מיקוזיס פונגואידס

מיקוזיס פונגואידס היא לימפומה של תאי T בדרגה נמוכה.

מאפיין מחלה זו הוא נגע עורי ראשוני, אשר נמשך זמן רב מבלי לפגוע בבלוטות הלימפה ובאיברים הפנימיים. האחרונים מושפעים בעיקר בשלב הסופי של המחלה.

[ 1 ], [ 2 ]

פתומורפולוגיה של מיקוזיס פונגואידים

בשלב מוקדם של מיקוזיס פונגואידס (אריתמטית), התמונה ההיסטולוגית במקרים רבים דומה לזו של דרמטיטיס ואקזמה תת-אקוטית או כרונית. נצפים אקנתוזיס, היפרקרטוזיס עם קילוף, פאראקרטוזיס מוקדית קטנה, ספוגיוזה מוקדית בשכבה הקוצנית, לעיתים עם היווצרות שלפוחיות תת-קרניות, אקסוציטוזה של לימפוציטים, ניוון הידרופני מוקדי קטן של תאי השכבה הבסיסית. בדרמיס ישנם חדירות קטנות, בעיקר פריוסקולריות, של לימפוציטים עם תערובת של היסטיוציטים, מספר קטן של תאי פלזמה ואאוזינופילים. בבדיקה מדוקדקת יותר, ניתן למצוא בחדירה לימפוציטים עם גרעינים צרבריפורמיים (תאי סזארי או לוצנר), אם כי בכמויות קטנות.

בשלב הפלאק, לאפידרמיס יש בדרך כלל אקנתוזיס בולט ומיקרואבסס פוטרייה האופייניים למחלה זו, הממוקמים בשכבותיה השונות. אקסוציטוזה של תאים חד-גרעיניים נצפית הן באפידרמיס והן באפיתל של זקיקי השערה עם הצטברות של חומר מונוני באחרון. ההתרבות ממוקמת בעיקר בפסים, לעיתים באופן מפושט. אפידרמוטרופיזם בולט מלווה בניוון הידרופי של תאי השכבה הבסיסית ואובדן בהירות של אזור קרום הבסיס. הדרמיס התת-אפידרמלי הוא בצקתי, עם סימנים של התרבות של ורידים פוסט-נימיים. לעתים קרובות ההתרבות משתרעת לחלקים עמוקים יותר של הדרמיס. הוא פולימורפי באופיו, מורכב בעיקר מלימפוציטים קטנים ובינוניים, חלקם עם גרעינים צרבריפורמיים, אימונובלסטים והיסטיוציטים, ביניהם תאי לימפופלזמציטואידים ופלזמה עם תערובת של גרנולוציטים אאוזינופיליים. ניתן גם לראות תאים גדולים דו-גרעיניים בודדים מסוג הודג'קין. לימפוציטים עם גרעינים צרבריפורמיים אופייניים ממוקמים ביחידים או בקבוצות. אימונובלסטים הם תאים גדולים יותר עם ציטופלזמה בזופילית מסיבית, גרעינים עגולים וגרעין מרכזי. ניתוח אנזימטי כימי גילה פגוציטים חד-גרעיניים עם תכונות מונוציטיות והיסטיוציטיות בתסנין, וניתוח אימונוציטוכימי גילה מספר משמעותי של תאים עם סמני לימפוציטים מסוג T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, קולטן תאי T אלפא-בטא+, מה שמאפשר לנו להתייחס למיקוזיס פונגואידס כלימופומה מסוג T עוזרת של העור. עם זאת, בפועל, נתקלים לעיתים בווריאציות של מדכאי T (CD4-, CD8+) או (CD4-, CD8-).

בשלב הגידול של המחלה, נצפית חדירה מפושטת לאורך כל עובי הדרמיס, כאשר רקמת שומן תת עורית מעורבת בתהליך. התפשטות הגידול יכולה לחדור לאפידרמיס ולגרום לניוון, להרס ולכיב. הרכב התפשטות הגידול קשור ישירות למידת התקדמות הגידול, וכתוצאה מכך, לחומרת מהלך מיקוזיס פונגואידס. לפיכך, במהלך ארוך ושפיר יחסית, הגידול מכיל מספר רב של פיברובלסטים, אם כי ישנם לימפוציטים לא טיפוסיים רבים, ביניהם תאים ענקיים הדומים לתאי ברזובסקי-שטרנברג, הגורמים לדמיון עם לימפוגרנולומטוזיס. במהלך מהיר וחמור, מתפתח חדירה מונומורפית, המורכבת בעיקר מתאים כמו אימונובלסטים, לימפובלסטים וצורות אנפלסטיות גדולות.

הצורה האריתרודרמית של Hallopeau-Besnier נראית כמו דרמטיטיס אספוליאטיבית כללית. התמונה ההיסטולוגית דומה לזו של השלב האדמתי של הצורה הקלאסית של מיקוזיס פונגואידס, אך בולטת יותר. נצפית אקנתוזיס משמעותית, התפשטות נרחבת וצפופה המכילה מספר רב של לימפוציטים עם גרעינים צרבריפורמיים. נצפית התפשטות בולטת של ורידים פוסט-קפילריים.

צורת וידאל-ברוקה דמבל היא נדירה למדי, ומאופיינת קלינית בהופעת בלוטות גידול על עור ללא שינוי ללא שלבים אדומים ופלאקיים קודמים. במקרה זה, האבחון נעשה רק לאחר בדיקה היסטולוגית. השינויים דומים לאלה שבצורה הממאירה של שלב הגידול של מיקוזיס פונגואידס.

היסטוגנזה

התאים היוצרים את הריבוי במיקוסיס פונגואידס הם לימפוציטים מסוג T בעלי דרגות שונות של התמיינות, החל מתא גזע ועד לימפוציטים בוגרים, בעלי פנוטיפ של תאי T עוזרים. בשלבים המאוחרים של מיקוזיס פונגואידס, חלק מתאים אלה עלולים לאבד את אופיים כעוזרים T ולקבל פנוטיפ לא בוגר יותר.

פעילות ההתרבות של לימפוציטים קשורה ישירות להשתתפות האפידרמיס בתהליך זה. רקמת האפיתל של העור היא מערכת פעילה המבצעת מספר תפקודים אימונולוגיים עצמאיים ובמקביל נמצאת באינטראקציה הדוקה והכרחית לתגובה החיסונית עם מבנים אימונוקומפטנטיים אחרים של העור, כולל לימפוציטים. קרטינוציטים מסוגלים לקלוט אותות אנטנה, ליזום תגובה חיסונית, להשפיע על תהליכי ההפעלה, ההתרבות וההתמיינות של לימפוציטים מסוג T, ולקיים אינטראקציה פונקציונלית עם תאי עור אחרים. אינטראקציה לימפופיתליאלית מתבצעת כתוצאה ממגע ישיר של קרטינוציטים ולימפוציטים באמצעות מבנים חיסוניים משלימים על פני הציטופלזמה וציטוקינים, שחלקם מיוצרים על ידי תאי אפידרמיס. תפקיד חשוב בתהליכים אלה שייך לביטוי של אנטיגנים HLA-DR אסוציאטיביים-אימונו, מולקולות הידבקות בין-תאיות - אינטגרינים bE 7, התלויים בייצור גמא אינטרפרון. נמצא קשר ישיר בין רמת גמא אינטרפרון לחומרת הביטויים הקליניים ב-MLC. הגורם החשוב השני המווסת את האינטראקציה הלימפואפיתליאלית הוא מערכת הציטוקינים וגורמי הגדילה. הגורם המפעיל את הפרשת מפל ציטוקינים המעורבים בתהליכי דלקת והתפשטות בעור הוא גורם נמק הגידול. האחרון, בפרט, מגרה את ייצור IL-1, הזהה בתכונותיו לגורם האפידרמלי הפעיל תימוציטים, האחראי על תהליך ההתמיינות החוץ-תימית של לימפוציטים מסוג T בעור ובעל כימוטקסיס ביחס ללימפוציטים, מה שמקל על נדידתם לנגעים בעור, דבר המשתקף בתופעות המורפולוגיות של אקסוציטוזה ומיקרומורסות פוטרייה. ל-IL-6 יש מיקוד דומה.

IL-1 מגרה את ייצור IL-2, גורם התפשטות תאי T. ביטוי אינטנסיבי של IL-2 על קרומי הלימפוציטים המתרבים (CD25) יכול לשמש כאינדיקטור מסוים לשינוי תהליך פחות ממאיר לתהליך ממאיר יותר. בנוסף ל-IL-2, ל-IL-4 יש השפעה מעוררת; יצרניו, יחד עם לימפוציטים מסוג Th2, הם לימפוציטים שבטיים ממאירים, וייצורו קשור לגמופתיות ולעלייה בתכולת הגרנולוציטים האאוזינופיליים בנגעים. ככל שהתהליך מתפתח בעור, נוצר איזון דינמי בין ההשפעה ההדדית של לימפוציטים שבטיים לבין מערכת המעקב האנטי-גידולית, אשר בסופו של דבר קובעת את מהלך התהליך הפתולוגי. לימפוציטים ציטוטוקסיים, רוצחים טבעיים ומקרופאגים של העור כלולים במערכת המעקב החיסונית. בין האחרונים, תפקיד חשוב שייך לתאי לנגרהנס, המבצעים הפעלה ספציפית לאנטיגן של לימפוציטים מסוג T, התמיינותם והתפשטותם, כמו גם גירוי של לימפוציטים ציטוטוקסיים. תאים דנדריטים דמויי מקרופאגים בעלי פנוטיפ CDla ו-CD36 משתתפים גם הם במעקב אנטי-גידולי, ומפעילים לימפוציטים T ריאקטיביים. בשלבים מוקדמים, פרופיל הציטוקינים נקבע על ידי לימפוציטים Thl ריאקטיביים המסנתזים את גורם נמק הגידול, IL-2 וגמא-אינטרפרון. ככל שהשיבוט של לימפוציטים Th2 בגידול עולה, ייצור IL-4 ו-IL-10 עולה, אשר בעלי השפעה מעכבת על לימפוציטים Thl וחומרי הורמון טבעיים ובכך תורמים להתקדמות הגידול. ירידה ברגישות של תאי הגידול לגורם הגדילה המתמיר - b, אשר בעל השפעה מעכבת על התפשטותם, יכולה להקל על כך. שלב הגידול של מיקוזיס פונגואידס מאופיין בביטוי בולט של IL-10 על ידי תאים שבטיים ובביטוי נמוך של γ-אינטרפרון.

לפיכך, התפשטות ממאירה מבוססת על הפרה של התמיינות חוץ-תימית של לימפוציטים מסוג T תחת השפעת גורמים פרוטו-אונקוגניים, בפרט רטרווירוסים שעברו שינוי HTLV-I עם הפרות מסוימות של אינטראקציות תאיות חיסוניות בתיווך ביטוי של קולטנים ספציפיים, מולקולות הידבקות וציטוקינים.

תסמינים של מיקוזיס פטרייתית

מיקוזיס פונגואידס שכיחה פחות מלימפומה מסוג הודג'קין וסוגים אחרים של לימפומה שאינה הודג'קין. למיקוזיס פונגואידס יש התחלה ערמומית, המתבטאת לעתים קרובות כפריחה כרונית מגרדת שקשה לאבחן. היא מתחילה באופן מקומי, יכולה להתפשט ולהשפיע על רוב העור. הנגעים דומים לפלאק, אך יכולים להתבטא כגושים או כיבים. לאחר מכן, מתפתח נזק מערכתי לבלוטות הלימפה, לכבד, לטחול, לריאות, ומתווספים ביטויים קליניים מערכתיים, הכוללים חום, הזעות לילה, וירידה בלתי מוסברת במשקל.

תסמונת עור גרנולומטוטית "רפויה"

בסיווג EORTC, הוא משויך לקטגוריה של גרסאות מיקוזיס פונגואידס. זוהי צורה נדירה מאוד של לימפומה של תאי T, שבה התפשטות של לימפוציטים שבטיים משולבת עם ניוון בולט של סיבי קולגן. מבחינה קלינית, נוצרות תצורות מסיביות וחודרות של עודפי עור חסרי גמישות בקפלים גדולים.

פתומורפולוגיה מאופיינת בהתפשטות מפושטת וצפופה של לימפוציטים קטנים וגדולים עם גרעינים צרבריפורמיים ונוכחות של תאים ענקיים מרובי גרעינים עם פנוטיפ מקרופאג' (CD68 ו-CD14). צביעה לאלסטיקה מגלה היעדר כמעט מוחלט של סיבים אלסטיים. הפרוגנוזה עבור צורה זו של לימפומה אינה ידועה, אך תוארו תצפיות על הפיכתה ללימפוגרנולומטוזיס.

צורות של מיקוזיס פטרייתיים

ישנן שלוש צורות של מיקוזיס פונגואידס: הצורה הקלאסית של אליברט-באזין, הצורה האריתרודרמית של הלופו-בסנייה, צורת ד'אמבל של וידאל-ברוקה והוריאנט הלוקמי, המכונה תסמונת סזארי.

הצורה הקלאסית של אליברא-באזין מחולקת קלינית והיסטולוגית לשלושה שלבים: אדמומית, פלאק וגידול, אם כי עשויים להתקיים בו זמנית אלמנטים מורפולוגיים האופייניים לשלב אחד או אחר.

בשלב האדום, נצפה פולימורפיזם של פריחות, הדומה לדרמטוזות שונות (אקזמה, פסוריאזיס, פרפסוריאזיס, דלקת עור סבוראית, נוירודרמטיטיס ואריתרודרמה ממקורות שונים). ישנם מוקדים אדומים מפוזרים או מתמזגים, כמו גם אדומים-קשקשיים, אדמדמים-כחלחלים, מגרדים מאוד.

שלב הפלאק מאופיין בנוכחות של מספר רב של פלאקים חדים ומוגדרים בחדות בגדלים וצפיפויות משתנים, בעלי משטח דמוי שגרין, בצבע אדום כהה או כחלחל, לרוב שקועים במרכז, עם היווצרות צורות טבעתיות, וכאשר הן מתמזגות - צורות פוליציקליות. עם רגרסיה מתרחשים שינויים פויקילודרמיים.

בשלב השלישי, יחד עם האלמנטים המפורטים לעיל, מופיעים צמתים בצבע אדום עמוק עם גוון כחלחל, המתפרקים במהירות עם היווצרות נגעים כיביים עמוקים.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אבחון של מיקוזיס פטרייתית

האבחנה מבוססת על ביופסיה של העור, אך ההיסטולוגיה עשויה להיות מוטלת בספק בשלבים המוקדמים עקב היעדר תאי לימפומה. התאים הממאירים הם תאי T בוגרים (T4, T11, T12). מיקרומורסות אופייניות ועשויות להופיע באפידרמיס. במקרים מסוימים, מתגלה שלב לוקמי הנקרא תסמונת סזארי, המאופיין בהופעת תאי T ממאירים בעלי גרעינים מפותלים בדם ההיקפי.

קביעת שלב של מיקוזיס פונגואידס מתבצעת באמצעות סריקת CT וביופסיה של מח עצם כדי להעריך את היקף הנגע. אם יש חשד למעורבות של איברים בטניים, ניתן לבצע PET.

אבחנה מבדלת של מיקוזיס פונגואידס בשלבים המוקדמים היא קשה מאוד, אין קריטריונים חד משמעיים. מגוון רחב של שינויים לא ספציפיים שוררים כאן, הנמצאים בדלקת עור ממגע, נוירודרמטיטיס, פרפסוריאזיס, פסוריאזיס ואריתרודרמה. מיקרומורסות פוטרייה, שניתן לראותן גם בדלקת עור ממגע, ליכן סימפלקס כרוניקוס וצורות שונות אחרות של לימפומות עור, אינן תמיד פתוגנומוניות. במקרים של פולימורפיזם של פרוליפראט בשלב הגידול, יש צורך להבדיל אותו מלימפוגנולומטוזיס, ובמקרה של פרוליפראט מונומורפי - מלימפומות מסוג אחר. במקרים אלה, יש צורך לקחת בחשבון נתונים קליניים.

שינויים בבלוטות הלימפה במיקוזיס פונגואידס שכיחים למדי. הגדלתם היא סימן מוקדם למיקוזיס פונגואידס. על פי ל.ל. קאלמקריאן (1967), הגדלת בלוטות הלימפה בשלב I של המחלה נצפית ב-78% מהמקרים, אך בשלב II - ב-84%, בשלב III - ב-97%, ובצורה האריתרודרמית - ב-100%. בשלב I מתפתחת בהן תמונה של שינויים ריאקטיביים לא ספציפיים - מה שנקרא לימפדניטיס דרמטופתית, המאופיינת בהתרחבות האזור הפרה-קורטיקלי, שבו מקרופאגים המכילים מלנין וליפידים בציטופלזמה שלהם ממוקמים בין הלימפוציטים. בשלב II של המחלה, נקבעים חדירות מוקדיות באזור הפרה-קורטיקלי, מספר מוגבר של לימפוציטים, כולל כאלה עם גרעינים צרבריפורמיים. ישנם תאים רטיקולריים רבים, בזופילים בפלזמה וברקמה, כמו גם גרנולוציטים אאוזינופיליים. נתקלים במיטוזות פתולוגיות. בשלב הגידול, ישנם רק אזורים קטנים עם מבנה בלוטות לימפה שמור (אזור B), בעוד שהאזור הפרה-קורטיקלי מלא לחלוטין בלימפוציטים אטיפיים עם גרעינים צרבריפורמיים והיסטיוציטים. לעיתים נתקלים בתאי שטרנברג-ריד רב-גרעיניים.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיפול במיקוזיס פטרייתית

יעילים ביותר הם טיפול בקרינה מואצת של קרן אלקטרונים, הסופג את האנרגיה ב-5-10 מ"מ החיצוניים של הרקמה, וטיפול מקומי בחרדל חנקן. ניתן להשתמש בפוטותרפיה ובגלוקוקורטיקואידים מקומיים כדי למקד את הפלאק. טיפול סיסטמי עם חומרים אלקילטיביים ואנטגוניסטים של חומצה פולית גורם לנסיגת גידול זמנית, אך שיטות אלו משמשות כאשר טיפולים אחרים נכשלו, לאחר הישנות, או בחולים עם נגעים חוץ-נודאמיים ו/או חוץ-עוריים מתועדים.

פוטותרפיה חוץ-גופית בשילוב עם תרופות כימוסנסיטייזר מדגימה יעילות בינונית. מבטיחים מבחינת יעילות הם מעכבי אדנוזין דאמינאז פלודרבין ו-2-כלורודאוקסיאדנוזין.

פרוגנוזה עבור מיקוזיס פונגואידים

רוב החולים מאובחנים לאחר גיל 50. תוחלת החיים הממוצעת לאחר האבחון היא כ-7-10 שנים, גם ללא טיפול. הישרדות החולים תלויה בשלב בו מתגלה המחלה. לחולים שקיבלו טיפול בשלב IA של המחלה יש תוחלת חיים דומה לזו של אנשים באותו גיל, מין וגזע שאין להם מיקוזיס פונגואידס. לחולים שקיבלו טיפול בשלב IIB של המחלה יש שיעור הישרדות של כ-3 שנים. לחולים עם מיקוזיס פונגואידס שטופלו בשלב III של המחלה יש שיעור הישרדות ממוצע של 4-6 שנים, ובשלב IVA או IVB (נגעים חוץ-נודאליים) שיעור ההישרדות אינו עולה על 1.5 שנים.