מיאללוקמיה כרונית

לוקמיה מיאלואידית כרונית (לוקמיה גרנולוציטית כרונית, לוקמיה מיאלואידית כרונית, לוקמיה מיאלואידית כרונית) מתפתחת כאשר, כתוצאה מטרנספורמציה ממאירה ומיאלופרוליפרציה שבטית של תאי גזע פלוריפוטנטיים, מתחילה היפר-ייצור משמעותי של גרנולוציטים לא בשלים.

המחלה בתחילה היא אסימפטומטית. התקדמות לוקמיה מיאלואידית כרונית סמויה עם שלב לא ספציפי ו"שפיר" של המחלה (חולשה, אובדן תיאבון, ירידה במשקל), ועוברת בהדרגה לשלב האצה ומשבר עם תסמינים בולטים יותר של המחלה, כגון טחול, חיוורון, דימום, נטייה לדימומים תת עוריים, חום, לימפדנופתיה ושינויים בעור. כדי לקבוע אבחנה, יש צורך לבדוק משטח דם היקפי, שאיבת מח עצם ולקבוע את כרומוזום פילדלפיה. השימוש באימטיניב שיפר משמעותית את התגובה לטיפול ואת הישרדותם של החולים. כיום נחקרת יכולתו של אימטיניב לגרום לריפוי. תרופות מדכאות מיאלוסופרציה (למשל, הידרוקסיאוריאה), השתלת תאי גזע, אינטרפרון a משמשות גם לטיפול.

לוקמיה מיאלואידית כרונית מהווה כ-15% מכלל מקרי הלוקמיה אצל מבוגרים. היא מופיעה בכל גיל, אך לעיתים רחוקות מתפתחת לפני גיל 10, כאשר הגיל החציוני באבחון הוא 45-55 שנים. היא שכיחה באותה מידה אצל גברים ונשים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פתופיזיולוגיה של לוקמיה מיאלואידית כרונית

רוב מקרי לוקמיה מיאלואידית כרונית נגרמים ככל הנראה על ידי טרנסלוקציה המכונה כרומוזום פילדלפיה, אשר נמצא ב-95% מהחולים. זוהי טרנסלוקציה הדדית t(9;22), שבה חלק מכרומוזום 9 המכיל את האונקוגן c-abl עובר טרנסלוקציה לכרומוזום 22 ומתמזג עם הגן BCR. הגן המאוחד ABL-BCR ממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של לוקמיה מיאלואידית כרונית ומביא לייצור של טירוזין קינאז ספציפי. לוקמיה מיאלואידית כרונית נובעת מייצור יתר של גרנולוציטים על ידי תא המטופויאטי פלוריפוטנטי לא תקין, בתחילה במח העצם ולאחר מכן מחוץ למוח העצם (למשל, כבד, טחול). למרות שייצור הגרנולוציטים שולט, השיבוט הנאופלסטי כולל גם אריתרוציטים, מגה-קריוציטים, מונוציטים ואפילו כמה לימפוציטים מסוג T ו-B. תאי גזע תקינים נשמרים ועשויים להיות פעילים לאחר עיכוב תרופתי של שיבוט הלוקמיה המיאלואידית הכרונית.

לוקמיה מיאלואידית כרונית מתבטאת בתחילה כשלב כרוני לא פעיל, שיכול להימשך בין מספר חודשים למספר שנים. במקרים מסוימים, מתפתח שלב האצה, המתבטא בחוסר השפעה של טיפול, אנמיה גוברת ותרומבוציטופניה מתקדמת, ולאחר מכן שלב סופני, משבר בלסט, כאשר תאי גידול בלסט מתפתחים באזורים חוץ-מדולריים (למשל, עצמות, מערכת העצבים המרכזית, בלוטות לימפה, עור). התקדמות המחלה, כמו בלוקמיה חריפה, מובילה להתפתחות מהירה של סיבוכים, כולל אלח דם ודימום. אצל חלק מהחולים, השלב הכרוני עובר ישירות לשלב משבר בלסט.

תסמינים של לוקמיה מיאלואידית כרונית

המחלה לעיתים קרובות חתרנית בהתחלה, עם התפתחות הדרגתית של תסמינים לא ספציפיים (למשל, עייפות, חולשה, אנורקסיה, ירידה במשקל, חום, הזעות לילה, תחושת מלאות בבטן), מה שעשוי לדרוש בדיקה. חיוורון, דימום, דימומים תת עוריים קלים ולימפאדנופתיה אינם אופייניים בתחילת המחלה, אך טחול בינוני עד חמור שכיח (מופיע ב-60-70% מהחולים). ככל שהמחלה מתקדמת, הטחול עשוי לעלות, חיוורון ודימום עלולים להופיע. חום, לימפאדנופתיה ניכרת ופריחה בעור הם סימנים מבשרי רעות.

אבחון לוקמיה מיאלואידית כרונית

לוקמיה מיאלואידית כרונית מאובחנת לעיתים קרובות על סמך ספירת דם מלאה המתקבלת במקרה או במהלך בדיקת טחול. ספירת הגרנולוציטים גבוהה, בדרך כלל פחות מ-50,000/μL בחולים אסימפטומטיים ו-200,000-1,000,000/μL בחולים סימפטומטיים; ספירת טסיות הדם תקינה או מעט גבוהה; רמת ההמוגלובין בדרך כלל גבוהה מ-100 גרם/L.

משטח דם היקפי עשוי לסייע בהבחנה בין לוקמיה מיאלואידית כרונית לבין לויקוציטוזה מסיבות אחרות. בלוקמיה מיאלואידית כרונית, המשטח מראה בעיקר גרנולוציטים לא בשלים, אאוזינופיליה מוחלטת ובזופיליה, אם כי בחולים עם ספירת לויקוציטים נמוכה מ-50,000/μl, מספר הגרנולוציטים הלא בשלים עשוי להיות קטן. לויקוציטוזה בחולים עם מיאלופיברוזיס מלווה בדרך כלל בנוכחות תאי דם אדומים בעלי גרעין, תאי דם אדומים בצורת דמעה, אנמיה ותרומבוציטופניה. תגובות מיאלואידיות לוקמואידיות הנגרמות מסרטן או זיהומים מלוות לעיתים רחוקות באאוזינופיליה מוחלטת ובזופיליה.

רמות פוספטאז אלקליין נמוכות בדרך כלל בלוקמיה מיאלואידית כרונית ומוגברות בתגובות לוקמואידיות. יש לבצע בדיקת מח עצם כדי להעריך את הקריוטיפ, התאיות (בדרך כלל מוגברת) והיקף המיאלופיברוזיס.

האבחנה מאושרת על ידי גילוי כרומוזום Ph על ידי ניתוח ציטוגנטי או מולקולרי, אם כי הוא נעדר ב-5% מהחולים.

במהלך שלב ההאצה, בדרך כלל מתפתחות אנמיה ותרומבוציטופניה. רמות הבזופילים עשויות לעלות והתבגרות הגרנולוציטים עשויה להיפגע. שיעור התאים הלא בשלים ורמת הפוספטאז האלקלי של לויקוציטים עולים. מיאלופיברוזיס עשויה להתפתח במח העצם וניתן לראות סידרובלסטים במיקרוסקופ. התפתחות השיבוט הנאופלסטי עשויה להיות מלווה בהתפתחות קריוטיפים חדשים לא תקינים, לעתים קרובות מזוהה כרומוזום 8 או איזוכרומוזום 17 נוסף.

התקדמות נוספת עלולה להוביל להתפתחות של משבר בלסט עם הופעת מיאלובלסטים (ב-60% מהחולים), לימפובלסטים (30%) ומגה-קריובלסטים (10%). אנומליות כרומוזומליות נוספות מזוהות ב-80% מהחולים.

[ 6 ], [ 7 ]

טיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית

למעט במקרים מסוימים בהם השתלת תאי גזע מצליחה, הטיפול אינו מרפא, אך ניתן להאריך את ההישרדות בעזרת אימטיניב.

אימטיניב מעכב טירוזין קינאז ספציפי המסונתז על ידי הגן BCR-ABL. התרופה יעילה ביותר בהשגת רמיסיה קלינית וציטוגנטית מלאה בלוקמיה מיאלואידית כרונית חיובית ל-Ph, והיא יעילה יותר ממשטרי טיפול אחרים (למשל, אינטרפרון ± ציטוזין אראבינוזיד). אימטיניב עדיף גם על סוגי טיפול אחרים בשלב ההאצה ובמשבר הבלסט. שילובי כימותרפיה עם אימטיניב במשבר בלסט מאופיינים בתגובה גבוהה יותר מכל גישת טיפול בנפרד. הטיפול נסבל בצורה מצוינת. הרמה הגבוהה של משך זמן של רמיסיה מלאה עם טיפול באימטיניב מאפשרת לנו לקוות לאפשרות לרפא את המחלה.

משטרי כימותרפיה ישנים יותר משמשים לטיפול בחולים שליליים ל-BCR-ABL שחוו הישנות לאחר טיפול באימטיניב ובחולים עם משבר כוח. עמודי התווך של הטיפול הם בוסולפן, הידרוקסיאוריאה ואינטרפרון. טיפול בהידרוקסיוראה הוא הקל ביותר לניטור ויש לו מעט תופעות לוואי. המינון ההתחלתי הוא בדרך כלל 500 עד 1000 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום. ספירת דם מלאה מנוטרת כל שבוע או שבועיים והמינון מותאם בהתאם. בוסולפן גורם לעיתים קרובות לדיכוי מח עצם מערכתי בלתי צפוי, ואינטרפרון גורם לתסמונת דמוית שפעת שלעתים קרובות נסבלת היטב על ידי החולים. היתרונות העיקריים של תרופות אלו הם הפחתת טחול ואדנופתיה ושליטה בנטל הגידול, מה שמוביל לירידה בסבירות לליזה מסיבית של הגידול ולגאוט. אף אחת מהתרופות הללו אינה מגבירה את ההישרדות החציונית מעבר לשנה בהשוואה לחולים שלא טופלו. לפיכך, הקלה בתסמינים היא המטרה העיקרית של הטיפול, והטיפול אינו נמשך בנוכחות רעילות משמעותית.

למרות שקרינה לטחול משמשת לעיתים רחוקות, היא עשויה להיות שימושית במקרים של לוקמיה מיאלואידית כרונית עמידה או בשלבים סופניים של המחלה בחולים עם טחול חמור. המינון הכולל נע בדרך כלל בין 6 ל-10 Gy, המחולק לשברים של 0.25 עד 2 Gy/יום. יש להתחיל את הטיפול במינונים נמוכים מאוד ולנטר בקפידה על ידי ספירת תאי דם לבנים. היעילות בדרך כלל נמוכה.

כריתת טחול יכולה להקל על אי נוחות בבטן, להפחית טרומבוציטופניה ולהפחית את הצורך בעירויי דם כאשר לא ניתן לשלוט בספלנומגליה באמצעות כימותרפיה או הקרנות. כריתת טחול ממלאת תפקיד חשוב בשלב הכרוני של לוקמיה מיאלואידית כרונית.

פרוגנוזה ללוקמיה מיאלואידית כרונית

לפני אימטיניב, 5 עד 10% מהחולים נפטרו תוך שנתיים מהאבחון; 10 עד 15% מהחולים נפטרו בכל שנה שלאחר מכן. חציון ההישרדות היה 4 עד 7 שנים. רוב החולים מתים במהלך משבר הבלסט או שלב ההאצה. חציון ההישרדות לאחר משבר הבלסט הוא 3 עד 6 חודשים, אך יכול לעלות ל-12 חודשים כאשר מושגת רמיסיה.

ללוקמיה מיאלואידית כרונית שלילית מסוג Ph ולוקמיה מיאלומונוציטית כרונית יש פרוגנוזה פחות טובה מאשר ללוקמיה מיאלואידית כרונית חיובית מסוג Ph. המאפיינים הקליניים שלהן דומים לתסמונת מיאלודיספלסטית.