תת-פעילות של בלוטת התריס ראשונית

תת פעילות של בלוטת התריס (היפותירואידיזם ראשוני) היא תת פעילות של בלוטת התריס המתפתחת כתוצאה מתפקוד לקוי מולד או נרכש של בלוטת התריס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אפידמיולוגיה של תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית

הסוג הנפוץ ביותר של תת פעילות של בלוטת התריס (מופיע בכ-95% מכלל מקרי תת פעילות של בלוטת התריס). שכיחות תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית המתבטאת קלינית באוכלוסייה היא 0.2-2%, שכיחות תת פעילות של בלוטת התריס תת-קלינית ראשונית מגיעה ל-10% אצל נשים ו-3% אצל גברים. תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית מולדת מתרחשת בשכיחות של 1: 4000-5000 יילודים.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורמים להיפותירואידיזם ראשוני

לרוב, תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית היא תוצאה של דלקת בלוטת התריס האוטואימונית, ולעתים רחוקות יותר - תוצאה של טיפול בתסמונת התירוטוקסיקוזיס, אם כי תוצאה ספונטנית של זפק רעיל מפושט בתת פעילות של בלוטת התריס אפשרית גם כן. הגורמים השכיחים ביותר לתת פעילות של בלוטת התריס מולדת הם אפלזיה ודיספלזיה של בלוטת התריס, כמו גם אנזימופתיה מולדת המלווה בהפרעה בביוסינתזה של הורמוני בלוטת התריס.

במקרה של מחסור חמור ביוד (צריכת יוד של פחות מ-25 מק"ג/יום במשך תקופה ארוכה) עלולה להתפתח תת פעילות של בלוטת התריס עקב מחסור ביוד. תרופות וכימיקלים רבים (פרופילתיאורציל, תיוציאנטים, אשלגן פרכלורט, ליתיום קרבונט) עלולים לפגוע בתפקוד בלוטת התריס. במקרה זה, תת פעילות של בלוטת התריס הנגרמת על ידי אמיודרון היא לרוב חולפת. במקרים נדירים, תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית היא תוצאה של החלפת רקמת בלוטת התריס על ידי תהליך פתולוגי בסרקואידוזיס, ציסטינוזיס, עמילואידוזיס, בלוטת התריס על שם רידל). תת פעילות של בלוטת התריס מולדת עשויה להיות חולפת. היא מתפתחת תחת השפעת סיבות שונות, כולל פגות, זיהומים תוך רחמיים, העברה דרך השליה של נוגדנים לתירוגלובולין ולתירואיד פראוקסידאז, ונטילת תרופות נוגדות בלוטת התריס על ידי האם.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

פתוגנזה של תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית

תת פעילות של בלוטת התריס מאופיינת בירידה בקצב תהליכים מטבוליים, המתבטאת בירידה משמעותית בצורך בחמצן, האטה בתגובות חמצון-חיזור וירידה בקצב חילוף החומרים הבסיסי. יש עיכוב של תהליכי הסינתזה והקטבוליזם. סימן אוניברסלי לתת פעילות של בלוטת התריס חמורה הוא בצקת רירית (מיקסדמה), הבולטת ביותר במבני רקמת חיבור. הצטברות של גליקוזאמינוגליקנים - תוצרי פירוק חלבונים עם הידרופיליות מוגברת - גורמת לאגירת נוזלים ונתרן בחלל החוץ-וסקולרי. בפתוגנזה של אצירת נתרן, תפקיד מסוים מיוחס לעודף וזופרסין ולמחסור בהורמון נתריורטי.

מחסור בהורמון בלוטת התריס בילדות מעכב את ההתפתחות הפיזית והנפשית, ובמקרים חמורים, עלול להוביל לגמדות תת-בלוטת התריס וקרטיניזם.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

תסמינים של היפותירואידיזם ראשוני

ביטויים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס כוללים:

• תסמונת מטבולית היפותרמית: השמנת יתר, ירידה בטמפרטורת הגוף, עלייה ברמות הטריגליצרידים וה-LDL. למרות עודף משקל מתון, התיאבון מופחת במצב של תת פעילות של בלוטת התריס, אשר בשילוב עם דיכאון מונע עלייה משמעותית במשקל. חילוף חומרים לקוי של שומנים מלווה בהאטה הן בסינתזה והן בפירוק של שומנים, עם דומיננטיות של פירוק איטי יותר, מה שבסופו של דבר גורם להתקדמות מואצת של טרשת עורקים;
• דרמופתיה של בלוטת התריס ותסמונת הפרעה אקטודרמלית: בצקת מיקסדמטוטית של הפנים והגפיים, בצקת סביב עיניים, הצהבה של העור (עקב היפר-קרוטנמיה), שבירות ואובדן שיער בחלקים הצדדיים של הגבות, הראש, התקרחות אראטה ואלופציה אפשרית. עקב התגסות תווי הפנים, חולים כאלה לעיתים נראים דמיוניים לחולים עם אקרומגליה;
• תסמונת נזק לאיברי חישה, קושי בנשימה דרך האף (עקב נפיחות ברירית האף), פגיעה בשמיעה (עקב נפיחות בצינור השמיעה ובאוזן התיכונה), צרידות (עקב נפיחות ועיבוי של מיתרי הקול), ראיית לילה לקויה;
• תסמונת פגיעה במערכת העצבים המרכזית והפריפרית: נמנום, עייפות, אובדן זיכרון, ברדיפרניה, כאבי שרירים, הפרשתזיה, ירידה ברפלקסים של גידים, פולינוירופתיה. התפתחות אפשרית של דיכאון, דליריום (מיקסדמה), לעיתים רחוקות - התקפי פאניקה אופייניים (עם התקפי טכיקרדיה);
• תסמונת נזק קרדיווסקולרי ("מיקסדמה לבבית") סימני אי ספיקת לב, שינויים אופייניים ב-ECG (ברדיקרדיה, מתח נמוך של קומפלקס QRS, גל T שלילי), רמות מוגברות של CPK, AST ולקטט דהידרוגנאז (LDH). בנוסף, אופייניים יתר לחץ דם עורקי, תפליט בחללי הצדר, קרום הלב והבטן. וריאנטים לא טיפוסיים של נזק קרדיווסקולרי אפשריים (עם יתר לחץ דם עורקי, ללא ברדיקרדיה, עם טכיקרדיה עם אי ספיקת מחזור הדם);
• תסמונת נזק למערכת העיכול: הפטומגליה, דיסקינזיניה בילארית, תנועתיות לקוי של המעי הגס, נטייה לעצירות, ירידה בתיאבון, ניוון רירית הקיבה;
• תסמונת אנמיה: חוסר ברזל נורמוכרומי, נורמוציטי, או היפוכרומי, או אנמיה מקרוציטית של חוסר ויטמין B12. בנוסף, הנזק לשושלת טסיות הדם האופייני להיפותירואידיזם מוביל לירידה בצבירת טסיות הדם, אשר בשילוב עם ירידה ברמות הפקטורים VIII ו-IX בפלזמה, כמו גם שבריריות נימית מוגברת, מחמירה את הדימום;
• תסמונת היפוגונדיזם היפרפרולקטינמי: אוליגופסומנוריאה או אמנוריאה, גלקטוריאה, מחלת שחלות פוליציסטיות משנית. תסמונת זו מבוססת על ייצור יתר של TRH על ידי ההיפותלמוס במהלך היפותירוקסינמיה, אשר מקדם עלייה בשחרור לא רק של TSH אלא גם של פרולקטין על ידי אדנוהיפופיזה;
• תסמונת חסימתית-היפוקסמית: תסמונת דום נשימה בשינה (עקב הסתננות מיקסדמטית של הריריות וירידה ברגישות של מרכז הנשימה), נזק מיקסדמטי לשרירי הנשימה עם ירידה בנפח הנשימה על ידי היפוונטילציה אלוואולרית (מוביל להיפרקפניה עד להתפתחות תרדמת תת-בלוטת התריס).

[ 21 ]

תרדמת תת פעילות של בלוטת התריס או מיקסדמה

זהו סיבוך מסוכן של תת פעילות של בלוטת התריס. הגורמים לו הם היעדר או חוסר טיפול חלופי. התפתחות תרדמת תת פעילות של בלוטת התריס נגרמת על ידי קירור, זיהומים, שכרות, איבוד דם, מחלות ביניים קשות ונטילת תרופות הרגעה.

ביטויים של תרדמת תת פעילות של בלוטת התריס כוללים היפותרמיה, ברדיקרדיה, לחץ דם עורקי, היפרקפניה, בצקת רירית של הפנים והגפיים, תסמינים של נזק למערכת העצבים המרכזית (בלבול, עייפות, קהות, ואף עצירת שתן או חסימת מעיים). סיבת המוות המיידית עשויה להיות טמפונדה לבבית עקב הידרופריקרדיום.

[ 22 ]

סיווג של תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית

תת-פעילות של בלוטת התריס (היפותירואידיזם) ראשוני מסווג לפי אטיולוגיה.

תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית עקב הרס או חוסר פעילות תפקודית של רקמת בלוטת התריס:

• דלקת בלוטת התריס האוטואימונית כרונית;
• הסרה כירורגית של בלוטת התריס;
• תת פעילות של בלוטת התריס עקב טיפול ביוד רדיואקטיבי;
• תת-פעילות של בלוטת התריס חולפת בדלקת תת-אקוטית, לאחר לידה וללא כאבים;
• תת פעילות של בלוטת התריס במחלות חדירות וזיהומיות;
• אגנזה ודיסגנזה של בלוטת התריס;

תת פעילות של בלוטת התריס (היפותירואידיזם) ראשונית עקב סינתזה לקויה של הורמוני בלוטת התריס:

• פגמים מולדים של ביוסינתזה של הורמוני בלוטת התריס;
• מחסור חמור ביוד או עודף ביוד;
• השפעות רפואיות ורעילות (תרופות נגד בלוטת התריס, ליתיום פרכלורט וכו').

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

אבחון

אבחון של תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית כולל קביעת אבחנה של תת פעילות של בלוטת התריס, קביעת רמת הנזק ובירור הגורמים להופעתה.

אבחון תת פעילות של בלוטת התריס וקביעת רמת הנזק: הערכת רמות TSH ו-T4 חופשי _{באמצעות} שיטות רגישות ביותר.

תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית מאופיינת בעלייה ברמת ה-TSH ובירידה ברמת ה-T4 החופשי _. קביעת רמת ה-T4 הכולל ₍ כלומר, הן הורמון הקשור לחלבון והן הורמון פעיל ביולוגי חופשי) בעלת ערך אבחוני פחות, מכיוון שרמת ה-T הכולל תלויה במידה רבה בריכוז חלבוני ההובלה הקושרים אותו.

קביעת רמת T3 גם _אינה מתאימה, שכן בהיפותירואידיזם, יחד עם רמה גבוהה של TSH וירידה ב-T4, ניתן לקבוע רמה תקינה או אפילו מעט גבוהה של T3 _{עקבהאצה} מפצה של ההמרה ההיקפית של T4 _{להורמון} T3 הפעיל יותר _.

הבהרת הגורמים להיפותירואידיזם ראשוני:

• אולטרסאונד של בלוטת התריס;
• בדיקת בלוטת התריס;
• ביופסיה של ניקוב בלוטת התריס (כפי שצוין);
• קביעת נוגדנים לבלוטת התריס פרוקסידאז (אם יש חשד לדלקת אוטואימונית של בלוטת התריס).

אבחון דיפרנציאלי

תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית מובחנת תחילה משנית ושלישונית. התפקיד המוביל באבחון המבדל מתבצע על ידי קביעת רמת TSH ו-T4 _. בחולים עם רמות TSH תקינות או מעט גבוהות, ניתן לבצע בדיקת TRH, המאפשרת להבדיל בין תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית (רמות TSH מוגברות בתגובה להכנסת TRH) לבין תת פעילות של בלוטת התריס משנית ושלישונית (תגובה מופחתת או מאוחרת ל-TRH).

CT ו-MRI יכולים לזהות שינויים בבלוטת יותרת המוח ובהיפותלמוס (בדרך כלל גידולים) בחולים עם תת פעילות של בלוטת התריס משנית או שלישונית.

בחולים עם מחלות סומטיות קשות, יש להבדיל בין תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית לבין תסמונת החולה של בלוטת התריס, המאופיינת בירידה ברמת T3 _, ולעיתים T4 _ו- TSH. שינויים אלה מתפרשים בדרך כלל כאדפטיביים, שמטרתם שימור אנרגיה ומניעת קטבוליזם חלבונים בגוף במצבו הכללי החמור של המטופל. למרות הרמה המופחתת של TSH והורמוני בלוטת התריס, טיפול חלופי בהורמוני בלוטת התריס בתסמונת החולה של בלוטת התריס אינו מומלץ.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

טיפול בהיפותירואידיזם ראשוני

מטרת הטיפול בהיפותירואידיזם היא נורמליזציה מוחלטת של המצב: היעלמות תסמיני המחלה ושמירה על רמות TSH בטווח הנורמלי (0.4-4 mIU/l). ברוב החולים עם תת פעילות של בלוטת התריס ראשונית, הדבר מושג על ידי מתן T4 _במינון של 1.6-1.8 מק"ג/ק"ג משקל גוף. הצורך בתירוקסין אצל יילודים וילדים גדול משמעותית עקב חילוף חומרים מוגבר של הורמוני בלוטת התריס.

טיפול חלופי להיפותירואידיזם ראשוני מתבצע בדרך כלל לכל החיים.

בחולים מתחת לגיל 55 שאין להם מחלות לב וכלי דם, T4 _נרשמת במינון של 1.6-1.8 מק"ג/ק"ג משקל גוף. במקרה של השמנת יתר, מינון ה-T4 _מחושב על סמך המשקל "האידיאלי" של המטופל. הטיפול מתחיל במינון מלא של התרופה.

חולים מעל גיל 55 ואנשים עם מחלות לב וכלי דם נמצאים בסיכון מוגבר לתופעות לוואי של T4 _. לכן, הם נרשמים T4 _במינון של 12.5-25 מק"ג/יום ומינון התרופה עולה בהדרגה עד שרמת ה-TSH מתאוששת (בממוצע, המינון הנדרש הוא 0.9 מק"ג/ק"ג ממשקל גוף). אם לא ניתן לפצות באופן מושלם על תת פעילות של בלוטת התריס אצל קשיש, רמת ה-TSH עשויה להישאר בטווח של 10 mIU/L.

יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לפיצוי על תת פעילות של בלוטת התריס במהלך ההריון. במהלך תקופה זו, הצורך ב-T4 _עולה בממוצע ב-45-50%, דבר המחייב תיקון הולם של מינון התרופה. מיד לאחר הלידה, המינון מופחת לסטנדרט.

בהתחשב ברגישות הגבוהה של מוח היילוד לחוסר הורמון בלוטת התריס, אשר מוביל לאחר מכן לירידה בלתי הפיכה באינטליגנציה, יש לעשות כל מאמץ אפשרי להתחיל בטיפול בהיפותירואידיזם מולד של בלוטת התריס T4 _כבר בימים הראשונים לחיים.

ברוב המכריע של המקרים, טיפול יחיד עם לבותירוקסין נתרן יעיל.

איזומר סינתטי של תירוקסין, Bagotirox, מגרה גדילה והתפתחות של רקמות, מגביר את צריכת החמצן ברקמות, מגרה את חילוף החומרים של חלבונים, שומנים ופחמימות, ומגביר את הפעילות התפקודית של מערכת הלב וכלי הדם ומערכת העצבים המרכזית. ההשפעה הטיפולית נצפית לאחר 7-12 ימים, ובמקביל נמשכת ההשפעה לאחר הפסקת התרופה. זפק מפושט פוחת או נעלם תוך 3-6 חודשים. טבליות Bagotirox 50, 100 ו-150 מק"ג מיוצרות בטכנולוגיית Flexidose הקניינית, המאפשרת "שלבי מינון" של 12.5 מק"ג.

חולים מתחת לגיל 55 שאין להם מחלות לב וכלי דם מקבלים תרופות:

• לבותירוקסין נתרן דרך הפה 1.6-1.8 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום בבוקר על קיבה ריקה, לטווח ארוך (ברוב המקרים - לכל החיים).

מינון התחלתי משוער לנשים הוא 75-100 מק"ג/יום, לגברים - 100-150 מק"ג/יום.

מרשם לחולים מעל גיל 55 ו/או עם מחלות לב וכלי דם.

• לבותירוקסאן נתרן דרך הפה 12.5-25 מק"ג פעם ביום בבוקר על קיבה ריקה, לטווח ארוך (כל חודשיים יש להעלות את המינון ב-25 מק"ג/יום עד לרמת נורמליות של TSH בדם או להגעה למינון היעד של 0.9 מק"ג/ק"ג/יום).

אם מופיעים או מחמירים תסמינים של מחלות לב וכלי דם, יש להתאים את הטיפול בשיתוף פעולה עם קרדיולוג.

אם לא ניתן לפצות באופן מושלם על תת פעילות של בלוטת התריס אצל קשיש, רמת ה-TTT עשויה להישאר בטווח של 10 mIU/L.

מיד לאחר גילוי תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית, יילודים נקבעים:

• לבותירוקסין נתרן דרך הפה 10-15 מק"ג/ק"ג פעם ביום בבוקר על קיבה ריקה למשך זמן ממושך.

ילדים מקבלים מרשם:

• לבותירוקסין נתרן דרך הפה 2 מק"ג/ק"ג (או יותר במידת הצורך) פעם ביום בבוקר על קיבה ריקה, לכל החיים.

עם הגיל, מינון הלבותירוקסין לק"ג משקל גוף יורד.

גִיל	מינון יומי, T4, מק"ג	מינון תירוקסין בהתבסס על משקל, מק"ג/ק"ג
1-6 חודשים	25-50	10-15
6-12 חודשים	50-75	6-8
1-5 שנים	75-100	5-6
6-12 שנים	100-150	4-5
יותר מ-12 שנים	100-200	2-3

תרדמת היפותירואידית

הצלחת הטיפול בתרדמת תת-בלוטת התריס תלויה בעיקר בזמן הטיפול. יש לאשפז את המטופל באופן מיידי.

טיפול מורכב כולל:

• מתן מינון מתאים של הורמוני בלוטת התריס,
• שימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים
• מאבק בהיפוונטילציה והיפרקפניה;
• טיפול במחלות שהובילו להתפתחות תרדמת

הטיפול בתרדמת מתחיל במתן גלוקוקורטיקוסטרואידים; אצל חולה בתרדמת קשה לשלול את נוכחותה של תסמונת שמידט, כמו גם לבצע אבחון דיפרנציאלי בין תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית והמשני. כאשר תת פעילות של בלוטת התריס משולבת עם אי ספיקת יותרת הכליה, השימוש בהורמוני בלוטת התריס בלבד יכול לעורר התפתחות של משבר אי ספיקת יותרת הכליה.

הידרוקורטיזון דרך הווריד באמצעות זרם סילון 50-100 מ"ג 1-3 פעמים ביום (עד מינון מקסימלי של 200 מ"ג/יום), עד להתייצבות.

לבותירוקסין נתרן 100-500 מק"ג (בתוך שעה), לאחר מכן 100 מק"ג/יום, עד שהמצב משתפר וניתן להעביר את המטופל לטבילה פומית ארוכת טווח/לכל החיים של התרופה במינון הרגיל (בהיעדר תרופות להזרקה, ניתן לתת טבליות לבותירוקסין נתרן בצורה כתושה דרך צינור קיבה).

+

• דקסטרוז, תמיסת 5%, בטפטוף תוך ורידי של 1000 מ"ל/יום, עד להתייצבות המצב או
• נתרן כלורי. תמיסה 0.9% דרך הווריד בטפטוף עד 1000 מ"ל/יום, עד להתייצבות המצב.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

הערכת יעילות הטיפול בהיפותירואידיזם ראשוני

יעילות הטיפול מוערכת על ידי ניטור רמת TSH, אשר אמורה להיות בטווח הנורמלי (0.4- -4). לאחרונה דווח כי רמת TSH אופטימלית היא 0.5-1.5 mIU/L, אשר נצפית אצל רוב האנשים הבריאים. לאחר מתן מינון חלופי מלא של לבותירוקסין נתרן, הערכת התאמת הטיפול נבדקת לאחר 2-3 חודשים. עם רמת TSH תקינה, מומלצת בדיקה חוזרת לאחר 4-6 חודשים עקב האפשרות להגברת הסילוק של לבותירוקסין נתרן לאחר השגת מצב אאותירואיד, דבר שידרוש עלייה במינון התרופה. לאחר מכן, רמת TIT נקבעת מדי שנה.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

סיבוכים ותופעות לוואי של טיפול ראשוני בהיפותירואידיזם

מנת יתר של נתרן לבותירוקסין, המובילה להתפתחות של תירוטוקסיקוזיס תת-קלינית, מסוכנת בעיקר עקב שני סיבוכים - ניוון שריר הלב עם התפתחות פרפור פרוזדורים ותסמונת אוסטאופניה.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

טעויות ומינויים לא מוצדקים

אבחון מאוחר של תת פעילות של בלוטת התריס וטיפול לא מספק כרוכים בסיבוכים חמורים; מינון לא מספק של לבותירוקסין נתרן מוביל לסיכון מוגבר להתפתחות והתקדמות מחלת לב כלילית עקב דיסליפידמיה, כמו גם לתפקוד לקוי של הרבייה אצל נשים צעירות ודיכאון.

השימוש בלבותירוקסין נתרן בתסמונת וילסון (נוכחות סימנים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס עם פרמטרים מעבדתיים תקינים של תפקוד בלוטת התריס) אינו מוצדק. תסמיני תת פעילות של בלוטת התריס אינם ספציפיים ולעתים קרובות יכולים להיות תוצאה של סיבות אחרות, בפרט, ירידה בפעילות בלוטות המין אצל נשים במהלך גיל המעבר. ברוב המכריע של המטופלות במקרה זה, טיפול בלבותירוקסין נתרן אינו יעיל, והשיפור הנצפה לעיתים במצב הוא קצר מועד ומוסבר על ידי "אפקט הפלצבו".

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

תַחֲזִית

ברוב המכריע של מקרי תת פעילות של בלוטת התריס, הפרוגנוזה חיובית. היא תלויה במשך התסמונת (עם תת פעילות של בלוטת התריס לטווח ארוך, מחלות לב וכלי דם הופכות לחשובות לפרוגנוזה של החולים עקב התפתחות מואצת של טרשת עורקים), בהתאמת הטיפול ובהתפתחות סיבוכים (בעיקר תרדמת תת פעילות של בלוטת התריס). אפילו עם טיפול מוקדם, שיעור התמותה מתרדמת תת פעילות של בלוטת התריס הוא 50%.