרנברג ענקיים, מספרם בגידול אינו עולה על 1-10%. ב-90% מהמקרים, תאים אלה מקורם בתאי B בוגרים יחסית המתרבים באיטיות במרכזי הנבט של בלוטות הלימפה, ובמקרים אחרים הם צאצאים של לימפוציטים מסוג T (אולי ציטוטוקסיים) או רוצחים טבעיים. תאי ברזובסקי-שטרנברג מסוגלים לייצר ציטוקינים, מה שגורם להיווצרות מבנה היסטולוגי גרנולומטוטי ספציפי של הגידול ולהתפתחות ביטויים קליניים אופייניים של המחלה.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורמי סיכון

קיים סיכון מוגבר ללימפומה של הודג'קין עם זיהום במחלות אוטואימוניות ודיכוי חיסוני. ישנן גם עדויות לנטייה משפחתית בלימפומה של הודג'קין. זיהום אפשטיין-בר נמצא שכיח יותר בתת-סוגים של לימפומה של הודג'קין בעלי תאיות מעורבת ודלדול לימפוציטים. אובדן מעקב חיסוני הוצע כאטיולוגיה אפשרית של מחלה חיובית ל-EBV. לא נמצא נגיף אחר שממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של המחלה. דיכוי חיסוני הנגרם על ידי השתלת איבר מוצק או תאים המטופויאטיים, טיפול מדכא חיסון וזיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) נמצא בסיכון גבוה יותר לפתח לימפומה של הודג'קין. לחולים עם HIV יש בדרך כלל שלב מתקדם יותר, בלוטות לימפה לא שגרתיות ופרוגנוזה גרועה. מחקרים הראו כי יש עלייה פי עשרה ב-HL באחים מאותו המין של חולים עם לימפומה של הודג'קין, דבר המצביע על תפקיד של אינטראקציות גנים-סביבה ברגישות ללימפומה של הודג'קין. [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתוגנזה

לימפומה של הודג'קין כוללת תאים ניאופלסטיים ייחודיים הן מסוג קלאסי והן מסוג NLP-HL. תא ריד-שטרנברג (RS) הוא תא ניאופלסטי גדול ורב-גרעיני עם שני גרעינים דמויי-מראה (עיניים ינשוף) על רקע תאי ריאקטיבי. תא ה-RS הוא פתוגנומוני ל-HL קלאסי. תאי RS נגזרים מתאי B מרכזיים גרמינליים עם מוטציות באזור משתנה של IgH. RS מפרישים ציטוקינים כדי לגייס תאים ריאקטיביים הכוללים IL-5 וגורם גדילה מתמיר-בטא (TGF-בטא). תא ה-RS הוא בדרך כלל אנאופלואידי ללא אנומליה ציטוגנטית עקבית. סידורים מחדש של גנים Ig שבטיים זוהו ברוב תאי ה-RS המבודדים. צביעה אימונוהיסטוכימית של תאי RS חיובית ל-CD30, CD15 אך בדרך כלל שלילית ל-CD20 ו-CD45, החיוביים רק בתאים ניאופלסטיים של NLP-HL. בנוסף ל-CD15 ו-CD30, תאי RS בדרך כלל חיוביים ל-PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1, CD40 ו-CD86. ישנם וריאנטים של תאי RS הכוללים תאי הודג'קין, תאים חנוטים ותאים לקונריים. תאי הודג'קין הם וריאנטים של תאי RS חד-גרעיניים.

תאים חנוטים מציגים ציטופלזמה דחוסה וגרעינים אדמדמים פיקונוטיים עם כרומטין לא ברור. לתאים לקונריים יש גרעינים מרובי אונות, גרעינים קטנים וציטופלזמה חיוורת שופעת שלעתים קרובות נסוגה במהלך קיבוע וניתוח רקמות, ומשאירה את הגרעין במה שנראה כחלל ריק (חלל לקונרי).

מצד שני, ל-NLP-HL חסרים תאי RS טיפוסיים אך יש תאים לימפוציטיים והיסטיוציטיים המאופיינים בתאים גדולים יותר עם גרעינים מרובי-אונות מגולגלים (הידועים גם בשם "תאי פופקורן" או תאי LP). תאי LP מציגים גרעין עם נוקלאולים מרובים שהם בסופיליים וקטנים יותר מאלה הנראים בתאי RS. תאי LP מציגים גנים של אימונוגלובולינים המסודרים מחדש באופן קלונלי הנמצאים רק בתאי LP בודדים מבודדים. תאי LP בדרך כלל חיוביים ל-C020, CD45, EMA, CD79a, CD75, BCL6, BOB.1, OCT2 ושרשרת J.

היסטופתולוגיה

מורפולוגיה משמשת להבחנה בין וריאנטים של לימפומה הודג'קין ו-NLP-HL. HL בטרשת נודולרית מציג דפוס גדילה נודולרי חלקי עם פסים סיביים ורקע דלקתי. תאי RS הם נדירים. עם זאת, תאים לקונריים שכיחים יותר. HL תאיות מעורבת מציג דפוס גדילה נודולרי מפושט או מעורפל ללא פסים סקלרוטיים ברקע דלקתי. פיברוזיס אינטרסטיציאלי עדין עשוי להופיע, ולעתים קרובות נראים תאי ריד-שטרנברג האבחנתיים הקלאסיים.

HL עשיר בלימפוציטים מציג בדרך כלל דפוס גדילה נודולרי על רקע דלקתי המורכב בעיקר מלימפוציטים, עם אאוזינופילים או נויטרופילים נדירים או חסרים. תאי RS ותאי הודג'קין חד-גרעיניים בדרך כלל נוכחים. HL מדולדל בלימפוציטים יש דפוס גדילה היפו-תאי מפושט עם אזורים מוגברים של פיברוזיס, נמק ותאי דלקת יוצאי דופן. תאי RS בדרך כלל נוכחים. NLPHL מאופיין בארכיטקטורה נודולרית כוללת עם תאי LP על רקע של לימפוציטים B קטנים, תאים דנדריטים פוליקולריים ולימפוציטים T פוליקולריים. לסיכום, המורפולוגיה והאימונופנוטיפ של התאים הנאופלסטיים ושל החדירה ברקע הם קריטיים לאבחון HL ותת-הסוגים השונים שלו.

תסמינים לימפומה של הודג'קין אצל ילד

התסמין העיקרי של לימפומה מסוג הודג'קין אצל ילדים הוא הגדלה של בלוטות לימפה (לימפדנופתיה).

בין לוקליזציות חוץ-נודולריות, יש לציין (עד רבע מהמקרים) נזק לטחול, לעתים קרובות הפלאורה והריאות מעורבים בתהליך. נזק אפשרי לכל איבר - עצמות, עור, כבד, מח עצם. לעיתים רחוקות מאוד נצפית צמיחת גידול לחוט השדרה, חדירה ספציפית של הכליות ובלוטת התריס.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

לימפדנופתיה

בלוטות הלימפה אינן כואבות, צפופות וניידות, לרוב מסודרות בצירים, אין סימני דלקת. הגדלת בלוטות הלימפה מתרחשת בהדרגה ובאופן אסימטרי. ב-90% מהמקרים, קבוצות בלוטות הלימפה הסופר-סרעפתיות גדלות בתחילה, ב-60-80% - הצווארית, ב-60% - המדיאסטינומית. בלוטות הלימפה הסופר-בריחי והתת-בריחי, בבית השחי, כמו גם בלוטות הלימפה התוך-בטניות והמפשעתיות עשויות להיות מוגדלות.

המאפיינים הבאים אופייניים ללוקליזציה של המדיאסטינום:

• בלוטות הלימפה של המדיאסטינום הקדמי והאמצעי מושפעות, לעיתים רחוקות התימוס;
• מהלך המחלה עשוי להיות אסימפטומטי במשך זמן רב;
• עם עלייה משמעותית, מתפתחים בהדרגה תסמינים אופייניים - שיעול אובססיבי לא פרודוקטיבי, תסמונת הווריד הנבוב העליון (התרחבות ורידי הצוואר, הפנים), צרידות, דיספאגיה, קוצר נשימה;
• צמיחה אפשרית לתוך הצדר, הריאות, קנה הנשימה, הוושט עם התפתחות תסמינים תואמים (פלאוריטיס מתפתחת בתדירות גבוהה יותר, דלקת קרום הלב מדי פעם).

טחול

הטחול לעיתים קרובות גדל עם לימפוגרנולומטוזיס, אך לא תמיד עקב נזק לגידול (כאשר האיבר מוסר, נגעים מתגלים רק ב-26% מהמקרים). כמעט תמיד מתגלה נזק לבלוטות הלימפה של הילום הטחול והבלוטות הפרה-אאורטליות. תסמינים של היפרספלניזם אינם מתפתחים אפילו עם טחול מובהק.

נזק ריאתי בלימפוגרנולומטוזיס

המאפיינים הבאים אופייניים לנזק ריאתי בלימפוגרנולומטוזיס:

• בלוטות הלימפה של המדיאסטינום ו/או שורש הריאה אינן מושפעות;
• המיקום וסוג הנזק משתנים - פריברונכיאלי, בצורה של מוקדים נרחבים, לפעמים עם ריקבון;
• עיבוי של הפלאורה עם נוכחות של תפליט.

אבחון מדויק אפשרי רק בעזרת MRI.

נזק למערכת העצבים המרכזית

מעורבות של מערכת העצבים המרכזית עלולה להתפתח במקרים מתקדמים של לימפומה מסוג הודג'קין, לרוב כתוצאה מהתפשטות מבלוטות הלימפה הפארא-ורטברליות לאורך מסלולי עצבים וכלי דם אל תעלת השדרה ותוך-גולגולתיים, או כתוצאה מהפצה.

התסמינים נגרמים על ידי דחיסת הגידול על רקמת המוח עם התפתחות של שיתוק ופרזיס, הופעת כאב, עוויתות ולחץ תוך גולגולתי מוגבר.

נזק לעצם ולמח העצם

עצמות לעיתים רחוקות מושפעות מלימפוגרנולומטוזיס; לעתים קרובות יותר התהליך ממוקם בחוליות ובמפרקי הירך.

מח עצם מעורב בתהליך הפתולוגי ב-5-10% מהמקרים. הנגע מאובחן כאשר מתגלים מוקדים של רקמה לימפוגנולומטוטית עם תאי הודג'קין ותאי ברזובסקי-שטרנברג בודדים במהלך בדיקה היסטולוגית של מח עצם המתקבלת באמצעות טרפנוביופסיה. תאים ספציפיים ללימפומה של הודג'קין כמעט ולא מתגלים בחומר שאיבה. נגע במח עצם, יחד עם התופעה השכיחה של המופוגוציטוזיס, יכול להיות הגורם לציטופניה.

לימפומה של הודג'קין מלווה לעיתים קרובות בפורפורה טרומבוציטופנית עם תמונה קלינית אופיינית. נצפית אנמיה המוליטית חיובית לקומבס, אשר בתחילת המחלה יכולה לסבך את אימות האבחנה.

[ 15 ]

תסמונת הפעילות הביולוגית

תסמין חשוב ופתוגנומי של לימפומה של הודג'קין הוא קומפלקס הפעילות הביולוגית הנגרמת על ידי ייצור ציטוקינים:

• חום לסירוגין (עם עלייה בטמפרטורת הגוף מעל 38 מעלות צלזיוס), שאינו קשור לזיהום, שאינו מוקל על ידי טיפול אנטי-זיהומי הולם;
• הזעות לילה רבות;
• ירידה במשקל (בקביעת השלב, נלקחת בחשבון ירידה במשקל של יותר מ-10% במהלך 6 החודשים הקודמים).

ייתכנו גם תסמינים אחרים (גירוד, חולשה, אנורקסיה) שאינם נלקחים בחשבון במהלך שלב הבדיקה.

שלבים

שיטת סידור שלבים היא דרך עבור רופא סרטן לסכם עד כמה הסרטן התפשט. שיטת הסידור של לימפומה הודג'קין היא סיווג לוגאנו, המבוסס על שיטת אן ארבור הישנה יותר. היא מורכבת מ-4 שלבים, המסומנים I, II, III ו-IV.

שיטת הדירוג של לימפומה הודג'קין מבוססת על מיקום הלימפאדנופתיה, מספר וגודל בלוטות הלימפה, והאם מעורבות בלוטות הלימפה החוץ-נודליות היא מערכתית. שיטת הדירוג הנפוצה מחלקת את המחלה לארבעה שלבים:

• שלב א': נזק לאזורים בודדים בבלוטות הלימפה או במבנה הלימפה.
• שלב II: מעורבות של 2 אזורים או יותר של בלוטות לימפה בצד אחד של הסרעפת; יש לציין את מספר האזורים האנטומיים בסיומת (לדוגמה, II2) + מעורבות של קבוצת בלוטות לימפה אחת או יותר באותו צד של הסרעפת (II E). ניתן לציין את מספר קבוצות בלוטות הלימפה המעורבות בהגדרת השלב.
• שלב III: מעורבות של בלוטות לימפה או מבנים משני צידי הסרעפת.
  • III1: עם או בלי קשרי טחול, הילאר, צליאק או פורטל
  • III2: עם בלוטות פארא-אורטליות, איליאקיות או מזנטריות
• שלב IV: מעורבות של אתרים חוץ-נודיים שאינם אלו המסומנים כ-E (E: אתר חוץ-נודי יחיד, או סמוך או קרוב לאתר נודי ידוע של מחלה). מעורבות מפושטת או מפושטת של איבר או רקמה לא-לימפואידיים אחד או יותר, עם או בלי מעורבות של בלוטות הלימפה. מעורבות של כבד ומח העצם תמיד מציינת שלב IV.

לכל שלב ניתן גם להקצות אות (A או B). אות B מתווספת (למשל שלב IIIB) אם לאדם יש אחד מתסמיני B הבאים:

1. ירידה של יותר מ-10% ממשקל הגוף במהלך 6 החודשים הקודמים (ללא דיאטה).
2. טמפרטורה בלתי מוסברת לא 38 מעלות צלזיוס.
3. הזעות לילה רבות.

אם לאדם יש תסמיני B כלשהם, זה בדרך כלל אומר שהלימפומה מתקדמת, ולעתים קרובות מומלץ טיפול אינטנסיבי יותר. אם אין תסמיני B, האות A מתווספת לשלב.

קביעת השלב ללא שימוש בשיטות פולשניות היא תהליך של ניתוח. בירור התפשטות הגידול באמצעות התערבות כירורגית (לפרוטומיה עם כריתת טחול, ביופסיה של כבד ובלוטות לימפה תוך-בטניות, ביופסיה של טרפין) הוא תהליך כירורגי (במקרה זה, השלב מסווג כפתולוגי). עם יכולות הדמיה מודרניות, תהליך כירורגי משמש בתדירות נמוכה ופחותה, במיוחד לאור הסיכון לסיבוכים של לפרוטומיה עם כריתת טחול, כגון התפתחות אלח דם פולמיננטי (בכל עת לאחר הניתוח), חסימת מעיים, מחלת הדבקה. כדי למנוע אלח דם לפני כריתת טחול, יש לחסן את החולים נגד פנאומוקוקוס ושפעת ההמופילוס.

האינדיקציות לשימוש בשיטת קביעת שלב מסוימת נקבעות בהתאם לתוכניות הטיפוליות המשמשות במרפאה. אם בסיס הטיפול הוא טיפול בקרינה, יש צורך לקבוע את מיקום הנגע בצורה מדויקת ככל האפשר באמצעות קביעת שלב כירורגי. ייתכן שיידרש התערבות כירורגית כדי להשיג חומר במצבים אבחנתיים מורכבים.

לימפומה של הודג'קין עמידה או חוזרת

HL עמיד או חוזר אינו חלק ממערכת הדירוג הרשמית, אך רופאים עשויים להשתמש במונחים אלה כדי לתאר מה קורה עם לימפומה במקרים מסוימים.

המונחים "מחלה עמידה" או "מחלה מתקדמת" משמשים כאשר הלימפומה אינה חולפת או מתקדמת (גדלה) במהלך הטיפול. מחלה חוזרת פירושה שלימפומה של הודג'קין נעלמה לאחר הטיפול אך חוזרת לאחר זמן מה. כאשר הלימפומה חוזרת, היא עשויה להיות באותו מקום בו התחילה או בחלק אחר של הגוף. זה יכול לקרות זמן קצר לאחר הטיפול או שנים לאחר מכן.

טפסים

סוגים שונים של לימפומה הודג'קין יכולים להתפתח, להתקדם ולהתפשט בצורה שונה, וייתכן שהטיפול בהם יהיה שונה.

לימפומה קלאסית של הודג'קין

לימפומה הודג'קין קלאסית (cHL) מהווה יותר מ-9 מתוך 10 מקרים של לימפומה הודג'קין במדינות מפותחות.

תאי הסרטן ב-cHL נקראים תאי ריד-שטרנברג. תאים אלה הם בדרך כלל סוג לא תקין של לימפוציטים מסוג B. בלוטות הלימפה המוגדלות אצל אנשים עם cHL מכילות בדרך כלל מספר קטן של תאי ריד-שטרנברג ותאי חיסון תקינים רבים סביבן. תאי חיסון לא תקינים אלה גורמים לגדילת בלוטות הלימפה.

ללימפומה קלאסית של הודג'קין יש 4 תת-סוגים:

1. טרשת נודולרית או NSCHL: זהו הסוג הנפוץ ביותר של מחלת הודג'קין במדינות מפותחות, המהווה כ-7 מתוך 10 מקרים. היא שכיחה ביותר בקרב מתבגרים ומבוגרים צעירים, אך יכולה להופיע אצל אנשים בכל גיל. היא מתחילה בדרך כלל בבלוטות הלימפה בצוואר או בחזה.
2. לימפומה של תאים מעורבים או MCCHL: זהו הסוג השני בשכיחותו, המופיע בכ-4 מתוך 10 מקרים. הוא מופיע בעיקר אצל אנשים עם זיהום HIV. הוא מופיע גם אצל ילדים ומבוגרים. הוא יכול להתחיל בכל בלוטת לימפה, אך לרוב מופיע במחצית העליונה של הגוף.
3. לימפומה הודג'קין עם דומיננטיות של לימפוציטים: תת-סוג זה נדיר. הוא מתחיל בדרך כלל במחצית העליונה של הגוף ורק לעתים רחוקות מופיע ביותר מכמה בלוטות לימפה.
4. לימפומה לימפוציטית של הודג'קין או דלדול לימפוציטים: זוהי צורה נדירה של מחלת הודג'קין. היא נראית בעיקר אצל אנשים מבוגרים ואנשים עם זיהום HIV. היא אגרסיבית יותר מסוגים אחרים של HL. בלוטות הלימפה המושפעות ביותר הן אלו שבבטן, כמו גם הטחול, הכבד ומח העצם.

לימפומה של הודג'קין הדומיננטית בלימפוציטים נודולריים

לימפומה של הודג'קין נודולרית הדומיננטית בלימפוציטים (NLPHL) מהווה כ-5% מהמקרים. תאי הסרטן ב-NLPHL הם תאים גדולים הנקראים תאי פופקורן (מכיוון שהם נראים כמו פופקורן), שהם גרסאות של תאי ריד-שטרנברג. ייתכן שתשמעו על תאים אלה גם כ"תאים לימפוציטיים" והיסטיוציטיים (L&H).

NLPHL מתחיל בדרך כלל בבלוטות הלימפה בצוואר ובבתי השחי. הוא יכול להתחיל אצל אנשים בכל גיל והוא נפוץ יותר אצל גברים מאשר נשים. סוג זה של HL נוטה להתקדם לאט ומטופל בצורה שונה מהסוגים הקלאסיים.

סיבוכים ותוצאות

מחלות לב וכלי דם (דלקת קרום הלב, מומי לב ומחלת לב איסכמית) כתוצאה מטיפול בקרינה.

בנוסף, תרופות כמו אנתרציקלינים עלולות לגרום לקרדיומיופתיה.

מחלת ריאות יכולה לנבוע מתרופות כגון בליאומיצין וטיפול בקרינה.

סרטן משני הוא גורם שכיח לתחלואה ותמותה. הגידול הממאיר המשני הנפוץ ביותר לאחר טיפול בחולים עם לימפומה של הודג'קין הוא סרטן ריאות.

תסמונת מיאלודיספלסטית/לוקמיה מיאלואידית חריפה היא גם דאגה מרכזית לאחר טיפול באלקילציה.

סוגי סרטן אחרים שעלולים להתפתח כוללים סרקומה של השד, הרקמות הרכות, הלבלב ובלוטת התריס.

סיבוכים זיהומיים אכן מתרחשים, אך ניתן לטפל בהם באמצעות טיפול אנטיביוטי אמפירי.

לבסוף, חולים עלולים לפתח דיכאון, נוירופתיה פריפרית, בעיות משפחתיות ותפקוד מיני לקוי.

אבחון לימפומה של הודג'קין אצל ילד

האבחנה הסופית של לימפומה הודג'קין נעשית על ידי ביופסיה של בלוטת הלימפה או האיבר החשוד. חשוב לציין כי שאיבת מחט דקה או ביופסיה של הליבה לעיתים קרובות מראות תוצאות לא ספציפיות עקב שיעור נמוך של תאים ממאירים ואובדן מידע ארכיטקטוני. לכן, יש לבצע ביופסיה כריתתית אם החשד ללימפומה הודג'קין גבוה. כדי לקבוע אבחנה סופית, דגימת הביופסיה חייבת לזהות את תא ה-RS או תא ה-LP. יש צורך בבדיקות נוספות כדי לקבוע את השלב שבו יש לבצע את הטיפול ולספק מידע פרוגנוסטי.

אבחון מעבדתי של לימפומה מסוג הודג'קין

בדיקת דם קלינית מגלה נויטרופיליה ולימפופניה בינוניות, וכמעט לכל החולים יש ESR מוגבר. אאוזינופיליה בינונית ותרומבוציטוזיס אפשריות (לשינויים אלה אין ערך אבחוני ישיר).

אין שינויים ספציפיים בבדיקת הדם הביוכימית. פעילות לקטט דהידרוגנאז אינה עולה או עולה לא יותר מפי 2 בהשוואה לערכים רגילים (עלייה גדולה יותר בפעילות אפשרית בהמוליזה). לעלייה בריכוז הפריטין, הצרולופלזמין והפיברינוגן אין ערך אבחוני, אך בחלק מהמרפאות אינדיקטורים אלה נלקחים בחשבון כגורמים פרוגנוסטיים.

שינויים ספציפיים בפרמטרים ביוכימיים (רמות מוגברות של בילירובין ישיר ועקיף) אפשריים בנגעים ראשוניים נדירים בכבד, בכולסטזיס עקב דחיסה על ידי גידול, וגם באנמיה המוליטית.

מחקרים אימונולוגיים מגלים הפרעות כמותיות ואיכותיות בקשר בין תאי T לחסינות, הן במהלך התקדמות המחלה והן בהפוגה. שינויים אלה עשויים להימשך שנים רבות לאחר ההחלמה. לימפופניה, ירידה במספר תאי ה-T-עוזרים במחזור הדם, וירידה ביכולתם של לימפוציטים לבצע טרנספורמציה בלסטית מגורה על ידי מיטוגן הן אופייניות. בחולים עם לימפומה של הודג'קין, דיכוי בדיקות עור לטוברקולין עלול לסבך את אבחון השחפת. אינדיקטורים אלה אינם חשובים לאבחון המחלה, אך יש לקחת בחשבון את מצב הכשל החיסוני בעת ניטור אנשים שחלו בלימפוגרנולומטוזיס.

כדי להעריך נזק למח העצם בלימפומה מסוג הודג'קין, ביצוע ביופסיה של שאיבת נקבים כמעט תמיד אינו אינפורמטיבי. מרכיב חובה בבדיקה הוא ביופסיה של טרפין מארבע נקודות (למעט שלבים IA ו-IIA של המחלה).

אבחון אינסטרומנטלי של לימפומה מסוג הודג'קין

לפרוטומיה אבחנתית משמשת כיום לעיתים רחוקות ביותר, רק במקרים חריגים כאשר קבלת מצע גידול בלתי אפשרית בכל דרך אחרת. במהלך ההליך, חלל הבטן נבדק כדי לאתר נזק אפשרי. נדרשת ביופסיה של קבוצות בלוטות לימפה נגישות מוגדלות ביותר מ-1.5 ס"מ, וביופסיה שולית של שתי אונות הכבד. כריתת טחול אינה מומלצת.

צילום רנטגן של בית החזה, סריקת CT של בית החזה/בטן/אגן וסריקת PET/CT יכולים לסייע באבחון. סריקת PET/CT הפכה כיום לבדיקה הסטנדרטית להערכת תגובה לטיפול בלימפומות הודג'קין וברוב הלימפומות. בסך הכל, בדיקה מקיפה נחוצה הן לאבחון והן לקביעת שלב הלימפומה.

שיטות בדיקה רדיולוגיות נחוצות לאו דווקא כדי לאשר את האבחנה של לימפוגרנולומטוזיס, אלא כדי להבהיר את מיקום הנגעים, את שכיחותם, כלומר לקבוע את שלב המחלה ואת היקף הטיפול האנטי-גידולי הנדרש.

צילום רנטגן של בית החזה הוא שיטת הבדיקה הנגישה, החובה והאינפורמטיבית ביותר כאשר יש חשד ללימפומה. התמונות נלקחות בשתי הקרנות (ישירות ורוחביות), המאפשרות לזהות הגדלה של בלוטות הלימפה המדיאסטינליות, חדירות בריאות, גודלן ומיקומן, מידת התזוזה של איברי בית החזה, נוכחות של תפליט בחלל הצדר ובחלל קרום הלב.

בדיקת אולטרסאונד של חלל הבטן ובלוטות הלימפה מספקת מידע על הגדלת בלוטות הלימפה ונוכחות חדירות באיברים פרנכימטיים. השיטה משמשת כמחקר אבחוני ראשון ולניטור דינמי להערכת תוצאות הטיפול או מצב ההפוגה.

CT של בית החזה, חלל הבטן וחלל האגן היא שיטה לא פולשנית אינפורמטיבית ביותר המאפשרת לאמת את נוכחות ואופי הנגע, במיוחד בעת שימוש בחומר ניגוד. עם זאת, בעת שימוש ב-CT, הטחול והכבד, בלוטות הלימפה המזנטריות והאיליאקיות אינן נראות בבירור. אצל ילדים מתחת לגיל 3, ביצוע CT עשוי להיות קשה מסיבות טכניות (צורך בהרדמה).

MRI משמש לאיתור נגעים בעצמות ובמערכת העצבים המרכזית.

אבחון רדיואיזוטופי שימושי לאישור נוכחות של נגעים בעצמות (מחקר עם תכשירי טכנציום) ולניטור מצב ההפוגה על ידי הצטברות של התרופה הרדיואקטיבית בבלוטות הלימפה המדיאסטינומיות (מחקר עם תכשירי גליום).

אבחון דיפרנציאלי

בצורת לימפוגרנולומטוזיס הצווארית, דלקת לימפדניטיס וולגרית ושחפתית אינה נכללת. במקרים כאלה, מוקדי זיהום כרוני נמצאים לעיתים קרובות בחלל הפה (דלקת חניכיים, דלקת שקדים כרונית וכו'), באף ובלוע (אדנואידיטיטיס וכו'), בסינוסים פאראנזליים. ניתן למשש תסמינים של שכרות, שינויים דלקתיים בדם וריכוך של בלוטת הלימפה במרכז. בנוסף, נלקחים בחשבון גם מחלת בריל-סימרס, מונונוקלאוזיס זיהומית ולוקמיה. במקרה של נגעים במדיאסטינום, יש להבדיל בין שחפת, סרקואידוזיס, גידולי תימוס, לימפומות שאינן הודג'קין וציסטות דרמואידיות. במקרה של נגעים תוך-בטניים, אבחנה מבדלת נעשית עם מזדניטיס שחפתית, פסאודו-שחפת, לימפומות שאינן הודג'קין, ובמקרה של הפטוספלנומגליה - עם מחלות אגירה, יתר לחץ דם פורטלי, דלקת כבד כרונית, שחמת הכבד, גידולים.

יַחַס לימפומה של הודג'קין אצל ילד

הטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין תלוי במידה רבה במאפיינים ההיסטולוגיים, בשלב המחלה ובנוכחות או היעדר גורמים פרוגנוסטיים. מטרת הטיפול בחולים עם לימפומה מסוג הודג'קין היא לרפא את המחלה תוך שליטה בסיבוכים לטווח קצר ולטווח ארוך.

לימפומה של הודג'קין היא מחלה סיסטמית אשר הטיפול בה בצורה הטובה ביותר הוא על ידי צוות רב-מקצועי על מנת להשיג את התוצאות הטובות ביותר.

הטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין ניתן בעיקר על ידי אונקולוגים. עם זאת, ייתכן שמטופל יפנה תחילה לרופא משפחה או לאחות מוסמכת עם תסמינים המצביעים על לימפומה. המפתח הוא הפניה מהירה למומחה כדי שניתן יהיה להתחיל בטיפול.

הטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין תלוי במידה רבה במאפיינים ההיסטולוגיים, בשלב המחלה ובנוכחות או היעדר גורמים פרוגנוסטיים. מטרת הטיפול בחולים עם לימפומה מסוג הודג'קין היא לרפא את המחלה תוך שליטה בסיבוכים לטווח קצר ולטווח ארוך.

על הרוקח לחנך את המטופל לגבי התרופות, יתרונותיהן ופרופיל תופעות הלוואי שלהן. בנוסף, על הרוקח לוודא שהמטופל השלים את הבדיקות הטרום-ניתוחיות המומלצות לפני מתן התרופות. על אחות האונקולוגיה לעקוב אחר המטופל אחר תופעות לוואי חריפות של תרופות כימותרפיות ולחנך את המטופל כיצד למזער סיבוכים. [ 16 ]

מאחר שחולים רבים מפתחים חרדה ודיכאון, יש להתייעץ עם פסיכיאטר.

דיאטנית צריכה להדריך את המטופל מה לאכול וממה להימנע.

תוכניות טיפול רבות ללימפומה מסוג הודג'קין פותחו במדינות שונות. המרכיבים העיקריים שלהן הם טיפול בקרינה וטיפול רב-כימותרפי תוך שימוש במגוון צר יחסית של תרופות. ניתן להשתמש רק בטיפולי רדיותרפיה, רק בכימותרפיה, או בשילוב של שתי השיטות. תוכניות רדיותרפיה וכימותרפיה ללימפוגרנולומטוזיס משתפרות כל העת: יעילותן עולה, הרעילות המיידית והמאוחרת פוחתת ללא התפתחות עמידות. טקטיקות הטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין נקבעות על פי שלב המחלה וגיל המטופל. [ 17 ]

הטיפול בלימפומה של הודג'קין בילדים שונה במקצת מטיפול במבוגרים. עבור מבוגרים, המטרה העיקרית של הטיפול בלימפומה של הודג'קין בילדים היא לרפא את הלימפומה. רופאים מתאימים את הטיפול בהתאם לגיל הילד, היקף הלימפומה, מידת תגובת הלימפומה לטיפול וגורמים נוספים. [ 18 ]

אם ילד כבר הגיע לגיל ההתבגרות והשרירים והעצמות מפותחים במלואם, הטיפול בדרך כלל זהה לזה של מבוגרים. אך אם הילד עדיין לא הגיע לגודלו המלא, כימותרפיה (כימותרפיה) ככל הנראה תהיה עדיפה על פני טיפול בקרינה. הסיבה לכך היא שקרינה יכולה להשפיע על צמיחת העצמות והשרירים ולמנוע מילדים להגיע לגודלם הרגיל.

גופם של ילדים בדרך כלל סובל כימותרפיה טוב יותר בטווח הקצר מאשר גופם של מבוגרים. אך חלק מתופעות הלוואי שכיחות יותר אצל ילדים. מכיוון שחלק מתופעות הלוואי הללו יכולות להיות ארוכות טווח, ובגלל תופעות לוואי מאוחרות, ניצולי סרטן בילדות זקוקים לתשומת לב קפדנית למשך שארית חייהם.

רוב הילדים עם סרטן בארצות הברית מטופלים במרכז שהוא חלק מקבוצת אונקולוגיה לילדים (COG). כל המרכזים הללו קשורים לאוניברסיטה או לבית חולים לילדים.

במרכזים אלה, רופאים המטפלים בילדים עם לימפומה של הודג'קין משתמשים לעתים קרובות בתוכניות טיפול שהן חלק מניסויים קליניים. מטרת המחקרים הללו היא למצוא את הטיפולים הטובים ביותר שגורמים לתופעות הלוואי המינימליות.

טיפול בלימפומה הודג'קין קלאסית בילדים

כאשר מטפלים בילדים עם לימפומה הודג'קין קלאסית, רופאים משלבים לעיתים קרובות כימותרפיה (כימותרפיה) עם קרינה במינון נמוך. כימותרפיה כוללת לעיתים קרובות שילובים של תרופות רבות, לא רק את משטר ABVD הרגיל למבוגרים, במיוחד עבור סוגי סרטן בעלי מאפיינים שליליים או הנמצאים בשלב מתקדם יותר. לגישה זו שיעורי הצלחה מצוינים, אפילו עבור ילדים עם מחלה מתקדמת יותר.

• שלבים IA ו-IIA, חיוביים

הטיפול מתחיל בדרך כלל בכימותרפיה בלבד, במינון הנמוך ביותר שיכול לרפא. ניתן להשתמש בסריקת PET כדי לראות אם הטיפול עובד ו/או אם יש לימפומה כלשהי בגוף. אם ה-HL אינו חולף לחלוטין, ייתכן שיהיה צורך בטיפול בקרינה או בכימותרפיה נוספת.

מחקרים הראו כי ניתן לטפל בהפרעות בהיריון אצל ילדים ללא שימוש בקרינה. זה נמנע מבעיות ארוכות טווח שעלולות להתעורר. עם זאת, כאשר משתמשים בטיפול בקרינה, המינון והאזור המטופל נשמרים קטנים ככל האפשר. אם מופעל קרינה על פלג הגוף התחתון אצל בנות ונשים צעירות, יש להגן על השחלות כדי לשמר את הפוריות.

• שלבים I ו-II, לא חיוביים

הטיפול יכלול ככל הנראה כימותרפיה אינטנסיבית יותר בשילוב עם טיפול בקרינה, אך המינון ושדה הקרינה עדיין יהיו מינימליים.

• שלבים ג' ו-ד'

הטיפול כרוך בכימותרפיה אינטנסיבית יותר, לבד או בשילוב עם טיפול בקרינה במינון נמוך, לאזורים עם מחלה נרחבת (אזורים עם הרבה לימפומה).

טיפול בלימפומה של הודג'קין חוזרת או עמידה לטיפול

אם הלימפומה חוזרת או שאינה ניתנת עוד לטיפול, ניתן לנסות מגוון משטרי כימותרפיה. אפשרויות נוספות עשויות לכלול השתלת תאי גזע או טיפול בתרופות אימונותרפיה (לפעמים יחד עם כימותרפיה).

טיפול בלימפומה של הודג'קין עם רוב הלימפוציטים הנודולריים בילדים

לימפומה הודג'קין נודולרית של לימפוציטים דומיננטיים (NLPHL) היא נדירה מאוד בילדים. אין טיפול יעיל אחד, והטיפולים המשמשים דומים לעתים קרובות מאוד לאלה המשמשים לטיפול ב-cHL ו/או לאלה המשמשים לטיפול ב-NLPHL במבוגרים.

יש יוצא מן הכלל אחד: ב-NLPHL בשלב מוקדם אצל ילדים, ניתוח להסרת בלוטת הלימפה הפגועה עשוי להיות הטיפול היחיד הנדרש. לאחר הניתוח, ילדים אלה נמצאים במעקב צמוד אחר סימנים של לימפומה. כימותרפיה עשויה לשמש אם המחלה חוזרת.

משטרי הכימותרפיה הפוליכימותרפית MOPP (מוסטרגן, וינקריסטין, פרוקרבזין ופרדניזולון) ו-ABVD (דוקסורוביצין, בליאומיצין, וינבלסטין, דקרבזין) שהוצעו בשנות ה-70 הם בסיסיים בפרוטוקולים רבים לטיפול בלימפוגרנולומטוזיס. הם משמשים כקו הטיפול הראשון במשטר מתחלף בתדירות משתנה, בהתאם לשלב, עם או בלי קרינה. על פי בית החולים לילדים של אוניברסיטת סטנפורד (ארה"ב), שיעור ההישרדות ללא הישנות (RFS) של 5 שנים עם טקטיקות כאלה הוא 95%. אותו עיקרון משמש את קבוצת העבודה הצרפתית לטיפול במחלת הודג'קין. בשל האונקוגניות הגבוהה של המוסטרגן, בפרוטוקולים מודרניים הוא מוחלף על ידי ציקלופוספמיד (קורס COPP), אטופוסיד, איפוספמיד, לומוסטין, ציטראבין ותרופות פלטינה כלולות בקורסי כימותרפיה פוליכימותרפית. לטיפול בצורות עמידות של לימפוגרנולומטוזיס, נעשה שימוש גובר באימונותרפיה ובהשתלת תאי גזע המטופויאטיים (בעיקר אוטולוגיים). [ 19 ]

השתלת תאי גזע המטופויאטיים מבוצעת בחולים עמידים או עם הישנות המחלה.

לא ניתן להעריך נכון את תוצאות הטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין במרפאות ביתיות לפני שנות ה-90 עקב היעדר הגדרה אחידה של שלבי המחלה ושיטות הטיפול בהן נעשה שימוש. בעשור האחרון, רוב המרפאות המיוחדות לילדים השתמשו בפרוטוקול הטיפול בלימפוגרנולומטוזיס שפותח על ידי אונקהמטולוגים ילדים גרמנים. פרוטוקול זה הראה יעילות גבוהה עם רעילות נמוכה של HD-DAL-90: שיעור ההישרדות ללא אירועים במשך 10 שנים היה 81%, שיעור ההישרדות הכולל היה 94%.

כל החולים עם לימפומה של הודג'קין זקוקים למעקב ארוך טווח, הכולל:

• בדיקה רפואית שנתית.
• ניהול גורמי סיכון קרדיאליים.
• חיסון חולים שעברו כריתת טחול.
• בדיקת מאמץ או אקו לב.
• אולטרסאונד קרוטיד
• TSH, ביוכימיה של הדם וספירת דם מלאה.
• מדידת רמות ליפידים וגלוקוז.
• ממוגרפיה אצל נשים.
• CT חזה במינון נמוך לאיתור נגעים בריאות

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

מְנִיעָה

חלק מגורמי הסיכון הידועים ללימפומה של הודג'קין (HL) ניתנים לשינוי (עישון או עודף משקל), כך שלא ניתן למנוע כיום את רוב מקרי המחלה.

ידוע כי הידבקות ב-HIV, הנגיף הגורם לאיידס, מגבירה את הסיכון, ולכן דרך אחת להגביל את הסיכון היא להימנע מגורמי סיכון ידועים ל-HIV, כגון שימוש בסמים תוך ורידיים או יחסי מין לא מוגנים עם בני זוג מיניים לא ידועים.

גורם סיכון נוסף ל-HL הוא זיהום בנגיף אפשטיין-בר (הגורם למונונוקליוזה זיהומית, או מונו), אך אין דרך ידועה למנוע זיהום זה.

תַחֲזִית

למחלת הודג'קין בילדים יש פרוגנוזה שונה, התלויה בעיקר בשלב בו מתחילים את הטיפול. בצורות מקומיות של לימפוגרנולומטוזיס (IA, IIA), החלמה מלאה אפשרית ב-70-80% מהילדים, אם כי מושגת רמיסיה מלאה ב-90%. ניתן לדון בהחלמה רק 10 שנים לאחר השלמת טיפול ראשוני מוצלח. רוב ההתקפים מתרחשים ב-3-4 השנים הראשונות לאחר סיום הטיפול. שיעור ההישרדות הכולל לאחר 5 שנים בשלב 1 או 2a הוא כ-90%; מצד שני, שיעור ההישרדות לאחר 5 שנים עבור מחלה בשלב 4 הוא כ-60%.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]