הורמון פאראט בדם

ריכוז הייחוס (הנורמה) של הורמון פאראתירואיד בסרום הדם של מבוגרים הוא 8-24 ננוגרם/ליטר (RIA, PTH N-טרמינלי); מולקולת PTH שלמה - 10-65 ננוגרם/ליטר.

הורמון פאראתירואיד הוא פוליפפטיד המורכב מ-84 שיירי חומצות אמינו, הנוצרים ומופרשים על ידי בלוטות פאראתירואיד כפרו-הורמון בעל מולקולות גבוהות. לאחר עזיבת התאים, הפרו-הורמון עובר פרוטאוליזה ליצירת הורמון פאראתירואיד. הייצור, ההפרשה והפירוק ההידרוליטי של הורמון פאראתירואיד מווסתים על ידי ריכוז הסידן בדם. הירידה בו מובילה לגירוי של סינתזה ושחרור של ההורמון, וירידה גורמת לאפקט ההפוך. הורמון פאראתירואיד מגביר את ריכוז הסידן והפוספטים בדם. הורמון פאראתירואיד פועל על אוסטאובלסטים, וגורם לעלייה בדה-מינרליזציה של רקמת העצם. לא רק ההורמון עצמו פעיל, אלא גם הפפטיד האמינו-טרמינלי שלו (1-34 חומצות אמינו). הוא נוצר במהלך הידרוליזה של הורמון פאראתירואיד בכבד ובכליות בכמויות גדולות יותר, ככל שריכוז הסידן בדם נמוך יותר. באוסטאוקלסטים, מופעלים אנזימים ההורסים את חומר הביניים של העצם, ובתאי הצינורות הפרוקסימליים של הכליות, ספיגה חוזרת הפוכה של פוספטים מעוכבת. במעי, ספיגת הסידן משופרת.

סידן הוא אחד היסודות החיוניים בחייהם של יונקים. הוא מעורב במספר תפקודים חוץ-תאיים ותאיים חשובים.

ריכוז הסידן החוץ-תאי והתאי מווסת בקפדנות על ידי הובלה ממוקדת דרך קרום התא וקרום האברונים התוך-תאיים. הובלה סלקטיבית כזו מובילה להבדל עצום בריכוזי הסידן החוץ-תאי והתוך-תאי (פי יותר מ-1000). הבדל משמעותי שכזה הופך את הסידן לשליח תוך-תאי נוח. לפיכך, בשרירי השלד, עלייה זמנית בריכוז הסידן בציטוזולה מובילה לאינטראקציה שלו עם חלבונים קושרים סידן - טרופונין C וקלמודולין, מה שמתחיל את התכווצות השרירים. תהליך העירור וההתכווצות בשריר הלב ובשרירים החלקים תלוי גם הוא בסידן. בנוסף, ריכוז הסידן התוך-תאי מווסת מספר תהליכים תאיים אחרים על ידי הפעלת חלבון קינאזות וזרחון של אנזימים. סידן מעורב בפעולתם של שליחים תאיים אחרים - אדנוזין מונופוספט מחזורי (cAMP) ואינוזיטול-1,4,5-טריפוספט וכך מתווך את התגובה התאית להורמונים רבים, כולל אפינפרין, גלוקגון, וזופרסין, כולציסטוקינין.

בסך הכל, גוף האדם מכיל כ-27,000 מילימול (כ-1 ק"ג) של סידן בצורת הידרוקסיאפטיט בעצמות ורק 70 מילימול בנוזל תוך תאי וחוץ תאי. סידן חוץ תאי מיוצג בשלוש צורות: לא מיונן (או קשור לחלבונים, בעיקר אלבומין) - כ-45-50%, מיונן (קטיונים דו-ערכיים) - כ-45%, ובקומפלקסים של סידן-אניון - כ-5%. לכן, ריכוז הסידן הכולל מושפע באופן משמעותי מתכולת האלבומין בדם (בעת קביעת ריכוז הסידן הכולל, מומלץ תמיד להתאים מדד זה בהתאם לתכולת האלבומין בסרום). ההשפעות הפיזיולוגיות של הסידן נגרמות על ידי סידן מיונן (Ca++).

ריכוז הסידן המיונן בדם נשמר בטווח צר מאוד - 1.0-1.3 מילימול/ליטר על ידי ויסות זרימת Ca++ אל השלד וממנו, וכן דרך האפיתל של צינוריות הכליה והמעי. יתר על כן, כפי שניתן לראות בתרשים, ריכוז יציב שכזה של Ca++ בנוזל החוץ-תאי יכול להישמר למרות כמויות משמעותיות של סידן המגיעות עם המזון, מגויסות מהעצמות ומסוננות על ידי הכליות (לדוגמה, מתוך 10 גרם של Ca++ בתסנין הכלייתי הראשוני, 9.8 גרם נספגים חזרה לדם).

הומאוסטזיס של סידן הוא מנגנון מורכב מאוד, מאוזן ורב-מרכיבי, שחוליותיו העיקריות הן קולטני סידן על קרומי התא המזהים תנודות מינימליות ברמות הסידן ומפעילים מנגנוני בקרה תאיים (לדוגמה, ירידה בסידן מובילה לעלייה בהפרשת הורמון יותרת התריס ולירידה בהפרשת קלציטונין ), ואיברים ורקמות אפקטורים (עצמות, כליות, מעיים) המגיבים להורמונים טרופיים של סידן על ידי שינוי בהתאם של הובלת Ca++.

מטבוליזם הסידן קשור קשר הדוק למטבוליזם הזרחן (בעיקר פוספט - PO4), וריכוזיהם בדם נמצאים ביחס הפוך. קשר זה רלוונטי במיוחד לתרכובות סידן-פוספט אנאורגניות, המהוות סכנה ישירה לגוף עקב חוסר מסיסותן בדם. לפיכך, מכפלת ריכוזי הסידן הכולל והפוספט הכולל בדם נשמרת בטווח קפדני מאוד, שאינו עולה על 4 בנורמה (כאשר נמדד ב-mmol/l), שכן כאשר מדד זה עולה על 5, מתחילה שקיעה פעילה של מלחי סידן-פוספט, הגורמת נזק לכלי הדם (ולהתפתחות מהירה של טרשת עורקים ), הסתיידות של רקמות רכות וחסימה של עורקים קטנים.

המתווכים ההורמונליים העיקריים של הומאוסטזיס של סידן הם הורמון פאראתירואיד, ויטמין D וקלציטונין.

הורמון פאראתירואיד, המיוצר על ידי תאי הפרשה של בלוטות יותרת התריס, ממלא תפקיד מרכזי בהומאוסטזיס של סידן. פעולותיו המתואמות על העצם, הכליות והמעיים מובילות לעלייה במעבר הסידן לנוזל החוץ-תאי ולעלייה בריכוזי הסידן בדם.

הורמון פאראתירואיד הוא חלבון בן 84 חומצות אמינו במשקל 9500 דאל, המקודד על ידי גן הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 11. הוא נוצר כהורמון פרה-פרו-פאראתירואיד בן 115 חומצות אמינו, אשר עם כניסתו לרשתית האנדופלסמית, מאבד אזור בן 25 חומצות אמינו. הורמון הפרו-פאראתירואיד הביניים מועבר למנגנון גולג'י, שם מקטע ההקספפטיד N-טרמינלי מתפצל ונוצרת מולקולת ההורמון הסופית. להורמון פאראתירואיד זמן מחצית חיים קצר ביותר בדם במחזור הדם (2-3 דקות), וכתוצאה מכך הוא מתפצל למקטעים C-טרמינליים ו-N-טרמינליים. רק המקטע N-טרמינלי (1-34 שאריות חומצות אמינו) שומר על פעילות פיזיולוגית. הרגולטור הישיר של סינתזה והפרשה של הורמון פאראתירואיד הוא ריכוז Ca++ בדם. הורמון פאראתירואיד נקשר לקולטנים ספציפיים על תאי מטרה: תאי כליה ועצם, פיברובלסטים, כונדרוציטים, מיוציטים בכלי דם, תאי שומן וטרופובלסטים שליה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

השפעת הורמון פאראתירואיד על הכליות

הנפרון הדיסטלי מכיל גם קולטני הורמון פרהתירואיד וגם קולטני סידן, מה שמאפשר ל-Ca++ חוץ-תאי להפעיל לא רק השפעה ישירה (דרך קולטני סידן) אלא גם עקיפה (דרך אפנון רמות הורמון פרהתירואיד בדם) על המרכיב הכלייתי של הומאוסטזיס של סידן. המתווך התוך-תאי של פעולת הורמון פרהתירואיד הוא cAMP, שהפרשתו בשתן היא סמן ביוכימי לפעילות בלוטת פרהתירואיד. השפעות הכלייתיות של הורמון פרהתירואיד כוללות:

1. ספיגה חוזרת מוגברת של סידן++ בצינורות הדיסטליים (במקביל, עם הפרשת יתר של הורמון פרתירואיד, הפרשת סידן++ בשתן עולה עקב סינון מוגבר של סידן כתוצאה מהיפרקלצמיה);
2. הפרשת פוספט מוגברת (פועלת על הצינורות הפרוקסימאליים והדיסטליים, הורמון פאראתירואיד מעכב הובלת פוספט תלוית Na);
3. הפרשה מוגברת של ביקרבונט עקב עיכוב ספיגתו החוזרת בצינורות הפרוקסימליים, מה שמוביל לאלקליזציה של השתן (ועם הפרשת יתר של הורמון פרתירואיד - לצורה מסוימת של חמצת צינורית עקב הסרה אינטנסיבית של אניון אלקלי מהצינורות);
4. הגדלת פינוי המים החופשיים, וכך, נפח השתן;
5. עלייה בפעילות של ויטמין D-la-hydroxylase, אשר מסנתז את הצורה הפעילה של ויטמין D3, אשר מזרז את מנגנון ספיגת הסידן במעי, ובכך משפיע על רכיב העיכול של מטבוליזם הסידן.

בהתאם לאמור לעיל, בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני, עקב פעילות מוגזמת של הורמון הפראתירואיד, השפעותיו הכלייתיות יתבטאו בצורה של היפרקלציאוריה, היפופוספטמיה, חמצת היפרכלורמית, פוליאוריה, פולידיפסיה והפרשה מוגברת של החלק הנפרוגני של cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

פעולת הורמון הפרתירואיד על העצמות

להורמון הפרתירואיד יש השפעות אנבוליות וקטבוליות על רקמת העצם, אותן ניתן להבחין כשלב פעולה מוקדם (גיוס סידן++ מהעצם לשיקום מהיר של איזון עם נוזל חוץ-תאי) ושלב מאוחר, שבמהלכו מגורה הסינתזה של אנזימי עצם (כגון אנזימים ליזוזומלים), מה שמקדם ספיגה ובנייה מחדש של העצם. אתר היישום העיקרי של הורמון הפרתירואיד בעצם הוא אוסטאובלסטים, מכיוון שלאוסטאוקלסטים כנראה אין קולטני הורמון פרתירואיד. תחת השפעת הורמון הפרתירואיד, אוסטאובלסטים מייצרים מגוון מתווכים, ביניהם מקום מיוחד תופסים ציטוקינים פרו-דלקתיים אינטרלוקין-6 וגורם התמיינות אוסטאוקלסטים, בעלי השפעה מגרה חזקה על התמיינות וריבוי אוסטאוקלסטים. אוסטאובלסטים יכולים גם לעכב את תפקוד האוסטאוקלסטים על ידי ייצור אוסטאופרוטגרין. לפיכך, ספיגת עצם של אוסטאוקלסטים מגורה בעקיפין דרך אוסטאובלסטים. זה מגביר את שחרור הפוספטאז הבסיסי ואת הפרשת הידרוקסיפרולין בשתן, סמן להרס מטריצת העצם.

הפעולה הכפולה הייחודית של הורמון פרתירואיד על רקמת העצם התגלתה עוד בשנות ה-30 של המאה ה-20, כאשר ניתן היה לקבוע לא רק את השפעתו הספיגה, אלא גם את השפעתו האנבולית על רקמת העצם. עם זאת, רק 50 שנה מאוחר יותר, בהתבסס על מחקרים ניסויים עם הורמון פרתירואיד רקומביננטי, נודע כי להשפעה המתמדת ארוכת הטווח של עודף הורמון פרתירואיד יש אפקט ספיגה אוסטאופורטיבי, וכניסתו הפועמת לסירוגין לדם מגרה שיפוץ רקמת העצם [87]. נכון להיום, רק תכשיר הורמון פרתירואיד סינתטי (טריפאראטיד) משפיע באופן טיפולי על אוסטאופורוזיס (ואינו רק עוצר את התקדמותה) מבין אלו שאושרו לשימוש על ידי ה-FDA האמריקאי.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

פעולת הורמון פאראתירואיד על המעיים

ל-PTH אין השפעה ישירה על ספיגת הסידן במערכת העיכול. השפעות אלו מתווכות באמצעות ויסות הסינתזה של ויטמין D (l,25(OH)2D3) פעיל בכליות.

השפעות נוספות של הורמון פאראתירואיד

ניסויים במבחנה חשפו גם השפעות נוספות של הורמון פאראתירואיד, שתפקידו הפיזיולוגי עדיין לא מובן במלואו. לפיכך, נקבעה האפשרות לשינוי זרימת הדם בכלי המעי, הגברת הליפוליזה באדיפוציטים והגברת הגלוקונאוגנזה בכבד ובכליות.

ויטמין D3, שכבר הוזכר לעיל, הוא הגורם ההומורי השני החזק במערכת ויסות הומאוסטזיס של סידן. פעולתו החד-כיוונית החזקה, הגורמת לספיגת סידן מוגברת במעי ולעלייה בריכוז Ca++ בדם, מצדיקה שם נוסף לגורם זה - הורמון D. הביוסינתזה של ויטמין D היא תהליך מורכב רב-שלבי. כ-30 מטבוליטים, נגזרות או קודמנים של הצורה הפעילה ביותר של 1,25(OH)2-dihydroxylated של ההורמון יכולים להימצא בו זמנית בדם האדם. השלב הראשון של הסינתזה הוא הידרוקסילציה בעמדה 25 של אטום הפחמן של טבעת הסטירן של ויטמין D, אשר מגיע עם מזון (ארגוקלציפרול) או נוצר בעור תחת השפעת קרניים אולטרה סגולות (כולקלציפרול). בשלב השני, מתרחשת הידרוקסילציה חוזרת ונשנית של המולקולה בעמדה 1a על ידי אנזים ספציפי של צינוריות הכליה הפרוקסימליות - ויטמין D-la-hydroxylase. מבין הנגזרות והאיזופורמים הרבים של ויטמין D, רק לשלושה יש פעילות מטבולית בולטת - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 ו-l,25(OH)2D3, אך רק האחרון פועל באופן חד-כיווני וחזק פי 100 מווריאציות ויטמין אחרות. על ידי פעולה על קולטנים ספציפיים של גרעין האנטרוציט, ויטמין Dg מגרה את הסינתזה של חלבון הובלה הנושא סידן ופוספט דרך קרומי התא לדם. המשוב השלילי בין ריכוז ויטמין Dg 1,25(OH)2 לבין פעילות lа-הידרוקסילאז מבטיח אוטורגולציה, ומונע עודף של ויטמין D4 פעיל.

ישנה גם השפעה אוסטאו-רספורטיבית מתונה של ויטמין D, המתבטאת אך ורק בנוכחות הורמון פרתירואיד. לוויטמין Dg יש גם השפעה מעכבת הפיכה תלוית מינון על הסינתזה של הורמון פרתירואיד על ידי בלוטות פרתירואיד.

קלציטונין הוא המרכיב השלישי מבין המרכיבים העיקריים בוויסות הורמונלי של מטבוליזם הסידן, אך השפעתו חלשה בהרבה משני החומרים הקודמים. קלציטונין הוא חלבון בן 32 חומצות אמינו המופרש על ידי תאי C פאראפוליקולריים של בלוטת התריס בתגובה לעלייה בריכוז סידן חוץ-תאי. השפעתו ההיפוקלצמית מתממשת באמצעות עיכוב פעילות אוסטאוקלסטים ועלייה בהפרשת הסידן בשתן. התפקיד הפיזיולוגי של קלציטונין בבני אדם טרם נקבע במלואו, מכיוון שהשפעתו על מטבוליזם הסידן אינה משמעותית וחופפת למנגנונים אחרים. היעדר מוחלט של קלציטונין לאחר כריתה מלאה של בלוטת התריס אינו מלווה בחריגות פיזיולוגיות ואינו דורש טיפול חלופי. עודף משמעותי של הורמון זה, למשל, בחולים עם סרטן בלוטת התריס מדולרי, אינו מוביל להפרעות משמעותיות בהומאוסטזיס של הסידן.

ויסות הפרשת הורמון הפרתירואיד הוא תקין

הרגולטור העיקרי של קצב הפרשת הורמון הפרתירואיד הוא סידן חוץ-תאי. אפילו ירידה קטנה בריכוז Ca++ בדם גורמת לעלייה מיידית בהפרשת הורמון הפרתירואיד. תהליך זה תלוי בחומרת ההיפוקלצמיה ובמשך הזמן. הירידה הראשונית לטווח קצר בריכוז Ca++ מובילה לשחרור הורמון פרתירואיד המצטבר בגרגירי ההפרשה במהלך השניות הראשונות. לאחר 15-30 דקות של היפוקלצמיה, הסינתזה האמיתית של הורמון פרתירואיד גם היא עולה. אם הגירוי ממשיך לפעול, אז במהלך 3-12 השעות הראשונות (אצל חולדות) נצפית עלייה מתונה בריכוז ה-RNA של מטריצת הגן של הורמון פרתירואיד. היפוקלצמיה ארוכת טווח מגרה היפרטרופיה וריבוי של תאי פרתירואיד, אשר מזוהה לאחר מספר ימים עד שבועות.

סידן פועל על בלוטות יותרת התריס (ואיברים אחרים) באמצעות קולטני סידן ספציפיים. קיומם של מבנים כאלה הוצע לראשונה על ידי בראון בשנת 1991, והקולטן בודד מאוחר יותר, שובט, ותפקודו ותפוצתו נחקרו. זהו הקולטן הראשון שהתגלה בבני אדם שמזהה יון ישירות, ולא מולקולה אורגנית.

קולטן Ca++ האנושי מקודד על ידי גן בכרומוזום 3ql3-21 ומורכב מ-1078 חומצות אמינו. מולקולת חלבון הקולטן מורכבת מקטע חוץ-תאי גדול בקצה ה-N, ליבה מרכזית (ממברנה) וזנב תוך-ציטופלזמי קצר בקצה ה-C.

גילוי הקולטן אפשר להסביר את מקורה של היפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית (יותר מ-30 מוטציות שונות של גן הקולטן נמצאו כבר אצל נשאים של מחלה זו). לאחרונה זוהו גם מוטציות המפעילות את קולטן Ca++, המובילות להיפופאראתירואידיזם משפחתי.

קולטן Ca++ מתבטא באופן נרחב בגוף, לא רק באיברים המעורבים במטבוליזם של סידן (בלוטות יותרת התריס, כליות, תאי C של בלוטת התריס, תאי עצם), אלא גם באיברים אחרים (בלוטת יותרת המוח, שליה, קרטינוציטים, בלוטות חלב, תאים מפרישי גסטרין).

לאחרונה התגלה קולטן סידן נוסף בממברנה, הממוקם על תאי יותרת התריס, השליה וצינוריות הכליה הפרוקסימליות, שתפקידו עדיין דורש מחקר נוסף של קולטן הסידן.

בין שאר המווסתים של הפרשת הורמון פרה-תירואיד, יש לציין את המגנזיום. למגנזיום מיונן יש השפעה על הפרשת הורמון פרה-תירואיד דומה לזו של סידן, אך הרבה פחות בולטת. רמות גבוהות של Mg++ בדם (יכולות להתרחש באי ספיקת כליות) מובילות לעיכוב של הפרשת הורמון פרה-תירואיד. יחד עם זאת, היפומגנזמיה אינה גורמת לעלייה בהפרשת הורמון פרה-תירואיד, כפי שניתן היה לצפות, אלא לירידה פרדוקסלית, הקשורה כמובן לעיכוב תוך תאי של סינתזת הורמון פרה-תירואיד עקב חוסר ביוני מגנזיום.

ויטמין D, כפי שכבר הוזכר, משפיע ישירות גם על סינתזת הורמון הפרתירואיד באמצעות מנגנוני שעתוק גנטיים. בנוסף, 1,25-(OH)2D מדכא הפרשת הורמון הפרתירואיד ברמות סידן נמוכות בסרום ומגביר את הפירוק התוך תאי של המולקולה שלו.

להורמונים אנושיים אחרים יש השפעה מווסתת מסוימת על הסינתזה וההפרשה של הורמון פרתירואיד. לפיכך, קטכולאמינים, הפועלים בעיקר דרך קולטנים 6-אדרנרגיים, מגבירים את הפרשת הורמון פרתירואיד. זה בולט במיוחד בהיפוקלצמיה. אנטגוניסטים של קולטנים 6-אדרנרגיים בדרך כלל מפחיתים את ריכוז הורמון הפרתירואיד בדם, אך בהיפר-פרתירואידיזם השפעה זו מינימלית עקב שינויים ברגישות של תאי פרתירואיד.

גלוקוקורטיקואידים, אסטרוגנים ופרוגסטרון מגרים את הפרשת הורמון הפאראתירואיד. בנוסף, אסטרוגנים יכולים לווסת את הרגישות של פאראתירוציטים ל-Ca++, ויש להם השפעה מגרה על שעתוק גן הורמון הפאראתירואיד וסינתזה שלו.

הפרשת הורמון הפרתירואיד מווסתת גם על ידי קצב שחרורו לדם. לפיכך, בנוסף להפרשה טוניק יציבה, נוצר שחרור פועם שלו, התופס סך של 25% מהנפח הכולל. בהיפוקלצמיה חריפה או היפרקלצמיה, הרכיב הפועם של ההפרשה הוא הראשון שמגיב, ולאחר מכן, לאחר 30 הדקות הראשונות, גם ההפרשה הטוניק מגיבה.