טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית

טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית ניתן בשלבים המוקדמים של המחלה, במקרה של הישנות, וגם לחולים צעירים הן כחלק מטיפול משולב והן כשיטה עצמאית.

כבר בשנת 1941 נקבע האופי ההורמונלי של סרטן הערמונית, שכן סירוס והכנסת אסטרוגנים האטו את התקדמות הגידולים הגרורתיים. מאז, טיפול אנטי-אנדרוגני נחשב לבסיס לטיפול בשלבים מאוחרים של סרטן הערמונית. עם זאת, משטרי הטיפול וסכמותיהם אינם מוגדרים בבירור.

למרות שלטיפול הורמונלי לסרטן הערמונית יש השפעות סימפטומטיות טובות, לא הוכח שהוא משפיע על ההישרדות.

הגדילה והתפקוד של בלוטת הערמונית דורשים גירוי על ידי אנדרוגנים. טסטוסטרון, שאינו מסרטן, מגביר את התפשטות תאי הגידול. רוב האנדרוגנים מיוצרים על ידי האשכים ורק 5-10% מהאנדרוגנים (אנדרוסטנדיון, דהידרואפיאנדרוסטרון, דהידרואפיאנדרוסטרון סולפט) מיוצרים על ידי בלוטת יותרת הכליה. הפרשת האנדרוגנים מווסתת על ידי מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-גונאדלית. הורמון משחרר גונדוטרופין המופרש על ידי ההיפותלמוס מגרה את שחרור ההורמון הלוטיניזציה והורמון מגרה זקיק על ידי בלוטת יותרת המוח הקדמית. תחת השפעת הורמון הלוטיניזציה, תאי ליידיג באשכים מסנתזים טסטוסטרון. בתאי בלוטת הערמונית, תחת השפעת 5α-רדוקטאז, הוא הופך לדיהידרוטסטוסטרון, העולה על טסטוסטרון בפעילות אנדרוגנית פי 10. ברקמות היקפיות, ארומטאז מזרז את המרת הטסטוסטרון לאסטרדיול, ושניהם מספקים משוב שלילי, תוך עיכוב הפרשת ההורמון הלוטיניזציה. בהיעדר אנדרוגנים, תאי הערמונית עוברים אפופטוזיס (מוות מתוכנת). טיפול אנטי-אנדרוגני מתייחס לכל טיפול שמפריע לפעילות האנדרוגנים.

ניתן לשבש את פעולתם של אנדרוגנים על ידי דיכוי הפרשתם באשכים (באמצעות סירוס כירורגי או תרופתי) או על ידי חסימת קולטני אנדרוגן בבלוטת הערמונית (באמצעות אנטי-אנדרוגנים). שילוב של שיטות אלו אפשרי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אינדיקציות לטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית

סִימָן	הַצדָקָה
סירוס
גרורות מרוחקות; ישנם תסמינים	הפחתת תסמינים והפחתת הסיכון לסיבוכים חמורים (לחץ על חוט השדרה, שברים פתולוגיים, חסימה בדרכי השתן, גרורות מחוץ לגרמי)
גרורות מרוחקות; ללא תסמינים	האטת התקדמות המחלה ומניעת תסמינים וסיבוכים נלווים
גרורות לבלוטות הלימפה	הארכת הישרדות ותקופה ללא הישנות
גידולים מתקדמים מקומית	האטת ההתקדמות
אנטי-אנדרוגנים
קורס קצר	הפחתת הסיכון להחמרה בתחילת הטיפול באנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין
מונותרפיה (לנוגדנים לא סטרואידיים)	אלטרנטיבה לסירוס עבור גידולים מתקדמים מקומית

עם גרורות מרוחקות, חציון ההישרדות הוא 28-53 חודשים, רק 7% מהחולים שורדים 10 שנים. הפרוגנוזה תלויה ברמת ה-PSA הראשונית, במדד גליסון, במספר הגרורות ובנוכחות כאבי עצמות. עם גידולי T _3-4 M ₀ M ₀, חציון ההישרדות לעיתים קרובות עולה על 10 שנים.

בטיפול הורמונלי ארוך טווח לסרטן הערמונית, במיוחד בחולים צעירים יחסית הפעילים מינית, לסבילות הטיפול יש חשיבות מכרעת. בהקשר זה, מוקדשת תשומת לב גוברת למונותרפיה עם אנדרוגנים לא סטרואידיים (ביקאלוטמיד), המאפשרת שמירה על רמות טסטוסטרון תקינות ובעלת תופעות לוואי מתונות.

תופעות הלוואי של טיפול אנטי-אנדרוגני ארוך טווח ידועות מזה זמן רב. חלקן מפחיתות את איכות החיים (במיוחד אצל חולים צעירים), ומחמירות את מהלך המחלות הנלוות בגיל מבוגר.

כריתת אורכיה

סירוס כירורגי עדיין נחשב ל"סטנדרט הזהב" אליו משווים סוגים אחרים של טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית. כריתת אורכיקטומיה דו-צדדית מפחיתה את רמות הטסטוסטרון ב-95%, אך לא לאפס. כריתת אורכיקטומיה - רגילה או תת-קפסולרית (עם שימור הטוניקה אלבוגינאה והאפידידימיס) - היא ניתוח פשוט, כמעט נטול סיבוכים ומבוצע בקלות בהרדמה מקומית. החיסרון העיקרי של כריתת אורכיקטומיה הוא הטראומה הפסיכולוגית, שבגללה גברים מסוימים אינם מוכנים להסכים לניתוח כזה. בשנים האחרונות, כריתת אורכיקטומיה נמצאת בשימוש בתדירות נמוכה יותר, וזאת בשל אבחון מוקדם ופיתוח סירוס תרופתי לא פחות יעיל.

אסטרוגנים בסרטן הערמונית

אסטרוגנים מדכאים את הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופין, מאיצים את השבתת האנדרוגנים, ועל פי נתונים ניסויים, יש להם השפעה ציטוטוקסית ישירה על האפיתל של בלוטת הערמונית. דיאתילסטילבסטרול משמש בדרך כלל. בעבר, הומלץ לרשום אותו במינון של 5 מ"ג ליום דרך הפה, אך עקב היווצרות מטבוליטים במהלך המעבר הראשון דרך הכבד, הגורמים לפקקת, התרחשו לעיתים קרובות סיבוכים קרדיווסקולריים (הסיבה העיקרית לתמותה גבוהה). היו ניסיונות לרשום דיאתילסטילבסטרול במינונים של 3 ו-1 מ"ג ליום. מבחינת יעילות, הוא היה דומה לכריתת רחם, אך הסיכון לסיבוכים עדיין היה גבוה משמעותית. בהקשר זה, לאחר גילוי אנטי-אנדרוגנים ואנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין, דיאתילסטילבסטרול איבד את הפופולריות שלו.

שלושה גורמים מילאו תפקיד בעניין המחודש באסטרוגנים:

• אסטרוגנים אינם גורמים לאוסטאופורוזיס ולפגיעה קוגניטיבית (בניגוד לאנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין);
• תדירות ההפוגות (ירידה ברמת ה-PSL) על רקע השימוש בדיאתילסטילבסטרול ודיאתילסטילבסטרול דיפוספט מגיעה ל-86%;
• התגלו קולטני אסטרוגן המעורבים בפתוגנזה של גידולים.

כדי להפחית את תופעות הלוואי של אסטרוגנים על מערכת הלב וכלי הדם, מומלץ לתת אותם באופן פרנטרלי (עוקף הכבד) ולשלב אותם עם נוגדי חמצון. בניסוי סקנדינבי שכלל 917 חולים והשווה את יעילות מתן תוך שרירי של פוליאסטרדיול פוספט ופלוטמיד עם טיפול בכריתת השדרה או טריפטורלין, ההישרדות והסיכון למוות ממחלות לב וכלי דם היו זהים, אם כי פוליאסטרדיול פוספט גרם לסיבוכים קרדיווסקולריים בתדירות גבוהה הרבה יותר. כאשר הוסיפו מינונים נמוכים של וורפרין (1 מ"ג/יום) או חומצה אצטילסליצילית (75-100 מ"ג/יום) לדיאתילסטילבסטרול (1-3 מ"ג/יום), הסיכון למחלות לב וכלי דם ותסחיף ריאתי נותר גבוה.

מטא-אנליזה אישרה את היעילות השווה של דיאתילסטילבסטרול ושל כריתת אורכידמיה, אך תופעות לוואי המתרחשות גם בעת מתן מינונים נמוכים של התרופה מונעות את השימוש הנרחב בה. לסיכום, ניתן לומר כי יש צורך במחקרים נוספים לשימוש נוסף באסטרוגנים כטיפול הורמונלי קו ראשון לסרטן הערמונית.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

אנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין בסרטן הערמונית

אנלוגים ארוכי טווח של GnRH (בוסרלין, גוסרלין, לופרורלין וטריפטורלין) נמצאים בשימוש כ-25 שנה וכיום הם צורת הטיפול ההורמונלי העיקרית לסרטן הערמונית.

תרופות אלו ניתנות אחת ל-1, 2 או 3 חודשים. הן מגרות את קולטני ההורמון המשחרר גונדוטרופין בבלוטת יותרת המוח וגורמות להתפרצות קצרה של הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופין, הורמון מגרה זקיק וטסטוסטרון (2-3 ימים לאחר ההזרקה הראשונה; משך הפעולה - עד סוף השבוע הראשון). טיפול ארוך טווח מפחית את מספר קולטני ההורמון המשחרר גונדוטרופין ובסופו של דבר מדכא את ייצור ההורמונים הנ"ל. רמות הטסטוסטרון יורדות לרמות לאחר סירוס לאחר 2-4 שבועות, אך השפעה זו נעדרת ב-10% מהחולים.

על פי המטה-אנליזה, אנלוגים של GnRH שווים ביעילותם לניתוח כריתת אורכידם ודיאתילסטילברול. השוואות עקיפות מראות שכל התרופות בקבוצה זו שוות ערך.

נכון לעכשיו, אנלוגים של GnRH הם סוג הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי לסרטן הערמונית, מכיוון שאין להם את החסרונות של כריתת אורכיקטומיה (ניתוח, טראומה פסיכולוגית) ודיאתיל אסטרול (רעילות לבבית). החיסרון העיקרי שלהם הוא הסיכון להחמרה עקב שחרור טסטוסטרון קצר: כאבי עצמות מוגברים, לחץ על חוט השדרה, חסימת שופכה (עד אי ספיקת כליות), אוטם, תסחיף ריאתי (עקב קרישת דם מוגברת). עם זאת, הרוב המכריע של ההחמרות מתרחשות בקבוצה קטנה של חולים (4-10%) עם גידולי M1 _בעלי גרורות בעצם מסיביות המתבטאות קלינית. לעתים קרובות הרבה יותר, נצפית רק עלייה אסימפטומטית ברמות PSA או פתולוגיה בסקינטיגרפיה של העצם. מתן סימולטני של אנטי-אנדרוגנים מפחית משמעותית את הסיכון להחמרה, אך אינו שולל אותו לחלוטין. אנטי-אנדרוגנים נקבעים מיום מתן האנלוג של הורמון משחרר גונדוטרופין ומופסקים לאחר שבועיים. אם קיים סיכון ללחץ על חוט השדרה, מתבצעת הפחתה מיידית של הטסטוסטרון באמצעות כריתת אורכיקטומיה או אנטגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופין.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אנטגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופין בסרטן הערמונית

תרופות אלו מתחרות בהורמון משחרר גונדוטרופין על קולטניו בבלוטת יותרת המוח ומפחיתות באופן מיידי את רמת ההורמון הלוטאין, ההורמון המגרה זקיק והטסטוסטרון. לצד יתרון חשוב זה, אנטגוניסטים אינם חפים מחסרונותיהם; רבים מהם גורמים לתגובות אלרגיות מסכנות חיים, ותרופות בעלות פעולה ארוכת טווח טרם פותחו.

השוואה של האנטגוניסט GnRH, אבארליקס, עם לופרורלין ושילוב של לופרורלין וביקאלוטמיד הראתה ירידות דומות ברמות הטסטוסטרון וה-PSA (ללא עלייה חולפת). תופעות הלוואי (כולל תגובות אלרגיות) דומות לכל התרופות. טרם התקבלו תוצאות ארוכות טווח של השימוש בהן. אבארליקס אושר לאחרונה לשימוש בארצות הברית, אך רק במקרים בהם הפרעות גרורתיות הופכות טיפולים אחרים לבלתי אפשריים.

אנטי-אנדרוגנים לסרטן הערמונית

אנטי-אנדרוגנים מתחרים עם טסטוסטרון ודיהידרוטסטוסטרון על קישור לקולטני אנדרוגן, מה שמוביל לאפופטוזיס של תאי הגידול. ישנם אנטי-אנדרוגנים לא סטרואידיים, או טהורים (נילוטמיד, פלוטמיד, ביקלוטמיד), ואנטי-אנדרוגנים סטרואידיים (דיפרוטרון, מגסטרול, מדרוקסיפרוגסטרון). אם הראשונים חוסמים רק קולטני אנדרוגן ואינם מפחיתים את רמות הטסטוסטרון (לפעמים הן אף עולות מעט), לאחרונים יש גם השפעה פרוגסטוגנית, המדכאת את פעילות ההפרשה של בלוטת יותרת המוח.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

אנטי-אנדרוגנים סטרואידיים

אנטי-אנדרוגנים סטרואידיים הם אנלוגים סינתטיים של הידרוקסי-פרוגסטין, חוסמי קולטני אנדרוגן. בנוסף, בעלי השפעה פרוגסטוגנית, הם מדכאים את שחרור ההורמונים הלוטיניזציה והורמונים המגרים זקיק ומעכבים את תפקוד בלוטת יותרת הכליה. למגסטרול במינונים גבוהים יש השפעה ציטוטוקסית.

הירידה ברמות הטסטוסטרון המתרחשת בעת נטילת סטרואידים נוגדי-אנדרוגנים מובילה לאימפוטנציה, ירידה בחשק המיני, ולעיתים גם לגינקומסטיה. בנוסף, ייתכנו הפרעות בתפקוד הכבד ובתפקוד הלב וכלי הדם (הסיכון לכך מגיע עד ל-40% בעת נטילת ציפרוטרון).

ציפרוטרון היא התרופה הראשונה שנמצאת בשימוש נרחב בקבוצה זו. בניסוי היחיד שהשווה אותה לסירוס רפואי, ההישרדות הייתה נמוכה משמעותית עם ציפרוטרון מאשר עם גוזרלין.

מחקר שהשווה טיפול יחיד עם אנטי-אנדרוגנים שונים (EOCTC-30892) כלל 310 חולים והראה הישרדות דומה עם ציפרוטרון ופלוטמיד עם מעקב חציוני של 8.6 שנים.

נוגדי אנדרוגנים לא סטרואידיים

טיפול אנטי-אנדרוגני אפשרי במצב של מונותרפיה, מכיוון שהמטופלים סובלים אותו טוב יותר מאשר סירוס. אנגיואנדרוגנים אינם מפחיתים את רמות הטסטוסטרון, דבר המונע חולשה, אוסטאופורוזיס ואובדן חשק מיני אצל המטופלים.

גינקומסטיה, כאבי פטמות וגלי חום מופיעים בשכיחות שווה עם ביקלוטמיד ופלוטמיד, אך תופעות לוואי אחרות פחות שכיחות עם ביקלוטמיד מאשר עם פלוטמיד.

טיפול יחיד עם פלוטמיד נחקר כבר למעלה מעשרים שנה, אך לא נערכו מחקרים כדי לקבוע את המינון היעיל ביותר של התרופה. למטבוליטים הפעילים של פלוטמיד יש זמן מחצית חיים של 5-6 שעות, ולשמירה על ריכוזים טיפוליים, התרופה נלקחת 3 פעמים ביום (מינון יומי - 750 מ"ג).

היתרון העיקרי של פלוטמיד הוא שימור הזקפה אצל 80% מהחולים. עם זאת, לאחר 7 שנים מתחילת הטיפול, לא יותר מ-20% מהחולים יכולים לנהל חיי מין.

הישרדות עם טיפול יחיד עם פלוטמיד דומה לזו של כריתת אשכים או טיפול הורמונלי משולב לסרטן הערמונית. תופעות לוואי ספציפיות של פלוטמיד כוללות שלשולים ועלייה באנזימי כבד; דווח על מקרי מוות כתוצאה מאי ספיקת כבד.

ביקלוטמיד ניתן בתחילה כטיפול יחיד במינון של 50 מ"ג/סיר (לעתים קרובות בשילוב עם אנלוגים של GnRH), מה שהפחית את ההישרדות ב-3 חודשים בהשוואה לסירוס. במינון של 150 מ"ג/יום, ביקלוטמיד מוביל לירידה ברמות ה-PSA באותה מידה כמו סירוס, מבלי להחמיר את הסבילות. טיפול יחיד בביקאלוטמיד (150 מ"ג/יום) הושווה לסירוס כירורגי ורפואי בשני מחקרים גדולים שכללו 1435 חולים.

בגידולים גרורתיים, ביקלוטמיד היה נחות מסירוס, אך חציון ההישרדות היה שונה רק ב-6 שבועות. ניתוח נוסף הראה כי סירוס היה יעיל יותר רק בחולים עם רמות PSA גבוהות מאוד בבסיס (מעל 400 ננוגרם/מ"ל). בגידולים מתקדמים מקומית, ההישרדות לא השתנתה באופן משמעותי.

על פי ניסוי גדול (Early Prostate Cancer Programme), שכלל 8113 חולים ללא גרורות מרוחקות, תוספת של ביקלוגמיד במינון של 150 מ"ג/יום לטיפול סטנדרטי (כריתת ערמונית, טיפול בקרינה או מעקב דינמי) הפחיתה את הסיכון להתקדמות או להישנות ב-42% (זמן מעקב חציוני - 3 שנים). כאשר החציון הגיע ל-5.4 שנים, ההשפעה של ביקלוגמיד בגידולים מתקדמים מקומית הפכה בולטת עוד יותר, אך בחולים עם גידולים מקומיים, ההישרדות עם ביקלוגמיד הייתה נמוכה יותר מאשר עם פלצבו.

לפיכך, ביקלוטמיד במינונים גבוהים משמש כחלופה לסירוס בגידולים מתקדמים מקומית ובמקרים מסוימים בגידולים גרורתיים, אך הוא אינו מרשם לתהליכים מקומיים.

טיפול הורמונלי משולב לסרטן הערמונית

סירוס מפחית את רמות הטסטוסטרון ב-95%, אך ישנם אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה המומרים לדיהידרוטסטוסטרון בבלוטת הערמונית. תוספת של אנטי-אנדרוגנים (טיפול הורמונלי משולב או חסימת אנדרוגנים מקסימלית) יכולה לבטל השפעה זו.

בהשוואה לסירוס, טיפול הורמונלי משולב לסרטן הערמונית מגדיל את ההישרדות לאחר 5 שנים בפחות מ-5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

שילוב של אנטי-אנדרוגנים עם פינסטריד

פינסטריד (מעכב 5α-רדוקטאז) מפחית את רמת הדיהידרוטסטוסטרון בבלוטת הערמונית, ואנטי-אנדרוגנים חוסמים את קישורו לקולטנים. רמת הטסטוסטרון בדם נשארת תקינה, מה שמשפר את הסבילות לטיפול (העוצמה נשמרת). השילוב של פינסטריד ואנדרוגנים מתאים במיוחד לחולים המייחסים חשיבות עליונה לאיכות חיים. עם זאת, עדיין אין תוצאות או נתונים ארוכי טווח מניסויים אקראיים, ולכן טיפול זה הוא ניסיוני.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

טיפול הורמונלי לסירוגין לסרטן הערמונית

טיפול אנטי-אנדרוגני אינו מסוגל לחסל את כל תאי הגידול, ובמוקדם או במאוחר (לאחר כשנתיים) הגידול מפתח עמידות לטיפול הורמונלי. על פי נתונים ניסויים, עמידות יכולה להתפתח מוקדם מאוד עקב הסתגלות של תאי גזע של הגידול. תיאורטית, אם הטיפול ההורמונלי מופסק לפני התפתחות תאים עמידים, צמיחה נוספת של הגידול תתמך רק על ידי תאי גזע תלויי הורמונים, וחידוש הטיפול ההורמונלי יגרום שוב להפוגה; לפיכך, הפסקות בטיפול ההורמונלי יכולות להאט את התפתחות העמידות. בנוסף, טיפול כזה ייסבל טוב יותר על ידי המטופלים. בניסויים ראשוניים, לטיפול הורמונלי לסירוגין לסרטן הערמונית הייתה השפעה סימפטומטית והפחיתה את רמות ה-PSA באותה מידה כמו טיפול הורמונלי משולב רציף, אך טרם הושלמו ניסויים אקראיים. לכן, למרות ששיטה זו נמצאת בשימוש נרחב בקבוצות שונות של מטופלים, עדיין יש להתייחס אליה כניסויית.

טיפול הורמונלי מושהה לסרטן הערמונית

עד כה, לא נקבע הזמן האופטימלי להתחלת טיפול הורמונלי, כמו גם ההשפעה של דחייתו (עד להופעת תסמינים של התקדמות המחלה) על איכות החיים והישרדות בגידולים שאינם ניתנים לניתוח.

על פי דו"ח המשרד לשיפור איכות שירותי הבריאות (ארה"ב), טיפול הורמונלי מוקדם מגביר את ההישרדות רק במקרים מסוימים שבהם הוא היה שיטת הטיפול העיקרית, אך בסך הכל אין הבדלים אמינים. טיפול הורמונלי מיידי לסרטן הערמונית הפחית משמעותית את הסיכון להתקדמות המחלה ולסיבוכים נלווים, אך השפיע מעט על ההישרדות. לא נמצא הבדל משמעותי בין ההישרדות לאחר 5 שנים לבין הסיכון למוות מהגידול, וההישרדות לאחר 10 שנים הייתה גבוהה יותר ב-5.5% בלבד. בהינתן נתונים אלה, האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית אינה נותנת המלצות לגבי זמן תחילת הטיפול ההורמונלי. על פי מספר ניסויים, טיפול הורמונלי סימולטני ואדג'ובנטי על רקע קרינה מאריך משמעותית את זמן ההתקדמות וההישרדות בהשוואה לקרינה וטיפול הורמונלי מושהה במקרה של התקדמות המחלה.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

תופעות לוואי של טיפול אנטי-אנדרוגני

תֵאוּר	מניעה וטיפול
סירוס
אובדן חשק מיני, הפרעות זיקפה	מעכבי פוספודיאסטראז מסוג 5 (סילדנפיל), זריקות תוך-חלליות, מכשירי ואקום
גלי חום (ב-55-80% מהחולים)	דיאתילסטילבסטרול, ציפרוטרון, ונלפקסין, קלונידין
גינקומסטיה וכאבי פטמות (סטילבסטרול עיכול - 49-80% מהמטופלים; סירוס - 10-20% מהמטופלים; סירוס + אנטי-אנדרוגנים - 50% מהמטופלים)	קרינה מונעת, כריתת שד, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז
הַשׁמָנָה	פעילות גופנית
ניוון שרירים	פעילות גופנית
אנמיה (חמורה - ב-13% מהחולים בטיפול הורמונלי משולב)	אפואטין-ß
אוסטאופורוזיס (למעט דיאתילסטילבסטרול)	פעילות גופנית סידן, ויטמין D, דיפוספונטים
ירידה באינטליגנציה (למעט דיאתילסטילבסטרול)	פעילות גופנית, סידן, ויטמין D, דיפוספונטים
אסטרוגנים
הפרעות לב וכלי דם (אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב, שבץ מוחי, טרומבוז ורידים עמוקים, תסחיף ריאתי)	מתן פרנטרלי של נוגדי קרישה
אנטי-אנדרוגנים
סטרואידים, ירידה בחשק המיני, הפרעות זיקפה, גינקומסטיה (נדירה).	מעכבי פוספודיאסטראז מסוג 5 (סילדנפיל), זריקות תוך-חלליות, מכשירי ואקום, כריתת שד פרופילקטית באמצעות קרינה, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז.
לא סטרואידלי: גינקומסטיה (49-66% מהמטופלות), כאבי פטמות (40-72%), גלי חום (9-13%)	קרינה מונעת, כריתת שד, מעכבי ארומטאז טמוקסיפן, דיאתילסטילבסטרול, ציפרוטרון, ונלפקסין, קלונידין

איכות החיים במהלך טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית לא נחקרה מספיק. הניסיון הראשון לקבל הערכה סובייקטיבית של מצבו הפיזי של המטופל נעשה על ידי ד.א. קרנובסקי (1947), שהציע מדד להערכת איכות החיים בחולים עם סרטן הערמונית. זהו מדד מסכם של תפקוד האיברים והמערכות של המטופל, המאפשר הערכה אובייקטיבית של יעילות ובטיחות הטיפול, ומשמש גם כקריטריון פרוגנוסטי למהלך סרטן הערמונית. טווח הדרגות הוא מ-100% (מצב תקין, ללא סימנים או תסמינים של המחלה) ועד 0 (מוות).

השילוב של כריתת אשכים ופלוטמיד מחמיר את איכות החיים בהשוואה לכריתת אשכים ופלסבו, דבר הקשור להופעת הפרעות רגשיות ושלשולים.

טיפול הורמונלי מיידי לסרטן הערמונית (כריתת אשכים, אנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין או טיפול משולב) מחמיר את איכות החיים בהשוואה לטיפול מאוחר עקב התפתחות חולשה, הפרעות רגשיות וירידה בביצועים.

כאשר מטופלים באנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין (ללא קשר לשלב המחלה), מטופלים מדווחים לעתים קרובות יותר על בריאות לקויה, חרדה, ופחות סביר לחוות השפעה חיובית מהטיפול מאשר לאחר ניתוח כריתת אשכים.

כאשר משווים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית (לופרורלין, גוזרלין או ציפרוטרון) לבין תצפית דינמית בשלבים המאוחרים של המחלה, הטיפול גרם לעתים קרובות יותר לאימפוטנציה ולירידה באינטליגנציה, אך בדרך כלל נצפו הפרעות רגשיות על רקע נטילת ציפרוגרון®.

בניסוי אקראי שהשווה את יעילות הביקלוטמיד לסירוס, הוערכה איכות החיים. הוערכו עשרה פרמטרים: תשוקה מינית, זקפה, ביצועים, מצב רוח, אנרגיה, תקשורת, מגבלות פעילות, כאב, משך מנוחת מיטה ורווחה כללית. תקופת התצפית הייתה שנה אחת. הן בגרורות מרוחקות והן בגידולים מתקדמים מקומית, ביקלוטמיד הפחית את הביצועים והתשוקה המינית פחות מאשר סירוס. ניתוח נוסף הראה כי חולים שהיו פעילים מינית לפני המחקר שמרו לעתים קרובות יותר על תשוקה מינית ותחושת האטרקטיביות שלהם בזמן נטילת ביקלוטמיד. ידוע כי טיפול מוטורי עם ביקלוטמיד (בניגוד לסירוס תרופתי) מסייע במניעת התפתחות אוסטאופורוזיס. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של אנטי-אנדרוגנים הן גינקומסטיה וכאבי פטמות (ב-66% ו-73% מהחולים בזמן נטילת ביקלוטמיד). הופעתם קשורה להפרה של האיזון בין אנדרוגנים לאסטרוגנים בבלוטות החלב. חולים סובלים תסמינים אלה בקלות רבה ולעתים רחוקות דורשים הפסקת טיפול. הם נעצרים בדרך כלל על ידי טיפול בקרינה של אזור בלוטת החלב, לפעמים זה מתבצע מיד לפני מינויו של אנטי-אנדרוגנים.

מבחינת יעילות כלכלית, כריתת אורכיה עדיפה על שיטות אחרות (במיוחד אם היא מבוצעת כאשר מופיעים תסמינים הקשורים לגרורות). היא מספקת את תקופת החיים הארוכה ביותר יחסית. השיטה הפחות מועילה היא טיפול הורמונלי משולב, אשר מגדיל את ההישרדות כאשר הוא מרשם ויקר מאוד מבחינה כלכלית.

בשלבים המאוחרים של המחלה, טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית מאט את התקדמות סרטן הערמונית, מונע סיבוכים ובעל השפעה סימפטומטית; לא הוכחה עלייה בהישרדות. כריתת עצם וסוגים שונים של סירוס תרופתי (אנלוגים של הורמון משחרר גונדוטרופין, דיאתילסטילבסטרול) יעילים באותה מידה במקרה זה.

בגידולים מתקדמים מקומית, נוגדי-אנדרוגנים לא סטרואידיים כטיפול יחיד יעילים כמו סירוס.

השילוב של סירוס ואנטי-אנדרוגנים לא סטרואידיים (טיפול הורמונלי משולב לסרטן הערמונית) מגביר מעט את ההישרדות, אך קשה לחולים לסבול אותו.

יעילותו של טיפול הורמונלי לסירוגין לסרטן הערמונית והשימוש המשולב באנטי-אנדרוגנים עם פינסטריד לא הוכחה.

בשלבים מאוחרים יותר, התחלה מיידית של טיפול הורמונלי מפחיתה את הסיכון להתקדמות המחלה ולסיבוכים נלווים (בהשוואה לטיפול הורמונלי מאוחר).

ניטור במהלך טיפול הורמונלי

האינדיקציות העיקריות לטיפול הורמונלי הן גידולים מתקדמים מקומית וגרורתיים.

התצפית מתבצעת כדי להעריך את יעילות הטיפול, את נכונות ההיענות למרשמים, את גילוי תופעות הלוואי ואת מתן טיפול סימפטומטי במקרה של התקדמות התהליך. יש צורך להגדיר בבירור את האינדיקציות למחקרים נוספים, שכן במקרים רבים יישומם אינו מוצדק. בדיקה סדירה נחוצה במקרה של המשך הטיפול במקרה של התקדמות המחלה. תוכנית התצפית לטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית אינה מוסדרת.

רמת ה-PSA היא סמן נוח להערכת מהלך גידולים גרורתיים, אמין יותר מפעילות חומצת פוספטאז. מחקרים רבים מוקדשים לערך הפרוגנוסטי של הרמה ההתחלתית ולקצב הירידה בתכולת ה-PSA. הרמה ההתחלתית משקפת את שכיחות התהליך, אך עם התמיינות נמוכה, לעיתים הגידול אינו מייצר PSA. אין להעריך את משך ההפוגה על סמך מדד זה.

ניטור הדינמיקה של השינויים ברמת ה-PSA (ערכים מוחלטים לאחר 3 ו-6 חודשים, קצב הירידה והרמה המינימלית) מאפשר לנו להעריך את יעילות הטיפול ההורמונלי בסרטן הערמונית. רמת ה-PSA לאחר 3 ו-6 חודשים משקפת את הפרוגנוזה, אם כי היא אינה נחשבת לקריטריון מוחלט. לחולים עם רמת PSA אפס יש את הסיכוי הגדול ביותר להפוגה יציבה על רקע טיפול הורמונלי.

לאחר השגת רמיסיה, יש צורך בניטור קבוע כדי לזהות תסמינים של התקדמות המחלה: במקרה של גרורות מרוחקות, הן מופיעות בממוצע לאחר 12-18 חודשים. קביעה שיטתית של ריכוז ה-PSA מאפשרת לנו לזהות סימנים מוקדמים להתקדמות התהליך: רמת ה-PSA עולה בדרך כלל מספר חודשים לפני הופעת התסמינים. עם זאת, תכולת ה-PSA אינה משקפת באופן מלא את מצב הגידול. ב-15-34% מהחולים נצפית התקדמות ברורה עם רמת PSA תקינה. ניתן להסביר זאת בכך שהירידה ברמות ה-PSA במהלך הטיפול אינה תמיד פרופורציונלית לירידה במסת הגידול. בנוסף, טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית מגביר את שיעור התאים בעלי התמיינות גרועה המייצרים פחות PSA.

קביעת רמת הקריאטינין מאפשרת גילוי חסימה בדרכי השתן, המחייבת נפרוסטומיה או הצבת סטנט. ירידה בריכוז ההמוגלובין ועלייה בפעילות אנזימי הכבד עשויות להצביע על התקדמות התהליך או על הופעת תופעות לוואי, אשר ידרשו הפסקה בטיפול (נזק לכבד נגרם על ידי תרופות נוגדות אנדרוגן שאינן סטרואידיות).

יש לקחת בחשבון כי טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית מוביל לירידה ברמות ההמוגלובין בממוצע של 20%.

ניתן להשתמש בחקר פעילותו של פוספטאז אלקליין ואיזואנזים העצם שלו כדי לזהות גרורות בעצם, מכיוון שטיפול הורמונלי אינו משפיע על אינדיקטורים אלה. יש לקחת בחשבון שעלייה בפעילות של פוספטאז אלקליין עשויה להיות קשורה לאוסטאופורוזיס על רקע מחסור באנדרוגנים. במקרים כאלה, יש צורך לקבוע את פעילותו של פוספטאז אלקליין בעצם.

בדיקת סינטיגרפיה של העצם אינה מתויגת אם רמת ה-PSA נותרה ללא שינוי ואין תסמינים של נזק לעצם, שכן עלייה ב-PSA היא סימן אמין יותר להתקדמות. בנוסף, פירוש תוצאות הסינטיגרפיה יכול להיות קשה, והופעת מוקדים חדשים או עלייה במוקדים ישנים בהיעדר תסמינים אינה יכולה להוות בסיס לשינוי טיפול.

אם נתונים קליניים או מעבדתיים מצביעים על התקדמות המחלה, מומלץ לבצע צילום רנטגן של החזה, אולטרסאונד של הכבד, הכליות ו-TRUS. בהיעדר תסמינים, מחקרים אלה אינם מבוצעים. במקרה של עמידות לטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית, תוכנית הבדיקה נבחרת באופן פרטני.

הבדיקה מתבצעת 3 ו-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי:

• בהיעדר או בנוכחות גרורות מרוחקות;
• עמידות לטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית.

אם הטיפול יעיל (הפחתת תסמינים, מצב רגשי משביע רצון, סבילות טובה לטיפול וירידה ברמות PSA לפחות מ-4 ng/md), נערכות בדיקות כל 3-6 חודשים.

במקרה של טיפול יחיד עם תרופות אנטי-אנדרוגניות, בדיקות תכופות יותר מוצדקות, שכן עם התקדמות התהליך, ביטולם יכול לשפר את מצבו של המטופל.

אם המחלה מתקדמת ואין השפעה מהטיפול, יש צורך לגבש תוכנית בדיקה אישית.

הנחיות קליניות לניטור במהלך טיפול הורמונלי

בדיקת מעקב מתבצעת 3 ו-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי לסרטן הערמונית. היא כוללת מדידת רמת PSA, DRE, וניתוח יסודי של התסמינים כדי לקבוע את יעילות הטיפול ותופעות הלוואי. ניתן להשלים את הבדיקה על ידי קביעת רמת ההמוגלובין, הקריאטינין ופעילות הפוספטאז הבסיסית.

תוכנית הבדיקה נקבעת באופן פרטני (תוך התחשבות בתסמינים, בפרוגנוזה ובסוג הטיפול).

אם אין גרורות והטיפול יעיל, נערכת בדיקה כל 6 חודשים.

התקדמות המחלה וחוסר השפעה דורשים תוכנית בדיקה אישית.

בדיקת רנטגן אינה מסומנת בהיעדר תסמינים של התקדמות התהליך.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]