הפטיטיס G

הפטיטיס G נגיפית היא זיהום ויראלי עם מנגנון העברה פרנטרלי, המתרחש בצורה אסימפטומטית.

קוד ICD-10

לא מוצפן.

אפידמיולוגיה של הפטיטיס G

נתונים אפידמיולוגיים ותצפיות קליניות מראים כי הפטיטיס G נגיפית היא זיהום עם מנגנון פרנטרלי של העברת פתוגן. כעת נקבע כי RNA של HGV מזוהה לעיתים קרובות אצל אנשים שעברו עירויי דם והתערבויות פרנטרליות (זוהה ב-20.8% מהנבדקים). RNA של HGV מזוהה לעיתים רחוקות אצל תורמים מתנדבים (1.3%), ולעתים קרובות הרבה יותר אצל אלו התורמים דם באופן קבוע (12.9%). במקרה זה, הפתוגן מועבר דרך דם או מוצריו. בבדיקת פלזמה מסחרית להכנת מוצרי דם, שנאספו במדינות שונות, זוהה RNA של HGV ב-7-40% מדגימות הפלזמה.

כלי רכב כבדים נפוצים ללא הבדלים משמעותיים בגיל או במגדר: בגרמניה - 2-4.7% מהאוכלוסייה, ברוסיה - 3.3-8, בצרפת - 2-4.2, באיטליה - 1.5, בספרד - 3, בהולנד - 0.1-1.5, ביפן - 0.9, בישראל - 5, בדרום אפריקה - 20, בארה"ב - 1.5-2%.

הנגיף מועבר באופן פרנטרלי בלבד. זיהוי RNA של HGV קשור לעירויי דם ולהיסטוריה פרנטרלית עשירה. אצל מכורים לסמים תוך ורידיים, הנגיף מזוהה ב-24% מהמקרים. אצל חולים המקבלים המודיאליזה, תדירות גילוי הנגיף נעה בין 3.2 ל-20%. אצל תורמי דם מתנדבים בארצות הברית, שיעור ההדבקה ב-HGV הוא בין 1 ל-2%, דבר הנחשב לנתון גבוה מאוד. לדוגמה, גילוי HBV ו-HCV באוכלוסיית ארה"ב נמוך משמעותית. על פי חוקרים מקומיים, נגיף הפטיטיס G מזוהה אצל תורמי דם בתדירות של 3.2-4%, אצל חולי המודיאליזה - ב-28, אצל חולים סומטיים - ב-16.7, אצל חולים עם זיהום HCV - ב-24.2, אצל חולים עם המופיליה - ב-28% מהמקרים.

ישנן עדויות לקיומן של דרכי הדבקה מיניות ואנכיות. על פי C. Trepo ואחרים (1997), שכיחות הווירמיה של HG בצרפת בקרב אלו הסובלים ממחלות המועברות במגע מיני (עגבת, זיהום HIV, כלמידיה) היא 20%, 19% ו-12% בהתאמה, נתון שהתברר כגבוה יותר מאשר באוכלוסייה בכללותה. K. Stark ואחרים (1996) מצטטים נתונים לפיהם שכיחות גילוי RNA של HGV אצל הומוסקסואלים וביסקסואלים שאינם נוטלים סמים בגרמניה היא 11%, נתון גבוה יותר מאשר באוכלוסייה בכללותה; יחד עם זאת, שכיחות גילוי RNA של HGV הייתה גבוהה יותר בקרב אנשים עם מספר גדול יותר של פרטנרים מיניים. קיומו של נתיב העברה אנכי של HGV נחקר כעת. נתוני ספרות מראים כי אצל ילדים שנולדו לאמהות חיוביות ל-HGV, RNA של HGV מזוהה ב-33.3-56% מהמקרים, והעברת הנגיף אינה תלויה בטיטר RNA של HGV בסרום הדם של האם. במקביל, ילדים שנולדו כתוצאה מלידה ניתוחית (ניתוח קיסרי) היו שליליים ל-HGV RNA, וחלק מהילדים שנולדו באופן טבעי, שליליים ל-HGV RNA בימים ובשבועות הראשונים לחייהם, הפכו חיוביים ל-HGV RNA מאוחר יותר. בנוסף, HGV לא זוהה בדם חבל הטבור. כל זה מצביע על סבירות גבוהה יותר לזיהום תוך-לידתי ואחרי לידה.

נערך מחקר על פלזמה וסרום בדם מחולים עם מגוון מחלות כבד (הפטיטיס חריפה וכרונית, הפטיטיס אוטואימונית, שחמת מרה ראשונית, קרצינומה הפטוצלולרית וכו') מחלקים שונים של העולם.

כמעט כל מחלות הכבד היו קשורות למקרים של וירמיה של HG. RNA של HGV זוהה בתדירות הגבוהה ביותר בחולים עם דלקת כבד כרונית (ב-18 מתוך 96 חולים מאירופה); בתדירות נמוכה יותר בחולים עם דלקת כבד כרונית "לא A, לא B ולא C".

(ב-6 מתוך 48 חולים מדרום אמריקה, ב-9 מתוך 110 מאירופה), וכן בחולים עם מחלות אוטואימוניות (ב-5 מתוך 53 חולים מאירופה) ודלקת כבד אלכוהולית (5 מתוך 49 חולים מאירופה).

על פי רופאים רוסים, RNA של HGV מזוהה בסרום הדם של חולים עם מחלות כבד כרוניות בתדירות גבוהה מאוד (26.8% מהמקרים).

בקרב חולים עם CHB, זוהו אנשים עם וירמיה של HGV בו זמנית, אך שילוב כזה היה פחות שכיח משמעותית מאשר שילוב של זיהום כרוני ב-HCV וזיהום HGV.

תוצאות בדיקות ל-RNA של НСV בקבוצות סיכון לזיהום פרנטרלי, כמו גם בתורמים מתנדבים, מעוררות עניין רב לאחר גילוי נגיף ה-НСV.

שכיחות וירמיה של HG בחולים בסיכון גבוה לזיהום פרנטרלי ובתורמים מתנדבים (linnen J. et al., 1996)

הקבוצה של הנבדקים	אֵזוֹר	מספר הנבדקים שנבדקו	שיעור גילוי רכבים כבדים
			סך כל המשאיות הכבדות	רק רכב כבד	HGV+ HBV	נגיף כבד + נגיף הפטיטיס C	HBV + HCV
קבוצות חולים בסיכון גבוה לזיהום פרנטרלי
חולי המופיליה	אֵירוֹפָּה	49	9	0	0	8	1
חולים עם אנמיה	אֵירוֹפָּה	100	18	11	1	6	0
מכורים לסמים	אֵירוֹפָּה	60	20	6	1	11	2
תורמים מתנדבים
תורמי דם	אַרצוֹת הַבְּרִית	779	13	13	0	0	0
תורמים שלא נכללו בתרומת דם טרי (ALT>45 VI U/ml)	אַרצוֹת הַבְּרִית	214	5	4	0	0	1
תורמים שאינם מורשים לתרום דם להקפאה (ALT >45 IU/ml)	אַרצוֹת הַבְּרִית	495	6	4	0	1	1

כפי שעולה מהנתונים המוצגים, וירמיה של HG מזוהה בערך באותה תדירות אצל חולי המופיליה (9 מתוך 49) וחולים עם אנמיה (18 מתוך 100) המקבלים עירויי דם מרובים.

בקרב מכורים לסמים, כל שלישי נדבק בנגיף הפטוטרופיים (HGV). יתר על כן, בכל קבוצות הסיכון ישנו מספר ניכר של חולים עם זיהום מעורב הנגרם על ידי שני, ולעיתים אף שלושה, נגיפים הפטוטרופיים. השילוב הנפוץ ביותר הוא בצורה של נגיף הפטוטרופיים (HGV) ונגיף הפטוטרופיים.

תוצאות בדיקת הדם של התורמים מעניינות. ניתן לחלק את התורמים המתנדבים לשתי קטגוריות. הקטגוריה הראשונה כללה תורמים שנחשבו בריאים, ודמם שימש לעירוי דם. הקטגוריה השנייה כללה תורמים אחרים שסרוםם הראה פעילות ALT מוגברת (מעל 45 יחידות לליטר), ולכן הם לא נכללו בתרומת דם.

כתוצאה מהבדיקות, התגלה כי מבין 779 תורמים מקטגוריה ראשונה, 13 (1.7%) היו חיוביים לסרום דם ל-RNA של HGV.

במקביל, בקרב תורמים מהקטגוריה השנייה (709 איש), בערך באותה תדירות - 1.5% מהמקרים (11 איש), זוהו סרום עם נוכחות של RNA של HGV.

כתוצאה מכך, בקרב תורמים עם פעילות טרנסאמינאז תקינה וגם גבוהה בסרום הדם, שיעור האנשים עם וירמיה של HG, המסוגלים להעביר את נגיף הפטיטיס G למקבלי דם במהלך עירוי דם, היה זהה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורמים להפטיטיס G

נגיף הפטיטיס G (HGV GBV-C) שייך למשפחת הפלביווירוסים. הוא התגלה בשנת 1995 בדמו של מנתח שסבל מהפטיטיס נגיפית חריפה מגורם לא ידוע. הגנום שלו מורכב מ-RNA חד-גדילי: גנים מבניים ממוקמים בקצה אחד (אזור 5), וגנים לא מבניים ממוקמים בקצה השני (אזור 3). אורך ה-RNA של HGV נע בין 9103 ל-9392 נוקלאוטידים. שלא כמו RNA של HCV, ל-HGV חסר אזור היפר-משתנה האחראי על מגוון הגנוטיפים. ייתכנו שלושה גנוטיפים וכמה תת-סוגים של הנגיף.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

פתוגנזה של הפטיטיס G

מאפיינים פתוביולוגיים של הישארות נגיף הפטיטיס כרונית בבני אדם טרם נחקרו, וזאת בשל זיהויו האחרון, שכיחות נמוכה של הפטיטיס G נגיפית והדבקה משותפת תכופה עם הפטיטיס B נגיפית, הפטיטיס C נגיפית והפטיטיס D נגיפית. אתר השכפול הנגיפי בגוף טרם נקבע, אם כי RNA של HGV זוהה בלימפוציטים בדם היקפי, כולל בהיעדרו בשלב זה בסרום. בשנים האחרונות הוכח כי בחולים עם זיהום HIV, היעלמות ה-HGV במהלך טיפול באינטרפרון עבור הפטיטיס C כרונית מובילה לירידה בתוחלת החיים ולמוות מוקדם יותר בשלב האיידס. ניתוח התמותה של חולים נגועי HIV בשלב זה של המחלה הראה באופן מהימן תמותה גבוהה יותר בקרב חולים שלא היו להם את נגיף ה-HGV, ובמיוחד בקרב אלו שאיבדו את הנגיף במהלך תקופת התצפית. ההערכה היא שנגיף G חוסם את הגישה של פתוגן ה-HIV לתא. המצע המשוער (חלבון CCR5) ומנגנון החסימה לא נקבעו.

היבט חשוב של הבעיה הוא הראיות ליכולתו של נגיף הפטיטיס G לגרום לדלקת כבד חריפה ולגרום לדלקת כבד כרונית. בהתחשב בגילוי גורם זה בחולים עם נזק כבד חריף וכרוני עם סרונגטיביות לנגיפי פטיטיס אחרים, ניתן להניח שלנגיף הפטיטיס G יש יכולת כזו. עם זאת, עדיין אין ראיות ברורות, והנתונים העקיפים הזמינים סותרים.

ידוע שכאשר הנגיף נכנס לגוף דרך החדרה פרנטרלית, הוא מסתובב בדם. RNA של HGV מתחיל להתגלות בסרום הדם שבוע לאחר עירוי של רכיבי דם נגועים. משך הווירמיה מתאים לתקופת התצפית המקסימלית - 16 שנים. בדיקות של יותר מ-9 שנים של חולים עם זיהום HGV מתמשך הראו כי נצפים טיטרים גבוהים של RNA (עד 107/ppm) ונמוכים (עד 102/ml), בעוד שהטיטרים יכולים להישאר קבועים במהלך תקופת המחקר או שנצפו תנודות רחבות (עד שישה סדרי גודל), כמו גם היעלמות תקופתית של RNA של HGV בדגימות סרום.

RNA של HGV זוהה ברקמת כבד (Kobayashi M. et al., 1998). עם זאת, התברר שלא בכל מקרה של וירמיה שאושרה של HG זוהה RNA של HG בכבד. עם זאת, יש מעט מאוד מידע בספרות בנושא חשוב זה. מחקרים במבחנה הראו כי הנגיף מושתל על תרביות תאי כבד והפטומה ואינו משכפל את עצמו על תרביות תאי לימפומה. זיהום ניסיוני של פרימטים ב-HGV אינו גורם נזק לכבד בשימפנזים, בעוד ששינויים נמקיים-דלקתיים תוך-אונתיים וחדירה דלקתית של הדרכים הנגועים זוהו במרמוסטים.

מנגיף HG שגודל על תאי CHO, בודד חלבון E2 וטוהר חלקית, על בסיסו הוכן בדיקת ELISA לגילוי נוגדנים ל-HGV-anti-E2 בסרום הדם. מחקרים הראו כי נוגדנים מסוג anti-E2 מופיעים בסרום הדם של חולים לאחר היעלמות RNA של HGV מסרום הדם שלהם והחלמה מהפטיטיס מאטיולוגיה זו.

נוגדנים לנגיף הפטיטיס G הם נוגדנים לגליקופרוטאין E2 על פני השטח של נגיף הפטיטיס G מסוג IgG, וכיום הם מסווגים כנוגדנים נגד E2 HGV. ניתן לזהות אותם בדם למשך זמן קצר יחסית בו זמנית עם RNA של HCV, אך לאחר מכן RNA HGV נעלם, ורק נוגדנים נגד E2 HGV מזוהים בסרום הדם. לכן, נוגדנים נגד E2 HGV משמשים כסמן להחלמת הגוף מנגיף הפטיטיס G.

תסמינים של הפטיטיס G

עד כה תוארו מקרים של הפטיטיס C נגיפית חריפה. המחלה מתרחשת הן עם פעילות מוגברת של אמינוטרנספראז וגילוי לאחר מכן של RNA של HGV בסרום הדם של החולים, והן בצורה אסימפטומטית. סביר להניח שפתולוגיה זו יכולה להופיע גם בצורה של הפטיטיס פולמיננטית, מכיוון שכמחצית ממקרי נוסולוגיה זו אינם ניתנים לייחס להפטיטיס A נגיפית או להפטיטיס E נגיפית. עם זאת, תפקידו של נגיף הפטיטיס G בהתפתחות צורת הזיהום הפולמיננטית שנוי במחלוקת ולא נקבע במדויק.

דלקת כבד G חריפה עלולה להיות נוטה להפוך לכרונית. תדירות גילוי RNA של HGV בקרב חולים עם דלקת כבד נגיפית כרונית קריפטוגנית היא 2-9%. במערב אפריקה, נתונים אלה אף גבוהים יותר. יש לציין כי פתוגן זה נדבק לרוב יחד עם וירוסים B, C ו-D, במיוחד בחולים בסיכון (העברה פרנטרלית, מינית). נוכחותו בחולים עם דלקת כבד כרונית אחרת אינה משפיעה על התסמינים וחומרת מהלך המחלה, על תוצאותיה, כולל תוצאות הטיפול האנטי-ויראלי.

למרות הנתונים הנ"ל, תפקידו של נגיף הפטיטיס (HGV) בהתפתחות צורות קליניות משמעותיות ובולטות של דלקת כבד עדיין שנוי במחלוקת. פעילות ALT תקינה והיעדר סימנים אחרים של דלקת כבד אצל אנשים שנדבקו בנגיף מוכיחים זאת שוב. התדירות הגבוהה של גילוי HGV בחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית קשורה ככל הנראה לתדירות זיהום משותף של HCV.

בהתחשב בתוצאות מחקרים אפידמיולוגיים, למרות שהן עדיין מוגבלות, ניתן לקבוע כי גילוי זיהום HGV משולב עם מגוון רחב של נגעים בכבד: החל מהפטיטיס מחזורית חריפה וצורות כרוניות ועד לנשיאות אסימפטומטית.

מחקר של H. Alter et al. (1997) מצא כי כ-15% ממקבלי הדם הנגועים בנגיף HGV אינם מראים סימנים קליניים וביוכימיים של דלקת כבד.

על פי אותם חוקרים, בכמה מקרים מבוססים של דלקת כבד, כאשר זוהה רק HGV בסרום הדם ולא זוהו וירוסים הפטוטרופיים ידועים אחרים, העלייה בפעילות ALT הייתה חסרת משמעות, ולא היה כמעט קשר בין רמת ה-RNA של HGV הניתן לזיהוי לבין ערכי ALT.

עם זאת, מחקרים אחרים (Kobawashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) מראים קשר ברור בין גילוי RNA של HGV לבין הביטויים הקליניים והביוכימיים של דלקת כבד חריפה.

הספרות מספקת תיאורים בודדים של מקרים של הפטיטיס G חריפה. לפיכך, בפרסום של ג'יי לומן ואחרים (1996) ניתנת דוגמה גרפית להתפתחות הפטיטיס G לאחר עירוי דם אצל חולה שעבר ניתוח עם עירוי דם.

ארבעה שבועות לאחר הניתוח, המטופל הראה עלייה בפעילות ALT, והגיע לשיא של 170 יחידות/מ"ל (תקין 45 יחידות/מ"ל) 12 שבועות לאחר הניתוח. לאחר חודש, פעילות הטרנסאמינאז חזרה לנורמה ונשארה זהה במהלך 17 חודשי המעקב הבאים ואף מעבר לכך. תוצאות מחקרים סרולוגיים לנגיפי הפטיטיס A ו-B.

C היו שליליות, בעוד שבזמן העלייה בפעילות ALT ולאחר מכן על רקע הנורמליזציה שלה, זוהה RNA של HGV בסרום הדם של המטופל בשיטת PCR. תוצאות שליליות עבור HGV נרשמו עם מדדי פעילות ALT תקינים באופן עקבי בין השבוע ה-62 ל-84 של התצפית (11 חודשים לאחר הירידה בפעילות ALT).

מחקר רטרוספקטיבי של סרום תורם שניתן לחולה זה הראה נוכחות של RNA של HGV.

בבדיקת סרום דם מ-38 חולים עם הפטיטיס ספורדי שאינו A או E מ-4 מדינות בארה"ב (לתקופה 1985-1993), זוהה RNA של HGV ב-5 (13%), וב-107 חולים עם הפטיטיס C חריפה - ב-19 (18%). השוואה בין התמונה הקלינית של הפטיטיס G כזיהום יחיד לבין תמונה של זיהום משותף הנגרם על ידי נגיפי הפטיטיס C ו-G לא הראתה הבדלים ביניהם (Alter M. and et al., 1997). מחקרים אחרים גם לא הראו השפעה משמעותית של זיהום בנגיף HG על מהלך הפטיטיס A, B ו-C נגיפי בשילוב.

במקביל, נגיף הפטיטיס G מזוהה בתדירות גבוהה משמעותית בדם של חולים עם הפטיטיס B או C (אקוטי וכרוני). לפיכך, נגיף HGV חיובי היה 1 מתוך 39 (2.6%) חולים עם הפטיטיס B חריפה, 4 מתוך 80 (5%) חולים עם הפטיטיס B כרונית, 5 מתוך 57 (18.8%) חולים עם הפטיטיס C כרונית ו-1 מתוך 6 ילדים עם הפטיטיס B+-C כרונית.

אבחון הפטיטיס G

הפטיטיס C נגיפית חריפה או כרונית מאובחנת לאחר שנשללו גורמים אטיולוגיים אחרים להפטיטיס. נגיף הפטיטיס C מזוהה כיום על ידי הגברת PCR של שעתוק הפוך. שתי חברות, Boehring Mannheim Gmbh ו- ABBOTT, מייצרות מערכות בדיקה לגילוי RNA של HGV, אך הן מומלצות למחקר מדעי בלבד. מעבדות רבות, כולל אלו ברוסיה, משתמשות במערכות משלהן. הן יכולות לזהות פערים בתוצאות בדיקות סרום דם עבור RNA של HGV. פותחה בדיקת אימונואנזים שיכולה לזהות את נוכחותו של IgG מסוג אנטי-HGV לחלבון E2 בסרום, שעשוי להיות המטרה העיקרית לתגובה ההומוראלית. ניסיונות ליצור מערכת בדיקה לגילוי IgM מסוג אנטי-E2 לא צלחו עד כה. מחקרים הראו כי אנטי-E2 מזוהה אם RNA של HGV נעדר מסרום הדם. נקבעה תדירות נמוכה של גילוי אנטי-E2 אצל תורמי דם (3-8%), גבוהה בהרבה אצל תורמי פלזמה (34%), והתדירות הגבוהה ביותר נצפית אצל מכורים לסמים (85.2%). הנתונים שסופקו מצביעים על שכיחות גבוהה של החלמה ספונטנית מזיהום זה.

אבחון ספציפי של זיהום בנגיף HG מבוסס על זיהוי RNA של HGV בסרום דם באמצעות PCR. הפריימרים המשמשים ל-PCR ספציפיים לאזורי 5NCR, NS3 nNS5a בגנום הוויראלי, כאזורים השמרניים ביותר. פריימרים ל-PCR על HGV מיוצרים על ידי Abbott (ארה"ב) ו-Boerhmger Mannheim (גרמניה). מבין החברות המקומיות, Amplisens (מרכז לאפידמיולוגיה) ומספר חברות אחרות מייצרות פריימרים ל-PCR על HGV.

שיטה נוספת לאבחון זיהום בנגיף ה-HGV היא בדיקה לגילוי נוגדנים לגליקופרוטאין E2 על פני השטח של HGV. בהתבסס על ELISA, נוצרו מערכות בדיקה לגילוי נוגדנים נגד E2 בנגיף ה-HGV, לדוגמה, מערכת הבדיקה של Abbott (ארה"ב).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

אבחון דיפרנציאלי

מאחר שאין נתונים משכנעים לגבי התפקיד האפשרי של נגיף הפטיטיס HGV בהתפתחות צורות משמעותיות קלינית של דלקת כבד בבני אדם, שאלות של אבחנה מבדלת נותרות פתוחות, והערך האבחוני של גילוי RNA של HGV עדיין אינו ברור.

[ 23 ], [ 24 ]

טיפול בהפטיטיס G

כאשר מתגלה השלב החריף של הפטיטיס C נגיפית, יש לנקוט באותם אמצעי טיפול כמו בזיהומים חריפים של HBV ו-HCV. בחולים עם הפטיטיס B כרונית והפטיטיס C כרונית, שנדבקו בו זמנית ב-HGV, במהלך טיפול באינטרפרון, זוהתה רגישות של הפתוגן לתרופה זו ולריבאבירין. עד סוף הטיפול, 17-20% מהמטופלים באינטרפרון לא זיהו RNA של HGV בדם. תגובה חיובית נקשרה לרמה נמוכה של RNA בסרום הדם לפני תחילת הטיפול. למרות הנתונים שהתקבלו, לא פותח משטר טיפול להפטיטיס C נגיפית כרונית.