לימפומה שאינה הודג'קין

לימפומות שאינן הודג'קין הן קבוצה הטרוגנית של מחלות המאופיינות בהתפשטות חד שבטית של תאי לימפואידים ממאירים באזורים לימפורטיקולריים, כולל בלוטות לימפה, מח עצם, טחול, כבד ומערכת העיכול.

המחלה מתבטאת בדרך כלל בלימפדנופתיה פריפרית. עם זאת, בצורות מסוימות אין הגדלה של בלוטות הלימפה, אך ישנם לימפוציטים לא תקינים בדם המחזורי. שלא כמו לימפומה של הודג'קין, המחלה מאופיינת בהפצת התהליך בזמן האבחון. האבחון מבוסס על תוצאות ביופסיה של בלוטות הלימפה או מח העצם. הטיפול כולל קרינה ו/או כימותרפיה, השתלת תאי גזע מבוצעת בדרך כלל כטיפול הצלה במקרה של הפוגה חלקית או הישנות של המחלה.

לימפומה שאינה הודג'קין שכיחה יותר מלימפומה הודג'קין. זוהי סוגי הסרטן השישי בשכיחותם בארצות הברית, עם כ-56,000 מקרים חדשים של לימפומה שאינה הודג'קין המדווחים מדי שנה בכל קבוצות הגיל. עם זאת, לימפומה שאינה הודג'קין אינה מחלה אחת אלא קטגוריה של גידולים ממאירים לימפופרוליפרטיביים. שיעור ההיארעות עולה עם הגיל (הגיל החציוני הוא 50 שנים).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמים ללימפומה שאינה הודג'קין

רוב הלימפומות שאינן הודג'קין (80 עד 85%) מקורן בתאי B, כאשר השאר מקורן בתאי T או בתאי קטל טבעיים. בכל המקרים, המקור הוא תאי אב מוקדמים או בוגרים.

הגורם ללימפומות שאינן הודג'קין אינו ידוע, אם כי, כמו בלוקמיה, ישנן אינדיקציות חזקות למקור ויראלי (למשל, לוקמיה/לימפומה של תאי T אנושיים, נגיף אפשטיין-בר, HIV). גורמי סיכון להתפתחות לימפומות שאינן הודג'קין כוללים כשל חיסוני (דיכוי חיסוני משני לאחר השתלה, איידס, מחלות חיסוניות ראשוניות, תסמונת העין היבשה, דלקת מפרקים שגרונית), זיהום הליקובקטר פילורי, חשיפה לכימיקלים מסוימים וטיפול קודם בלימפומה של הודג'קין. לימפומות שאינן הודג'קין הן הסרטן השני בשכיחותו בקרב חולי HIV, וחולי לימפומה ראשונית רבים מפתחים איידס. סידור מחדש של C-myc אופייני לכמה לימפומות הקשורות לאיידס.

ללוקמיה וללימפומות שאינן הודג'קין יש מאפיינים משותפים רבים, מכיוון ששתי הפתולוגיות כרוכות בהתפשטות של לימפוציטים או של תאי קדם שלהם. בסוגים מסוימים של לימפומות שאינן הודג'קין, תמונה קלינית הדומה ללוקמיה עם לימפוציטוזה פריפרית ומעורבות מח עצם קיימת ב-50% מהילדים וב-20% מהמבוגרים. אבחנה מבדלת יכולה להיות קשה, אך לימפומה מאובחנת בדרך כלל בחולים עם מעורבות של בלוטות לימפה רבות (במיוחד במדיאסטינום), מספר קטן של תאים לא תקינים במחזור הדם וצורות בלסט במח העצם (< 25%). השלב הלוקמי מתפתח בדרך כלל בלימפומות אגרסיביות, למעט לימפומה של בורקיט ולימפומות לימפובלסטיות.

היפוגמאגלובולינמיה, הנגרמת על ידי ירידה הדרגתית בייצור אימונוגלובולינים, מתרחשת ב-15% מהחולים ועשויה להוביל להתפתחות זיהומים חיידקיים חמורים.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

תסמינים של לימפומה שאינה הודג'קין

אצל חולים רבים, המחלה מתבטאת בלימפדנופתיה פריפרית אסימפטומטית. בלוטות לימפה מוגדלות הן אלסטיות וניידות, ובהמשך הן מתמזגות לקונגלומרטים. אצל חלק מהחולים, המחלה מקומית, אך אצל רובם ישנם אזורים מרובים של מעורבות. לימפדנופתיה במדיאסטינום וברטרופריטונאלית יכולה לגרום לתסמיני דחיסה באיברים שונים. נגעים חוץ-נודליים יכולים לשלוט בתמונה הקלינית (לדוגמה, מעורבות קיבה יכולה לדמות סרטן; לימפומה במעיים יכולה לגרום לתסמונת ספיגה לא נכונה; אצל חולים עם HIV, מערכת העצבים המרכזית מושפעת לעיתים קרובות).

עור ועצם מעורבים בתחילה ב-15% מהחולים עם לימפומות אגרסיביות וב-7% עם לימפומות אינדולנטיות. לעיתים, חולים עם מחלה נרחבת בבטן או בבית החזה מפתחים מיימת כילוס או תפליט פלאורלי עקב חסימה של צינורות הלימפה. ירידה במשקל, חום, הזעות לילה ואסטניה מצביעים על מחלה מפושטת. חולים עשויים לסבול גם מספלומגליה והפטומגליה.

שני מאפיינים אופייניים ל-NHL ונדירים בלימפומת הודג'קין: ייתכנו סומק ונפיחות בפנים ובצוואר עקב לחץ על הווריד הנבוב העליון (תסמונת הווריד הנבוב העליון או תסמונת המדיאסטינום העליון), לחץ על השופכן על ידי בלוטות לימפה רטרופריטונאליות ו/או אגני פוגע בזרימת השתן דרך השופכן ועלול להוביל לאי ספיקת כליות משנית.

אנמיה מופיעה בתחילה ב-33% מהחולים ומתפתחת בהדרגה ברוב החולים. אנמיה עשויה לנבוע מהסיבות הבאות: דימום מלימפומה במערכת העיכול עם או בלי טרומבוציטופניה; היפרספלניזם או אנמיה המוליטית חיובית לקומבס; חדירת מח עצם על ידי תאי לימפומה; דיכוי מח עצם הנגרם על ידי כימותרפיה או טיפול בקרינה.

לימפומה/לוקמיה של תאי T (הקשורה ל-HTLV-1) מופיעה באופן חד, עם מהלך קליני נמרץ הכולל חדירת עור, לימפדנופתיה, הפטוספלנומגליה ולוקמיה. תאי הלוקמיה הם תאי T ממאירים בעלי גרעינים משתנים. היפרקלצמיה מתפתחת לעיתים קרובות, הקשורה יותר לגורמים הומורליים מאשר לנגעים בעצמות.

לחולים עם לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים יש נגעים בעור המתקדמים במהירות, אדנופתיה ומעורבות איברים בטניים. המחלה עלולה להתבלבל עם לימפומה של הודג'קין או גרורות מסרטן לא ממוין.

דירוג שלבים של לימפומות שאינן הודג'קין

למרות שלימפומות שאינן הודג'קין מתרחשות לעיתים, המחלה בדרך כלל מפושטת באבחון. בדיקות קביעת שלבים כוללות CT של החזה, הבטן והאגן, PET וביופסיה של מח עצם. קביעת שלבים סופיים של לימפומות שאינן הודג'קין, כמו בלימפומה הודג'קין, מבוססת על ממצאים קליניים והיסטולוגיים.

סיווג של לימפומות שאינן הודג'קין

הסיווג של לימפומות שאינן הודג'קין ממשיך להתפתח, ומשקף ידע חדש על האופי התאי והבסיס הביולוגי של מחלות הטרוגניות אלו. הסיווג הנפוץ ביותר הוא הסיווג של ארגון הבריאות העולמי, המשקף את האימונופנוטיפ, הגנוטיפ והציטוגנטיקה של התאים; קיימות סיסטמטיזציות נוספות של לימפומות (למשל, סיווג ליון). הסוגים החדשים החשובים ביותר של לימפומה הכלולים בסיווג של ארגון הבריאות העולמי הם גידולים לימפואידים הקשורים לרירית; לימפומה של תאי מעטפת (לשעבר לימפומה של תאים קטנים מפושטים); ולימפומה אנפלסטית של תאים גדולים, מחלה הטרוגנית שמקורה בתאי T ב-75%, מקורה בתאי B ב-15%, ובלתי ניתנת לסיווג ב-10%. עם זאת, למרות מגוון סוגי הלימפומה, הטיפול בהם זהה לעתים קרובות, למעט סוגים בודדים של לימפומה של תאי T.

לימפומות מחולקות בדרך כלל ללימפומות עצלניות ותוקפניות. לימפומות עצלניות מתקדמות באיטיות ומגיבות לטיפול, אך הן חשוכות מרפא. לימפומות אגרסיביות מתקדמות במהירות, אך מגיבות לטיפול ולעתים קרובות ניתנות לריפוי.

אצל ילדים, לימפומות שאינן הודג'קין הן כמעט תמיד אגרסיביות. לימפומות פוליקולריות ולימפומות עצלות אחרות הן נדירות מאוד. טיפול בלימפומות אגרסיביות (בורקיט, לימפומה מפושטת של תאי B גדולים ולימפובלסטית) דורש גישות מיוחדות עקב מעורבות של אזורים כמו מערכת העיכול (במיוחד באילאום הטרמינלי); קרומי המוח ואיברים אחרים (כגון מוח, אשכים). כמו כן יש לקחת בחשבון את ההתפתחות האפשרית של תופעות לוואי של הטיפול, כגון גידולים ממאירים משניים, סיבוכים לב-ריאה והצורך לשמור על פוריות. כיום, המחקר מכוון לפתרון בעיות אלו, כמו גם לחקור את התפתחות תהליך הגידול ברמה המולקולרית, גורמים פרוגנוסטיים של לימפומה בילדות.

תת-סוגים של לימפומה שאינה הודג'קין (סיווג ארגון הבריאות העולמי)

גידולי תאי B

גידולי תאי T ו-NK

מתאי B קודמנים לוקמיה/לימפומה לימפובלסטית קודמן של תאי B מתאי B בוגרים לוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B/לימפומה לימפוציטית קטנה. לוקמיה פרולימפוציטית של תאי B. לימפומה לימפופלסמציטית. לימפומה של תאי B באזור השוליים של הטחול. לוקמיה של תאים שעירים. מיאלומה/פלסמציטומה של תאי פלזמה. לימפומה של תאי B (לימפומה MALT) באזור השולי החוץ-נודלי. לימפומה של תאי B באזור השוליים של בלוטות הנשימה. לימפומה פוליקולרית. לימפומה של תאי מעטפת. לימפומות מפושטות של תאי B גדולים (כולל לימפומה של תאי B גדולים במדיאסטינום, לימפומה אקסודטיבית ראשונית). לימפומה של בורקיט

מתאי T קודמנים לוקמיה/לימפומה לימפובלסטית מבשר תאי T. מתאי T בוגרים לוקמיה פרולימפוציטית של תאי T. לוקמיה של תאי T של לויקוציטים גרגיריים גדולים. לוקמיה אגרסיבית של תאי NK. לוקמיה/לימפומה של תאי T בוגרים (חיובי ל-HTLV1). לימפומה של תאי I-MKD חוץ-נודליים, מסוג האף. לימפומה של תאי T בהפטוספלניק. לימפומה תת-עורית דמוית פאניקוליטיס. Mycosis fungoides/תסמונת Sezary. לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים של תאי T/NK, סוג עורי ראשוני. לימפומה של תאי T היקפיים, לא ספציפית. לימפומה של תאי T אנגיואימונובלסטית

MALT - רקמה לימפואידית הקשורה לרירית.

NK - רוצחים טבעיים.

HTLV 1 (וירוס לוקמיה של תאי T אנושיים 1) - וירוס לוקמיה של תאי T אנושיים 1.

תוֹקפָּנִי.

עָצֵל.

עצל אך מתקדם במהירות.

[ 9 ]

אבחון לימפומות שאינן הודג'קין

לימפומה שאינה הודג'קין נחשדת בחולים עם לימפדנופתיה ללא כאבים או כאשר מתגלה אדנופתיה במדיאסטינום בצילום חזה שגרתי. לימפדנופתיה ללא כאבים עלולה לנבוע ממונונוקלאוזיס זיהומית, טוקסופלזמוזיס, זיהום ציטומגלווירוס או לוקמיה.

ממצאים רנטגן עשויים להידמות לסרטן ריאות, סרקואידוזיס או שחפת. בתדירות נמוכה יותר, המחלה מתגלה עקב לימפוציטוזיס בדם ההיקפי ותסמינים לא ספציפיים. במקרים כאלה, אבחנה מבדלת כוללת לוקמיה, זיהום בנגיף אפשטיין-בר ותסמונת דאנקן.

מבוצע צילום רנטגן של בית החזה אם לא בוצע בעבר, וביופסיה של בלוטות הלימפה מבוצעת אם לימפדנופתיה מאושרת על ידי סריקת CG או PET. אם בלוטות הלימפה במדיאסטינום מוגדלות, יש לעבור ביופסיה של בלוטות הלימפה תחת פיקוח CG או מדיאסטינוסקופיה. הבדיקות הבאות מבוצעות באופן שגרתי: ספירת דם מלאה, פוספטאז אלקליין, בדיקות תפקודי כליות וכבד, LDH, חומצת שתן. בדיקות אחרות מבוצעות על סמך נתונים ראשוניים (למשל, MRI לאיתור תסמינים של לחץ על חוט השדרה או חריגות במערכת העצבים המרכזית).

קריטריונים היסטולוגיים לביופסיה כוללים שיבוש מבנה בלוטות הלימפה התקינות ופלישה לקפסולה, כמו גם גילוי של תאי גידול אופייניים ברקמת שומן סמוכה. אימונופנוטיפינג קובע את אופי התאים, מזהה תת-סוגים ספציפיים ומסייע בקביעת הפרוגנוזה והטיפול בחולה; מחקרים אלה צריכים להתבצע גם על תאי דם היקפיים. נוכחות של אנטיגן פאן-לויקוציט CD45 מסייעת לשלול סרטן גרורתי, אשר מתגלה לעתים קרובות באבחנה מבדלת של סרטן לא ממוין. קביעת אנטיגן לויקוציטים משותף וסידור מחדש של גנים (מתעד קלונליות של תאי B או T) היא חובה ברקמות קבועות. מחקרים ציטוגנטיים וציטומטריית זרימה דורשים ביופסיות חדשות.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

טיפול בלימפומות שאינן הודג'קין

הטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין משתנה באופן משמעותי בהתאם לסוג התא של הלימפומה, וישנן תוכניות טיפול רבות, שאינן מאפשרות לנו לבחון אותן בפירוט. גישות לטיפול בשלבים מקומיים ומפושטים של לימפומה, כמו גם בלימפומות אגרסיביות ועצלניות, שונות באופן מהותי.

לימפומה שאינה הודג'קין מקומית (שלבים I ו-II)

לימפומה עצלה מאובחנת לעיתים רחוקות בשלב מקומי, אך כאשר קיימת מחלה מקומית, טיפול בקרינה אזורי יכול להביא להפוגה ארוכת טווח. עם זאת, המחלה עשויה לחזור יותר מ-10 שנים לאחר טיפול בקרינה.

כמחצית מהחולים עם לימפומות אגרסיביות מאובחנים בשלב מקומי, ובמקרה כזה טיפול רב-כימותרפי עם או בלי טיפול בקרינה אזורית בדרך כלל יעיל. חולים עם לימפומות לימפובלסטיות או לימפומה בורקיט, אפילו עם מחלה מקומית, צריכים לקבל משטרי רב-כימותרפיה אינטנסיביים עם טיפול מונע במערכת העצבים המרכזית. ייתכן שיידרש טיפול תחזוקתי (עבור לימפומה לימפובלסטית), אך החלמה מלאה אפשרית.

צורה נפוצה של לימפומה שאינה הודג'קין (שלבים III ו-IV)

ישנן גישות שונות לטיפול בלימפומות אינדולנטיות. ניתן להשתמש בגישת "המתן והמתן", טיפול בחומר אלקילציה יחיד, או שילוב של 2 או 3 חומרי כימותרפיה. בחירת אסטרטגיית הטיפול מבוססת על מספר קריטריונים, כולל גיל, מצב תפקודי, היקף המחלה, גודל הגידול, וריאנט היסטולוגי ותגובה צפויה לטיפול. ריטוקסימאב (נוגדן אנטי-CD20 לתאי B) וחומרים ביולוגיים אחרים יעילים, בשימוש בשילוב עם כימותרפיה או כמונותרפיה. דיווחים אחרונים על נוגדנים מצומדים לרדיואיזוטופים מבטיחים. למרות שניתן למדוד את ההישרדות בשנים, הפרוגנוזה לטווח ארוך גרועה עקב התרחשות של התקפים מאוחרים.

עבור חולים עם לימפומות אגרסיביות של תאי B (למשל, לימפומה מפושטת של תאי B גדולים), השילוב הסטנדרטי הוא R-CHOP (ריטוקסימאב, ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין, פרדניזולון). נסיגה מלאה של המחלה מתרחשת ביותר מ-70% מהחולים ותלויה בקטגוריית הסיכון (מוגדרת על ידי IPI). יותר מ-70% מהחולים עם תגובה מלאה לטיפול מחלימים, הישנות לאחר שנתיים מסיום הטיפול היא נדירה.

השימוש בהשתלה עצמית כטיפול קו ראשון נחקר כעת. על פי IPT, חולים בסיכון גבוה עשויים להיבחר למשטרי טיפול מוגברים במינון. כעת נחקרת השאלה האם אסטרטגיית טיפול זו משפרת את סיכויי הריפוי. חולים נבחרים עם לימפומה של תאי מעטפת עשויים גם הם להיות מועמדים לסוג זה של טיפול.

הישנות של לימפומה אגרסיבית

ההישנות הראשונה לאחר טיפול קו ראשון מטופלת כמעט תמיד באמצעות השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגיים. המטופלים חייבים להיות מתחת לגיל 70, בעלי תפקוד טוב, להגיב לכימותרפיה סטנדרטית, ולאסוף את המספר הנדרש של תאי גזע מסוג CD34+ (מדם היקפי או מח עצם). טיפול מיאלואבלטיבי קונסולידציוני כולל כימותרפיה עם או בלי רדיותרפיה. השימוש באימונותרפיה (למשל, ריטוקסימאב, חיסון, IL-2) לאחר השלמת הכימותרפיה נמצא במחקר.

בהשתלה אלוגנית, תאי גזע נאספים מתורם תואם (אח, אחות או תורם תואם שאינו קשור). השתלה אלוגנית מספקת אפקט כפול: שחזור של דם תקין ואפקט של "שתל מול מחלה".

צפויה החלמה ב-30-50% מהחולים עם לימפומות אגרסיביות שטופלו בטיפול מיאלואבלטיבי. בלימפומות אינדולנטיות, ההחלמה לאחר השתלה אוטולוגית מוטלת בספק, אם כי ניתן להשיג הפוגה בתדירות גבוהה יותר מאשר בטיפול פליאטיבי בלבד. תמותת החולים לאחר שימוש במשטר מיאלואבלטיבי נעה בין 2 ל-5% לאחר השתלה אוטולוגית, וכ-15% לאחר השתלה אלוגנית.

ההשלכות של כימותרפיה סטנדרטית ובמינון גבוה הן גידולים משניים, מיאלודיספלזיה ולוקמיה מיאלואידית חריפה. כימותרפיה בשילוב עם טיפול בקרינה מגבירה סיכון זה, אם כי שכיחות הסיבוכים הללו אינה עולה על 3%.

פרוגנוזה של לימפומות שאינן הודג'קין

הפרוגנוזה לחולים עם לימפומה של תאי T גרועה בדרך כלל מאשר לחולים עם לימפומות של תאי B, אם כי תוכניות טיפול אינטנסיביות חדשות יותר משפרות את הפרוגנוזה.

הישרדות תלויה גם בגורמים רבים. המדד הפרוגנוסטי הבינלאומי (IPI) משמש לעתים קרובות עבור לימפומות אגרסיביות. הוא מבוסס על 5 גורמי סיכון: גיל מעל 60, מצב תפקודי ירוד [על פי ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], LDH מוגבר, מחלת חוץ-נודאלית, שלב III או IV. יעילות הטיפול מחמירה עם עלייה במספר גורמי הסיכון; ההישרדות בפועל תלויה גם בסוג התא של הגידול, לדוגמה, בלימפומה של תאים גדולים, ההישרדות ל-5 שנים בחולים עם 0 או 1 גורם סיכון היא 76%, בעוד שבחולים עם 4 או 5 גורמי סיכון היא רק 26%. בדרך כלל, חולים עם > 2 גורמי סיכון צריכים לעבור טיפול אגרסיבי או ניסיוני יותר. עבור לימפומות אינדולנטיות, משתמשים במדד פרוגנוסטי בינלאומי ללימפומה פוליקולרית שונה (FLIPI).