לימפולוקמיה כרונית (לוקמיה לימפוציטית כרונית)

לוקמיה לימפוציטית כרונית, הסוג הנפוץ ביותר של לוקמיה במערב, מאופיינת בלימפוציטים ניאופלסטיים בוגרים וחריגים בעלי תוחלת חיים ארוכה באופן חריג. הסתננות לוקמית נראית במח העצם, בטחול ובלוטות הלימפה.

התסמינים עשויים להיעדר או לכלול לימפדנופתיה, ספלנומגליה, הפטומגליה ותסמינים לא ספציפיים עקב אנמיה (עייפות, חולשה). האבחון מבוסס על משטח דם היקפי ושאיבת מח עצם. הטיפול אינו מתחיל עד להתפתחות התסמינים ומטרתו להאריך את ההישרדות ולהפחית את התסמינים. הטיפול כולל כלורמבוציל או פלודרבין, פרדניזולון, ציקלופוספמיד ו/או דוקסורוביצין. נוגדנים חד שבטיים כגון אלמטוזומאב וריטוקסימאב נמצאים בשימוש גובר. טיפול פליאטיבי בקרינה משמש לחולים אשר לימפדנופתיה או ספלנומגליה שלהם פוגעות בתפקוד איברים אחרים.

שכיחות לוקמיה לימפוציטית כרונית עולה עם הגיל; 75% מכלל המקרים מאובחנים בחולים מעל גיל 60. המחלה שכיחה פי שניים אצל גברים. למרות שסיבת המחלה אינה ידועה, יש היסטוריה משפחתית של המחלה במקרים מסוימים. לוקמיה לימפוציטית כרונית היא נדירה ביפן ובסין, ונראה כי השכיחות אינה מוגברת בקרב גולים בארצות הברית, דבר המצביע על גורם גנטי. לוקמיה לימפוציטית כרונית נפוצה בקרב יהודים ממזרח אירופה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פתופיזיולוגיה של לוקמיה לימפוציטית כרונית

בכ-98% מהמקרים, מתרחשת טרנספורמציה ממאירה של תאי CD4 ⁺ B עם הצטברות ראשונית של לימפוציטים במח העצם ולאחר מכן התפשטות לבלוטות הלימפה ולרקמות לימפואידיות אחרות, מה שמוביל בסופו של דבר לספלנומגליה ולהפטומגליה. ככל שהמחלה מתקדמת, רמות דם לא תקינות מובילות להתפתחות אנמיה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה וירידה בסינתזת אימונוגלובולינים. חולים רבים מפתחים היפוגמגלובולינמיה ופגיעה ביצירת נוגדנים, ככל הנראה עקב פעילות מוגברת של מדכאי T. לחולים יש נטייה מוגברת למחלות אוטואימוניות, כגון אנמיה המוליטית אוטואימונית (בדרך כלל חיובית לקומבס) או טרומבוציטופניה, וסיכון מוגבר מעט לפתח מחלות אונקולוגיות אחרות.

ב-2-3% מהמקרים מתפתח סוג תאי T של התפשטות שבטית, וגם בתוך קבוצה זו נבדלים מספר תת-סוגים (לדוגמה, לימפוציטים גרגיריים גדולים עם ציטופניה). בנוסף, לוקמיה לימפוציטית כרונית כוללת פתולוגיות לוקמואידיות כרוניות אחרות: לוקמיה פרולימפוציטית, שלב לוקמי של לימפומה עורית של תאי T (תסמונת סזארי), לוקמיה של תאים שעירים ולוקמיה לימפומאטית (שינויים לוקמיים בלימפומה ממאירה נרחבת). בידול תת-סוגים אלה מלוקמיה לימפוציטית כרונית טיפוסית אינו קשה בדרך כלל.

תסמינים של לוקמיה לימפוציטית כרונית

הופעת המחלה היא בדרך כלל אסימפטומטית; לוקמיה לימפוציטית כרונית מאובחנת לעיתים קרובות במקרה במהלך בדיקות דם שגרתיות או בדיקה של לימפדנופתיה אסימפטומטית. תסמינים ספציפיים נעדרים בדרך כלל, חולים מתלוננים על חולשה, אובדן תיאבון, ירידה במשקל, קוצר נשימה במאמץ, תחושת מלאות בקיבה (עם טחול מוגדל). לימפדנופתיה כללית, הפטומגליה קלה עד בינונית וספלנומגליה מתגלות בדרך כלל במהלך הבדיקה. ככל שהמחלה מתקדמת, מתרחש חיוורון עקב התפתחות אנמיה. חדירת עור, מקולופפולרית או מפושטת, נראית בדרך כלל בלוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי T. היפוגמגלובולינמיה וגרנולוציטופניה בשלבים המאוחרים של לוקמיה לימפוציטית כרונית עלולות להוביל להתפתחות זיהומים חיידקיים, ויראליים או פטרייתיים, במיוחד דלקת ריאות. לעיתים קרובות מתפתח הרפס זוסטר, שתפוצתו בדרך כלל דרמטומלית.

שלב קליני של לוקמיה לימפוציטית כרונית

סיווג ושלב

תֵאוּר

ראי

שלב 0	לימפוציטוזה מוחלטת בדם > 10,000/μl ו-30% במח העצם (נדרש בשלבים I-IV)
שלב א'	בנוסף בלוטות לימפה מוגדלות
שלב ב'	בנוסף להפטומגליה או ספלנומגליה
שלב ג'	בנוסף, אנמיה עם המוגלובין < 110 גרם/ליטר
שלב ד'	בנוסף, טרומבוציטופניה עם ספירת טסיות דם <100,000/µL

בינה

שלב א'	לימפוציטוזה מוחלטת בדם > 10,000/μl ו-30% במח העצם; המוגלובין 100 גרם/ליטר, טסיות דם > 100,000/μl, פחות מ-2 נגעים מעורבים
שלב ב'	כמו בשלב A, אבל 3-5 נגעים מעורבים
שלב ג'	כמו בשלב A או B, אך טסיות דם < 100,000/µL

אזורים מושפעים: צוואר, בתי שחי, מפשעתי, כבד, טחול, בלוטות לימפה.

אבחון לוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימפוציטית כרונית מאושרת על ידי בדיקת דם פריפרי ומשטחי מח עצם; קריטריונים לאבחון הם לימפוציטוזיס מוחלט ממושך של דם פריפרי (> 5000/μl) ועלייה במספר הלימפוציטים במח העצם (> 30%). אבחנה מבדלת נעשית באמצעות אימונופנוטיפינג. מאפייני אבחון נוספים כוללים היפוגמאגלובולינמיה (< 15% מהמקרים), ובמקרים פחות שכיחים עלייה ברמות לקטט דהידרוגנאז. אנמיה בינונית (בדרך כלל אימונוהמוליטית) ו/או טרומבוציטופניה נצפות ב-10% מהמקרים. ב-2-4% מהמקרים, אימונוגלובולינים חד שבטיים בסרום עשויים להימצא על פני השטח של תאי לוקמיה.

דירוג קליני משמש לפרוגנוזה ולטיפול. מערכות הדירוג הנפוצות ביותר הן מערכות ראי ובינה, המבוססות בעיקר על שינויים המטולוגיים ונפח הנגע.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית

טיפול ספציפי כולל כימותרפיה, גלוקוקורטיקואידים, נוגדנים חד שבטיים וטיפול בקרינה. חומרים אלה עשויים להקל על התסמינים, אך לא הוכח כי הם משפרים את ההישרדות. טיפול יתר מסוכן יותר מטיפול חסר.

כימותרפיה

כימותרפיה ניתנת בתגובה להתפתחות תסמיני מחלה, כולל תסמינים סיסטמיים (חום, הזעות לילה, חולשה חמורה, ירידה במשקל), הפטומגליה משמעותית, ספלנומגליה ו/או לימפדנופתיה; לימפוציטוזה גדולה מ-100,000/μl; זיהומים הקשורים לאנמיה, נויטרופניה ו/או טרומבוציטופניה. חומרים אלקיליים, במיוחד כלורמבוציל לבד או בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים, היו זה מכבר עמוד התווך של הטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B, אך פלודרבין יעיל יותר. הוא מספק תקופות רמיסיה ארוכות יותר מאשר חומרים אחרים, אם כי לא הודגמה עלייה בהישרדות. אינטרפרון α, דאוקסיקופורמיצין ו-2-כלורודאוקסיאדנוזין הוכחו כיעילים ביותר בלוקמיה של תאים שעירים. חולים עם לוקמיה פרולימפוציטית ולוקמיה לימפומטית זקוקים בדרך כלל למשטרי כימותרפיה משולבים ולעתים קרובות יש להם תגובה חלקית בלבד לטיפול.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

טיפול בגלוקוקורטיקואידים

אנמיה אימונוהמוליטית ותרומבוציטופניה הן אינדיקציות לטיפול בגלוקוקורטיקואידים. פרדניזולון 1 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית מפושטת מביא לעיתים לשיפור מהיר ודרמטי, אם כי משך ההשפעה לרוב קצר. סיבוכים מטבוליים ועלייה בתדירות ובחומרת הזיהומים מחייבים אמצעי זהירות בשימוש ארוך טווח בפרדניזולון. פרדניזולון עם פלודרבין מגביר את הסיכון לזיהומים הנגרמים על ידי Pneumocystis jiroveci (לשעבר P. carinii) וליסטריה.

טיפול בנוגדנים חד שבטיים

ריטוקסימאב הוא הנוגדן המונוקלונלי הראשון ששימש בהצלחה לטיפול בגידולים לימפואידים ממאירים. שיעור התגובה החלקית במינונים סטנדרטיים בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית הוא 10-15%. בחולים שלא טופלו בעבר, שיעור התגובה הוא 75%, עם רמיסיה מלאה ב-20%. שיעור התגובה עם אלמטוזומאב בחולים שטופלו בעבר ועמידים לפלודרבין הוא 75%, ובחולים שלא טופלו בעבר הוא 75-80%. בעיות הקשורות לדיכוי חיסוני שכיחות יותר עם אלמטוזומאב מאשר עם ריטוקסימאב. ריטוקסימאב משמש בשילוב עם פלודרבין או עם פלודרבין וציקלופוספמיד; שילובים אלה מגדילים משמעותית את שיעור הרמיסיה המלאה הן בחולים שטופלו בעבר והן בחולים שלא טופלו בעבר. כיום, אלמטוזומאב בשילוב עם ריטוקסימאב וכימותרפיה משמש לטיפול במחלה שיורית מינימלית, מה שמוביל לחיסול יעיל של חדירת מח עצם על ידי תאי לוקמיה. הפעלה מחדש של ציטומגלווירוס וזיהומים אופורטוניסטיים אחרים מתרחשת עם השימוש באלמטוזומאב.

טיפול בקרינה

להקלה קצרת טווח בתסמיני המחלה, ניתן להשתמש בטיפול בקרינה מקומית לטיפול באזורי לימפדנופתיה, בכבד ובטחול. לעיתים, קרינה במינון נמוך של כל הגוף יעילה.

פרוגנוזה ללוקמיה לימפוציטית כרונית

זמן ההישרדות החציוני עבור חולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B או סיבוכיה הוא כ-7-10 שנים. זמן ההישרדות ללא טיפול עבור חולים בשלב 0 ו-II באבחון נע בין 5 ל-20 שנים. חולים בשלב III או IV מתים תוך 3-4 שנים מהאבחון. התקדמות לכשל מח עצם מלווה בדרך כלל בתוחלת חיים קצרה. חולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית נמצאים בסיכון גבוה לפתח סרטן משני, במיוחד סרטן עור.

למרות התקדמות הלוקמיה לימפוציטית כרונית, חלק מהחולים נשארים אסימפטומטיים במשך מספר שנים; הטיפול אינו מומלץ עד שהמחלה מתקדמת או שהסימפטומים מתפתחים. ריפוי בדרך כלל אינו בר השגה, והטיפול נועד להקל על הסימפטומים ולהאריך את ההישרדות. טיפול תומך כולל עירויי תאי דם אדומים או אריתרופויאטין לאנמיה; עירויי טסיות דם לדימום עקב טרומבוציטופניה; ותרופות אנטי-מיקרוביאליות לזיהומים חיידקיים, פטרייתיים או ויראליים. מכיוון שנויטרופניה ואגמגלובולינמיה מפחיתות את הגנות הפונדקאי מפני חיידקים, טיפול אנטיביוטי צריך להיות בקטריקוטלי. בחולים עם היפוגמגלובולינמיה וזיהומים חוזרים או עמידים, או באופן מונע כאשר מתפתחים יותר משני זיהומים חמורים תוך 6 חודשים, יש לשקול עירויי אימונוגלובולינים טיפוליים.