הורמון בלוטת התריס

ריכוז התייחסות (נורמה) של הורמון הפרתיהיד במבוגרים הוא 8-24 ng / l (RIA, N-Term PTH); מולקולה PTH שלם - 10-65 ng / l.

הורמון פרהתירואיד - פוליפפטיד המורכב מ -84 שאריות חומצות אמינו, נוצר ומופרש על ידי בלוטות פארהירואיד בצורה של פרוהורמון מולקולרי גבוה. Progormone לאחר היציאה התאים עוברת proteolysis עם היווצרות של הורמון הפרתהירוס. ההפקה, ההפרשה וההפרדה ההידרוליטית של הורמון הפרהתירואיד מסדירה את ריכוז הסידן בדם. צמצום זה מוביל לגירוי של סינתזה ושחרור של ההורמון, והורדה גורמת להשפעה הפוכה. הורמון הפרתירואיד מגביר את ריכוז הסידן והפוספט בדם. הורמון הפרהתירואיד פועל על אוסטאובלסטים, דבר הגורם לעלייה בדמינרליזציה של רקמת העצם. פעיל לא רק את ההורמון עצמו, אלא גם פפטיד מסוף אמינו שלה (1-34 חומצות אמינו). הוא נוצר על ידי הידרוליזה של הורמון הפאתירואיד ב hepatocytes והכליות בכמות יותר, נמוך ריכוז הסידן בדם. ב osteoclasts, אנזימים להרוס את חומר העצם ביניים מופעלים, ובתאים של tubules הפרוקסימלי של הכליות, reabsorption הפוכה של פוספטים הוא עכבות. קליטת המעי של סידן הוא גדל.

סידן הוא אחד המרכיבים הנחוצים בחיי היונקים. הוא משתתף בביצועים של מספר תפקידים תאיים חשובים תאיים.

ריכוז הסידן התאי ו תאי בחוזקה מוסדר תחבורה כיוונית על פני קרום התא האברונים קרום תאי. תחבורת סלקטיבית זה מוביל לשינוי גדול ריכוז סידן תאיים ו התאי (יותר מ 1000 פעמים). כזה הבדל משמעותי עושה סידן שליח תאיים נוח. לפיכך, עלייה זמנית שריר השלד בריכוז הסידן cytosolic מוביל האינטראקציה שלו עם חלבונים קושרי סידן - טרופונין C ו- calmodulin, מפעילה התכווצות שרירים. תהליך של גירוי והתכווצות מיוקרדיוציטים ושרירים חלקים תלוי גם בסידן. יתר על כן, ריכוז סידן תאיים מסדיר מספר תהליכים תאיים אחרים על ידי הפעלת חלבון אנזימי קינאז זירחון. סידן הוא מעורב בפעולה ושליחים הסלולר האחרות - monophosphate אדנוזין מחזורית (cAMP) ו אינוזיטול 1,4,5-אדנוזין ובכך מתווך תגובה תאית למגוון של הורמונים, כולל epinefrii, גלוקגון, vazonressin, כולציסטוקינין.

בסך הכל, הגוף האנושי הוא כ 27,000 מילימול (כ 1 ק"ג) סידן בצורה של hydroxyapatite ב העצם ורק 70 מילימול של תאיים נוזל תאי. סידן תאיים הציג שלוש צורות: מאוגדים (או הקשורים חלבונים, בעיקר אלבומין) - כ 45-50%, מיונן (קטיונים divalent) - כ 45%, ו מורכב מתחמי-אניון סידן - כ 5%. לכן, ריכוז הסידן הכולל משפיע באופן משמעותי אלבומין בדם (לקביעת ריכוז הסידן הכולל מומלץ תמיד להתאים את קצב תלוי אלבומין). ההשפעות הפיזיולוגיות של סידן נגרמות על ידי סידן מיונן (Ca ++).

ריכוז הסידן המיונן בדם נשמר בטווח צר מאוד - 1.0-1.3 mmol / L על ידי ויסות זרימת Ca ++ לתוך והחוצה של השלד, ובאמצעות האפיתל של tubules כליות ובמעיים. יתר על כן, כפי שניתן לראות בתרשים, ריכוז יציב של Ca ++ בנוזל החוץ התאי יכול להישמר למרות כמויות ניכרות של מזון, גיוס עצם של סידן מסונן דרך הכליות (למשל מהודעות 10 גרם של Ca ++ ב תסנין הכליות הראשוני נספג בחזרה לתוך הדם 9.8 גרם).

הומאוסטזיס סידן הוא מנגנון מורכב ומאוזן ורב מרכיב מאוד, בתפקוד הבסיסי מהם קולטנים סידן על קרום תא הכרת רמות סידן תנודות מינימאליות לעורר מנגנוני בקרה סלולריים (לדוגמא הפחתת סידן מוביל ההפרשה מוגברת של הורמון יותרת תריס וירידת הפרשת קלציטונין), ואיברים מפעילים ו רקמות (עצמות, כליות, מעיים) המגיבים לסידן-הורמונים טרופיים על ידי שינויים הולמים בתחבורה של Ca ++.

משק הסידן הוא בקשר הדוק עם חילוף חומרים זרחן (בעיקר פוספט - -RO4), והריכוז בדם שלהם קשורים קשר הפוך. הקשר הזה רלוונטי במיוחד עבור תרכובות אנאורגניות של סידן זרחתי, המהווים את הסכנה המיידית לגוף עקב insolubility שלהם בדם. לפיכך, המוצר של ריכוזי הסידן סך פוספט בדם הכולל נתמך במגוון קפדנית מאוד שלא יעלה על שיעור של 4 (נמדד mmol / L), מאז הערך של מדד זה מעל 5 מתחיל משקעים פעיל של מלחי פוספט סידן, גרימת נזק בכלי הדם (ו התפתחות מהירה של טרשת עורקים), הסתיידות של רקמות רכות המצור של העורקים הקטנים.

המתווכים הורמונלית העיקרית של הומיאוסטזיס סידן הם הורמון הפרתהירוס, ויטמין D ו calcitonin.

הורמון הפרתירואיד, המיוצר על ידי תאי הפרשת של בלוטות התריס, משחק תפקיד מרכזי בהומיאוסטזיס סידן. פעולות מתואמות על העצמות, הכליות והמעיים להוביל לעלייה הסידן תחבורה לנוזל תאיים עלייה ריכוז סידן בדם.

הורמון פרהתירואיד הוא חלבון חומצה 84-אמינו עם מסה של 9500 דה, המקודדים על ידי גן הממוקם על הזרוע הקצרה של הכרומוזום ה -11. הוא נוצר כחומצה של 115 חומצות אמינו טרום-פרו-תריסיות ההורמון, אשר נופל לתוך reticulum endoplasmic, מאבד את 25 חומצות אמיניות האתר. ביניים Pro grammatone מועבר למנגנון Golgi, שבו קטע hexapeptide N- מסוף נבקע ממנו המולקולה הסופית של ההורמון נוצר. הורמון פרהתירואיד יש מחצית חיים קצר מאוד בדם במחזור (2-3 דקות), וכתוצאה מכך הוא נבקע אל מסוף C ו- N- שברי מסוף. רק השבר מסוף N (1-34 שאריות חומצות אמינו) שומרת על פעילות פיזיולוגית. הרגולטור הישיר של הסינתזה והפרשת הורמון הפרהתירואיד הוא ריכוז Ca + + בדם. הורמון פרהתירואיד נקשר לרצפטורים ספציפיים של תאי מטרה: תאי כליה ועצם, פיברובלסטים. Chondrocytes, כלי מיוציטים, תאי שומן ו trophoblasts השליה.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

השפעת הורמון הפרהתירואיד על הכליות

נפרון דיסטלי מסודרים כמו קולטנים PTH ו קולטני סידן, ומאפשר Ca תאי ++ לספק לא רק את ישיר (דרך קולטני סידן), אלא גם עקיף (באמצעות אפנון של רמת PTH בדם) השפעה על הומאוסטזיס סידן מרכיב כליות. מתווך תאיים פעולה של מעשי הורמון יותרת תריס של c-AMP, אשר ההפרשה הוא סמן ביוכימי של פעילות של בלוטת יותרת התריס. ההשפעות של הורמון הפאתירואיד כוללים:

1. להגדיל את הספיגה של Ca ++ ב אבובית דיסטלי (באותו זמן בבית PTH הקצאת עודף Ca ++ הפרשת בעליות שתן עקב עליית סידן עקב סינון hypercalcemia);
2. גידול בהפרשת פוספט (משחק על tubules הפרוקסימלי והדיסטלי, הורמון הפאתירואיד מעכב תחבורה פוספט Na);
3. מוגברת הפרשת ביקרבונט בשל עיכוב של הספיגה החוזרת שלה אבובית הפרוקסימלי, אשר מוביל alkalization השתן (ואם הפרשת יתר של PTH - A חמצת צינורי טופס מסוים בשל נסיגה חריפה מצד אניון צינורי אלקלי);
4. להגדיל את פינוי המים החופשיים, ולכן, את נפח השתן;
5. להגדיל את הפעילות של ויטמין D-la-hydroxylase, מסנתז את הצורה הפעילה של ויטמין D3, אשר מזרז את מנגנון ספיגת הסידן במעי, ובכך להשפיע על הרכיב העיכול של חילוף החומרים של סידן.

לפיכך, עם מעל שהותוו hyperparathyroidism העיקרי בשל פעולה מוגזמת של PTH שלה תופעות כליות מקבלות את ביטויין גם היפרקלציאוריה, תת-זרחן בדם, חמצת hyperchloraemic, פוליאוריה, פולידיפסיה, והפרשה מוגברת של שבריר cAMP כליות.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

השפעת הורמון הפרהתירואיד על העצם

הורמון יותרת התריס okazyaet הן אנבוליים ואפקטים קטבולי על רקמת העצם, אשר ניתן להפריד כשלב מוקדם של הפעולה (גיוס ++ Ca מהעצמות להשבת האיזון במהירות עם הנוזל החוץ-תאי) ושלב מאוחר שבמהלכה האנזים מגורה סינתזה של העצם (כגון אנזימים lysosomal), קידום העצם resorption ושיפוץ. הנקודה העיקרית של היישום של הורמון הפאתירואיד בעצמות הם אוסטאובלסטים, שכן osteoclasts לא נראה שיש קולטנים הורמון הפאתיתירואיד. תחת פעולה של אוסטאובלסטים הורמון יותרת התריס לייצר מגוון רחב של מתווכים, ביניהם מקום מיוחד היא נכבשה על ידי גורם בידול ציטוקינים פרו-דלקתיים interleukin-6 ו- האוסטאוקלסטים, יש השפעה מעוררת חזקה על בידול ושגשוגם של osteoclasts. Osteoblasts יכול גם לעכב את הפונקציה של osteoclasts ידי הפקת osteoprotegerin. לכן, resorption העצם על ידי osteoclasts מתווך בעקיפין דרך osteoblasts. זה מגביר את שחרורו של phosphatase אלקליין הפרשת השתן של hydroxyproline, סמן להרס מטריקס עצם.

אפקט כפול ייחודי של הורמון הפאתירואיד על רקמת העצם התגלה בחזרה בשנות ה -30 של המאה העשרים, כאשר היה אפשר להקים לא רק resorptive, אלא גם פעולה אנבוליים של זה על רקמת העצם. עם זאת, רק כעבור 50 שנים, על בסיס מחקרים ניסויים עם הורמון יותרת התריס רקומביננטי נודע כי השפעה מתמדת ממושכת של הורמון יותרת התריס עודף יש פעולה osteorezorbtivnoe והדופק זרימה רציפה של אותו לתוך הדם מגרה העצם שיפוץ [87]. עד כה, רק הכנת הורמון הפרתיהיד סינתטי (teriparatide) יש השפעה מרפא על אוסטאופורוזיס (ולא רק משעה את ההתקדמות שלה) מתוך אישור ה- FDA האמריקאי.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

השפעת הורמון הפרתהירוס על המעי

לפראט ההורמון אין השפעה ישירה על ספיגת הקיבה של סידן. השפעות אלה מתווכות באמצעות ויסות של סינתזה של פעיל (l, 25 (OH) 2D3) ויטמין D בכליות.

השפעות אחרות של הורמון הפאתירואיד

בניסויים במבחנה, התגלו השפעות נוספות של הורמון הפרהתירואיד, שתפקידו הפיזיולוגי עדיין אינו מובן. לכן, האפשרות של שינוי זרימת הדם בכלי מעיים, שיפור ליפוליזה ב adipocytes, הגדלת גלוקינוגנזה בכבד וכליות כבר הבהיר.

ויטמין D3, שהוזכר לעיל, הוא השני סוכן חזק הומור במערכת של סידן הומיאוסטזיס סידן. הפעולה חד כיווני החזקה שלה, גורם לעלייה של ספיגת הסידן במעי והגדלת ריכוז Ca ++ בדם, מצדיקה את שמו של גורם אחר זו - ביוסינתזה הורמון D. ויטמין D היא תהליך רב שלבים מורכב. בדם אדם, כ 30 מטבוליטים, נגזרות או מבשרי של הפעיל ביותר 1,25 (OH) 2-dihydroxylated צורה של הורמון ניתן למקם בו זמנית. הצעד הראשון הוא סינתזה של hydroxylation בבית אטום פחמן 25-עמדה של הטבעת סטירן של ויטמין D, אשר ניזון גם עם אוכל (ergocalciferol) או מיוצר בעור תחת השפעת קרני אולטרה סגול (כולקלציפרול). בשלב השני, המולקולה מחדש hydroxylated במצב 1a עם אנזים מסוים של tubules הכליות הפרוקסימלי - ויטמין D-la-hydroxylase. בין ויטמין D הרבה נגזרת ו isoforms, רק שלוש מכריז פעילות מטבולית - 24,25 (OH) 2D3, L, 24,25 (OH) 3D3 ו L, 25 (OH) 2D3, אבל רק המעשים האחרונים בכיוון אחד ו 100 פעמים יותר חזק מאשר גרסאות אחרות של הוויטמין. על בסיס קולטנים ספציפיים של גרעין אנטרוציטים, ויטמין Dg מגרה את הסינתזה של חלבון תחבורה המוביל את העברת הסידן והפוספט דרך הממברנות התאי לתוך הדם. מערכת יחסים שלילית הפוכה בין ריכוז של 1,25 (OH) 2 ויטמין Dg לבין פעילות של l-hydroxylase מספק autoregulation, אשר אינו מאפשר עודף של ויטמין D4 פעיל.

יש גם השפעה מתונה של osteorheptive של ויטמין D, אשר באה לידי ביטוי אך ורק בנוכחות של הורמון הפאתירואיד. ויטמין Dg גם מפעיל מינון retarding תלוי הפיך השפעה על סינתזה של הורמון הפרהתירואיד על ידי בלוטת התריס בלוטות.

Calcitonin הוא המרכיב העיקרי השלישי של הרגולציה ההורמונלית של מטבוליזם סידן, אבל ההשפעה שלו היא חלשה יותר מאשר הקודם שני סוכנים. Calcitonin הוא חלבון חומצה אמינו 32 מופרש על ידי תאים C parafollicular של בלוטת התריס בתגובה לעלייה בריכוז של Ca + חוץ תאי. אפקט hypocalcemic שלה מושגת באמצעות עיכוב של פעילות osteoclast ועלייה בהפרשת סידן בשתן. עד כה, התפקיד הפיזיולוגי של calcitonin בבני אדם לא הוקם במלואו, שכן השפעתו על מטבוליזם סידן הוא חסר חשיבות חופפים על ידי מנגנונים אחרים. היעדר מוחלט של calcitonin לאחר thyroidectomy הכולל אינו מלווה על ידי חריגות פיזיולוגיות ואינו דורש טיפול חלופי. עודף משמעותי של הורמון זה, למשל, בחולים עם סרטן בלוטת התריס medullary, אינו מוביל להפרות משמעותיות של סידן הומיאוסטזיס.

תקנה של הפרשת הורמון הפרהתירואיד רגיל

הרגולטור העיקרי של שיעור ההפרשה של הורמון הפרהתירואיד הוא סידן תאיים. אפילו ירידה קלה ריכוז Ca + + בדם גורם לעלייה מיידית בהפרשת הורמון הפאתירואיד. תהליך זה תלוי בחומרת ומשך hypocalcemia. הירידה הראשונית בטווח הקצר בריכוז Ca ++ גורמת לשחרור הורמון הפאתירואיד שנצבר בגרגרי הפרשה בתוך השניות הראשונות. לאחר 15-30 דקות של hypocalcemia, הסינתזה האמיתית של הורמון הפאתירואיד גם מגדילה. אם הגירוי ממשיך לפעול, אז במהלך 3-12 השעות הראשונות (בחולדות) עולה עלייה מתונה בריכוז של ה- RNA של המטריצה של הורמון הפאתירואיד. Hypocalcemia ממושך מגרה היפרטרופיה והתפשטות של תאים פרתירואיד, אשר יכול להיות מזוהה בתוך כמה ימים או שבועות.

סידן פועל על בלוטות התריס (ואיברים אחרים effector) דרך קולטני סידן ספציפיים. בפעם הראשונה הוא הציע את קיומו של מבנים דומים של בראון בשנת 1991, ומאוחר יותר קולטן היה מבודד, משובטים, פונקציות שלה והפצה נחקרו. זהו הראשון מבין הקולטנים הנמצאים באדם שמכיר ישירות את היון, במקום מולקולה אורגנית.

קולטן האדם ++ C מקודדים על ידי גן על כרומוזום 3ql3-21 ומורכב מ 1078 חומצות אמינו. מולקולת חלבון קולטן מורכב קטע N- מסוף גדול תאיים, הליבה המרכזית (קרום), ו זנב קצר intratoplasmic מסוף C.

גילוי קולטן מותר להסביר את מקור hypercalcemia hypocalciuric משפחתי (יותר מ -30 מוטציות שונות של הגן הקולטן בנשאים של מחלה זו נמצאו). הפעלת CA ++ + - מוטציות קולטן המוביל hypoparathyroidism משפחתיים יש גם הוקמו לאחרונה.

Ca ++ - קולטן מתבטא בהרחבה בגוף, ולא רק על האיברים המעורבים במטבוליזם הסידן (בלוטת יותרת התריס, כליות, בלוטת התריס C-תאי, עצם) אך גם באיברים אחרים (יותרת המוח, השליה, קרטינוציטים, החלב בלוטות, תאי פרישת גסטרין).

לאחרונה, עוד קולטן סידן הממברנה נמצא על תאים parathyroid, השליה, tubules כליות פרוקסימלי התגלה, שתפקידו עדיין דורש מחקר נוסף של קולטן הסידן.

בין מאפננים אחרים של הפרשת הורמון הפאתירואיד, יש להזכיר מגנזיום. מגנזיום מיונן יש השפעה על הפרשת הורמון הפאתירואיד, בדומה לפעולת הסידן, אבל הרבה פחות בולט. רמה גבוהה של Mg + + בדם (יכולה להתרחש עם אי ספיקת כליות) מובילה לדיכוי הפרשת הורמון הפרהתירואיד. במקביל הוא גורם hypomagnesemia לא להגדיל את הפרשת הורמון יותרת תריס כפי שניתן היה לצפות לירידה שלה פרדוקסלית כי, ככל הנראה בשל עיכוב תאי של סינתזת PTH עם מחסור של יוני מגנזיום.

ויטמין D, כפי שכבר הוזכר, משפיע ישירות על הסינתזה של הורמון הפרהתירואיד באמצעות מנגנונים שעתוק גנטיים. בנוסף, 1,25 - (OH) D מדכאת את הפרשת ההורמון הפרהתירואיד עם סידן בסרום נמוך ומגבירה את השפלה תוך תאית של המולקולה שלה.

הורמונים אחרים של האדם יש אפקט מסוים מאפנן על סינתזה והפרשת הורמון הפאתירואיד. אז, catecholamines, הפועל בעיקר באמצעות קולטנים 6-adrenergic, לשפר את הפרשת הורמון הפרהתירואיד. זה בולט במיוחד hypocalcemia. אנטגוניסטים של קולטנים 6-אדרנרגי בדרך כלל להפחית את הריכוז של הורמון הפראתירואיד בדם, אבל עם hyperparathyroidism השפעה זו היא מינימלית עקב שינוי ברגישות של תאים parathyroid.

Glucocorticoids, אסטרוגנים ופרוגסטרון לעורר את הפרשת הורמון הפאתירואיד. בנוסף, האסטרוגנים יכולים לווסת את הרגישות של תאי הפאתירואיד ל- Ca ++, להשפיע על גירוי תעתיק הגן של הורמון הפאתירואיד והסינתזה שלו.

הפרשת הורמון הפרהתירואיד מוסדרת גם בקצב קצב שחרורו לדם. אז, בנוסף הפרשת טוניק יציבה, פריקה הדופק הוקם, כובש סך של 25% מכלל הנפח. עם hypocalcemia חריפה או hypercalcemia, הראשון מגיב על רכיב הדופק של הפרשת, ולאחר מכן, לאחר 30 הדקות הראשונות, הפרשת טוניק גם מגיב.