הישנות סרטן הערמונית לאחר טיפול רדיקלי

הסיכון להישנות סרטן הערמונית (מקומית או סיסטמית) תוך 10 שנים לאחר כריתת הערמונית או טיפול בקרינה הוא 27-53%. תוך 5 שנים לאחר הטיפול הראשוני, 16 עד 35% מהחולים מקבלים טיפול נגד הישנות.

בעבר, הישנות הובנה כגידול שניתן למשש דרך פי הטבעת, כמו גם גרורות מרוחקות. כיום, הישנות נחשבת לעלייה ברמת ה-PSA. הקריטריון להישנות לאחר כריתת ערמונית נחשב בדרך כלל לרמת PSA של 0.2 ננוגרם/מ"ל או יותר בשתי מדידות רצופות. על פי קריטריוני ASTRO, הישנות לאחר טיפול בקרינה יכולה להיחשב עם שלוש עליות רצופות ברמת ה-PSA.

[ 1 ], [ 2 ]

הישנות מקומית וסיסטמית של סרטן הערמונית

אם מתגלה עלייה ב-PSA, חשוב לקבוע את אופי ההישנות - מקומית או סיסטמית. לאחר כריתת הערמונית, ייתכן שמדובר בהישנות מקומית, במקרים אחרים - בהישנות סיסטמית בלבד או בשילוב של שניהם.

הזמן עד לעליית רמת ה-PSA, קצב העלייה וזמן ההכפלה של תכולת ה-PSA, רמתה ההתחלתית ומדד גליסון מסייעים להבחין בין הישנות מקומית להישנות סיסטמית.

עלייה ברמת ה-PSA בששת החודשים הראשונים לאחר הניתוח מצביעה בדרך כלל על הישנות מערכתית. הזמן החציוני להכפלת רמת ה-PSA בהישנות מערכתית יכול להיות 4.3 חודשים, בהישנות מקומית - 11.7 חודשים. קצב העלייה ברמת ה-PSA של פחות מ-0.75 ננוגרם/מ"ל לשנה נצפה בחולים עם הישנות מקומית, יותר מ-0.7 ננוגרם/מ"ל לשנה - בחולים עם גרורות מרוחקות.

הישנות מקומית לאחר טיפול בקרינה מסומנת על ידי עלייה איטית ומאוחרת ברמת ה-PSA. הישנות מקומית מאושרת על ידי תוצאה חיובית של ביופסיה המבוצעת 18 חודשים לאחר הקרינה ומאוחר יותר (בהיעדר גרורות מרוחקות לפי CT, MRI וסקינטיגרפיה).

ההסתברות להישנות מקומית לאחר כריתת ערמונית היא 80% עם עלייה מאוחרת ב-PSA (מעל 3 שנים), זמן הכפלת PSA של יותר מ-11 חודשים, ציון גליסון נמוך מ-6, ושלב מחלה מתחת ל-pT _3a N ₀ ו-pT _x R _1. ההסתברות להישנות סיסטמית לאחר כריתת ערמונית עולה על 80% עם עלייה מוקדמת ב-PSA (פחות משנה), זמן הכפלת PSA של 4-6 חודשים, ציון גליסון של 8-10, ושלב pT _3b ו-pT _x N _1. הישנות מקומית לאחר הקרנות ו-HIFU מאובחנת עם תוצאה חיובית ביופסיה בהיעדר גרורות מרוחקות. ביופסיה של הערמונית אינדיקציה רק בחולים נבחרים בעת תכנון טיפול מקומי חוזר (למשל, כריתת ערמונית או טיפול HIFU חוזר).

בדיקה לאיתור חשד להישנות סרטן הערמונית

כדי לאשר הישנות כאשר רמות ה-PSA עולות, בדרך כלל מבוצעות בדיקה גופנית, אולטרסאונד, CT או MRI של האגן, וביופסיה של מצע הגידול ואזור האנסטומוזה. בהיעדר תסמינים, בדיקות אלו לעיתים רחוקות מזהות גידול, מכיוון שרמות ה-PSA עולות בדרך כלל 6-48 חודשים לפני הישנות גלויה.

בדיקה רקטלית דיגיטלית עם רמות PSA אפס או נמוכות מאוד בדרך כלל אינה מניבה תוצאות. עם עלייה ברמת ה-PSA, נקבעים MRI של האגן, CT של חלל הבטן וסריקת עצם, אך עקב רגישות וספציפיות נמוכות בהישנות מוקדמת, מחקרים אלה בעלי מידע מועט. עם עלייה ברמת ה-PSA לאחר כריתת הערמונית, תוצאת הסריקת העצם חיובית רק ב-4.1% מהחולים. ההסתברות לתוצאת סריקת עצם חיובית אינה עולה על 5% עד שרמת ה-PSA מגיעה ל-40 ננוגרם/מ"ל. רמת ה-PSA הממוצעת שבה סריקת עצם מזהה גרורות צריכה לעלות על 60 ננוגרם/מ"ל, וקצב העלייה ברמת ה-PSA צריך להיות 22 ננוגרם/מ"ל בשנה. רמת וקצב העלייה בתכולת ה-PSA מאפשרים לחזות את תוצאת הסריקת עצם, וקצב העלייה ברמת ה-PSA - תוצאת ה-CT. לפיכך, עם רמת PSA נמוכה מ-20 ננוגרם/מ"ל או קצב גדילת PSA נמוך מ-20 ננוגרם/מ"ל לשנה, סינטיגרפיה ו-CT אינם מספקים מידע נוסף. MRI של האנדורקטום מזהה הישנות מקומית ב-81% מהחולים עם רמת PSA ממוצעת של 2 ננוגרם/מ"ל.

PET מומלץ לאבחון מוקדם של הישנות של גידולים שונים.

סינטיגרפיה עם נוגדנים לאנטיגן קרום הערמונית (פרוסטסינט) היא אחת השיטות החדשות לאיתור התקפים חוזרים. דיוק האבחון שלה מגיע ל-81%. ללא קשר לרמת ה-PSA, השיטה מזהה את התרחשות ההישנות ב-60-80% מהחולים, דבר שיכול לסייע בבחירת טקטיקות טיפול. סינטיגרפיה עם נוגדנים אלה חיובית ב-72 מתוך 255 חולים עם רמת PSA של 0.1-4 ננוגרם/מ"ל לאחר כריתת הערמונית, והצטברות של האיזוטופ נצפית בכל רמת PSA.

ביופסיה של אזור האנסטומוזה יכולה לזהות הישנות רק ב-54% מהחולים. רק בנוכחות תצורה מוחשית או היפואקואית, ההסתברות לתוצאה חיובית קרובה ל-80%. קיים קשר ברור בין מדד זה לבין רמת ה-PSA: עם תכולת PSA נמוכה מ-0.5 ננוגרם/מ"ל, התוצאה חיובית ב-28% מהחולים, עם רמת PSA גבוהה מ-2 ננוגרם/מ"ל - ב-70% מהחולים. בהתחשב בנתונים אלה, ביופסיה מאזור האנסטומוזה בדרך כלל אינה נלקחת ומונחת על ידי רמת ה-PSA ושיעור ההכפלה שלה. בנוסף, ההישרדות במקרה של הישנות מוכחות זהה בערך לזו של רישום עלייה מבודדת ב-PSA.

על פי המלצות ASTRO, אם רמות ה-PSA עולות לאחר טיפול בקרינה, ביופסיה של הערמונית אינה אינדיקציה. עם זאת, ביופסיה היא המפתח להחלטה על כריתת הערמונית או HIFU בחולים כאלה. לאחר טיפול בקרינה (מרחוק או ברכיתרפיה), ביופסיה מבוצעת בדרך כלל לא לפני 18 חודשים לאחר הרס קריוגני או 6 חודשים לאחר הרס באולטרסאונד.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טיפול בסרטן הערמונית החוזר

טיפול בסרטן הערמונית החוזר לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית

העיתוי והטקטיקות של הטיפול בעליית PSA לאחר כריתת ערמונית או טיפול בקרינה שנויים במחלוקת. במקרה של הישנות לאחר ניתוח, ניתן לבצע מעקב, הקרנות של מצע הגידול, טיפול HIFU להישנות, טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית (כולל שימוש משולב, תקופתי או משולב בפינסטריד ואנטי-אנדרוגנים), כמו גם שילוב של הורמונים וכימותרפיה. שיטות אלו ישימות גם להישנות לאחר טיפול בקרינה.

טיפול הורמונלי

במקרה של רמת PSA גבוהה לפני הניתוח (מעל 20 ng/m², מדד גליסון מעל 7, ניתוח לא רדיקלי וגידולים מתקדמים מקומית pT _3b, pT _x N ₁ ), מומלץ טיפול הורמונלי מוקדם. עם זאת, השפעתו על ההישרדות טרם נקבעה. עם טיפול הורמונלי מוקדם, גרורות מתרחשות בתדירות נמוכה יותר מאשר עם טיפול מושהה, ההישרדות בשני המקרים זהה בקירוב. הצורך בטיפול הורמונלי אושר על ידי ניסוי MRC, שבו נצפתה הישנות בכל החולים שקיבלו טיפול בקרינה עקב עלייה ברמות ה-PSA לאחר כריתת ערמונית עבור גידולים pT _3b, pT _x N ₁ ומדד גליסון 8.

מטופלים סובלים טיפול יחיד עם תרופות אנטי-אנדרוגניות טוב יותר מטיפול משולב (גלי חום, ירידה בעוצמה, אובדן חשק מיני מופיעים בתדירות נמוכה יותר), אך אנטי-אנדרוגנים גורמים לגינקומסטיה ולכאב בפטמות. בחולים ללא גרורות מרוחקות, ביקלוטמיד (150 מ"ג/יום) מפחית משמעותית את הסיכון להתקדמות המחלה. לכן, אנטי-אנדרוגנים יכולים להיות אלטרנטיבה לסירוס כאשר רמות ה-PSA עולות לאחר טיפול רדיקלי (במיוחד בחולים צעירים יחסית ללא מחלות נלוות).

מעקב אחר סרטן הערמונית החוזר

תצפית דינמית מתבצעת בדרך כלל עם מדד גליסון נמוך מ-7, עלייה מאוחרת (שנתיים לאחר הניתוח) ברמת ה-PSA וזמן הכפלה של יותר מ-10 חודשים. במקרים כאלה, הזמן החציוני להופעת גרורות הוא 8 שנים, והזמן החציוני מהופעת גרורות ועד למוות הוא 5 שנים נוספות.

טיפול HIFU

לאחרונה, הופיעו יותר ויותר נתונים על תוצאות טיפול HIFU עבור הישנות מקומית לאחר RP. לרוב, הישנות מתגלה על ידי TRUS ומאומתת היסטולוגית (ביופסיה). עם זאת, טיפול HIFU לעיתים קרובות מעכב את זמן הטיפול ההורמונלי. אין נתוני הישרדות מדויקים.

הנחיות קליניות לטיפול בהישנות לאחר כריתת הערמונית

במקרה של הישנות מקומית ורמת PSA נמוכה מ-1.5 ננוגרם/מ"ל, מומלץ טיפול בקרינה עד SOD 64-66 Gy.

אם המטופל מוחלש או מתנגד לקרינה, ניתן לבצע מעקב דינמי במקרה של הישנות מקומית.

אם רמת ה-PSA עולה, דבר המצביע על הישנות מערכתית, מומלץ טיפול הורמונלי, שכן הוא מפחית את הסיכון לגרורות.

טיפול הורמונלי יכול לכלול אנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין, סירוס או ביקלוטמיד (150 מ"ג/יום).

טיפול בהישנות לאחר טיפול בקרינה

לרוב, חולים עם הישנות לאחר טיפול בקרינה מקבלים טיפול הורמונלי (עד 92%). ללא טיפול, הזמן מהעלייה ברמת ה-PSA ועד להופעת ההישנות הוא כ-3 שנים. בנוסף לטיפול הורמונלי, טיפול מקומי אפשרי גם להישנות לאחר הקרנות - כריתת ערמונית, טיפול HIFU, קריותרפיה, ברכיתרפיה. כריתת ערמונית לא מצאה שימוש נרחב עקב סיבוכים תכופים (בריחת שתן, נזק לפי הטבעת), וכן עקב הסיכון הגבוה להישנות מקומית. עם זאת, בבחירה קפדנית של חולים, ניתוח זה יכול לספק תקופה ארוכה ללא הישנות,

על פי הנתונים העדכניים ביותר, שיעור ההישרדות ללא הישנות לאחר 5 שנים לאחר טיפול בקרינה מקביל לזו לאחר כריתה ראשונית של הערמונית שבוצעה באותם שלבים של המחלה, שיעור ההישרדות לאחר 10 שנים הוא 60-66%. בתוך 10 שנים, 25-30% מהחולים מתים מהתקדמות הגידול. בגידולים מקומיים, בהיעדר תאי גידול בשולי הכריתה, פלישת שלפוחית הזרע וגרורות לבלוטות הלימפה, שיעור ההישרדות ללא הישנות מגיע ל-70-80% בהשוואה ל-40-60% בגידולים מתקדמים מקומית.

כריתת ערמונית להישנות מקומית מוצדקת בהיעדר מחלות נלוות קשות, תוחלת חיים של לפחות 10 שנים, גידולים בעלי מדד גליסון נמוך מ-7 ורמת PSA נמוכה מ-10 ננוגרם/מ"ל. במקרים אחרים, קשה לקבוע את היקף הגידול לפני הניתוח, דבר המגביר את הסיכון לאקסנטרציה קדמית או מלאה, סיבוכים וחזרה חוזרת.

מומלץ לבצע מעקב דינמי עבור חולים עם סבירות להישנות מקומית (מקבוצת הסיכון הנמוך, עם הישנות מאוחרת ועלייה איטית ברמת ה-PSA), המתנגדים לטיפול רדיקלי חוזר. ניתוח רטרוספקטיבי לא גילה יתרונות של טיפול הורמונלי בהשוואה למעקב דינמי כאשר זמן הכפלת ה-PSA היה יותר מ-12 חודשים; שיעור ההישרדות ללא גרורות לאחר 5 שנים היה 88% עם טיפול הורמונלי ו-92% עם מעקב.

הנחיות קליניות לחקירת חשד לחזרת סרטן הערמונית

לאחר כריתת הערמונית, אם רמת ה-PSA נמוכה מ-20 ננוגרם/מ"ל וקצב הגדילה שלה נמוך מ-20 ננוגרם/מ"ל לשנה, סריקת CT של חלל הבטן והאגן אינה מספקת מידע רב.

MRI אנדורקטלי מסייע בזיהוי הישנות מקומית ברמות PSA נמוכות (1-2 ננוגרם/מ"ל). PET עדיין לא נעשה שימוש נרחב.

סינטיגרפיה עם נוגדנים מסומנים לאנטיגן קרום הערמונית מאפשרת זיהוי הישנות ב-60-80% מהחולים ללא קשר לרמת ה-PSA.

ביופסיה לאישור הישנות מקומית מבוצעת 18 חודשים או יותר לאחר הקרנות.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

הנחיות קליניות לטיפול בהישנות לאחר טיפול בקרינה

בחולים נבחרים עם הישנות מקומית, ניתן לבצע כריתת ערמונית.

אם ישנן התוויות נגד לניתוח, ניתן לבצע ברכיתרפיה, טיפול HIFU או קריודסטרוקציה.

במקרה של הישנות מערכתית סבירה, טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית אפשרי.

הנחיות קליניות לטיפול בהישנות לאחר טיפול רדיקלי

הישנות מקומית סבירה לאחר כריתת הערמונית	טיפול בקרינה במינון של לפחות 64 Gy אפשרי ועדיף להתחיל בו כאשר רמת ה-PSA נמוכה מ-1.5 ng/ml. במקרים אחרים, עדיף מעקב ולאחר מכן טיפול הורמונלי.
הישנות מקומית סבירה לאחר טיפול בקרינה	במקרים מסוימים, כריתת ערמונית אפשרית, אך יש ליידע את המטופל על הסיכון הגבוה יחסית לסיבוכים. במקרים אחרים, עדיף מעקב ולאחריו טיפול הורמונלי.
הישנות מערכתית סבירה	טיפול הורמונלי מוקדם מאט את התקדמות המחלה ועשוי להגדיל את ההישרדות בהשוואה לטיפול מושהה. טיפול מקומי משמש רק למטרות פליאטיביות.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]