דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית היא תסמונת קלינית, שתסמיניה העיקריים נחשבים לכאבי אגן כרוניים, מתן שתן תכוף וכואב, דחפים דחופים ונוקטוריה (בנוכחות שתן סטרילי). אצל רוב החולים, בהיעדר כיב הונר, האופייני למחלה זו, זוהי אבחנה של שלילה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

בהינתן המורכבות והעמימות של קריטריוני האבחון, מחקרים אפידמיולוגיים קשים ביותר. לדברי אורביסטו, בפינלנד בשנת 1975 שכיחות דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית בנשים הייתה 18.1 מקרים לכל 100,000; השכיחות המשולבת של גברים ונשים הייתה 10.6 לכל 100,000. דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית החמורה אובחנה ב-10% מהחולים. בשנת 1989, מחקר אוכלוסייה בארצות הברית מצא 43,500 חולים עם אבחנה מאושרת של דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית. מעט מאוחר יותר, בשנת 1990, הלד אבחן 36.6 מקרים של המחלה לכל 100,000. בשנת 1995, בהולנד, נמצאו 8 עד 16 מקרים של דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית לכל 100,000 תושבים. עם זאת, אין נתונים על שכיחותה בארצנו.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורם ל דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

גורמי סיכון להתפתחות דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית כוללים התערבויות כירורגיות בגינקולוגיה, מיילדות, קוליטיס ספסטית, תסמונת המעי הרגיז, דלקת מפרקים שגרונית, אסתמה, תגובות אלרגיות לתרופות, מחלות אוטואימוניות ומחלות אחרות.

לפיכך, למרות מגוון התיאוריות בנוגע להתפתחות דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית (פגיעה בחדירות תאי אורותל, מנגנונים אוטואימוניים, נטייה גנטית, גורמים נוירוגניים והורמונליים או חשיפה לגורמים רעילים), האטיולוגיה והפתוגנזה שלה אינם ידועים. בהקשר זה, הטיפול בקטגוריה זו של חולים הוא משימה מורכבת, ומבין התרופות הרבות המשמשות לטיפול במחלה, אף אחת מהן אינה יעילה ב-100%.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

תסמינים דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

התסמינים העיקריים של דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית הם כאב באזור האגן והשתנה תכופה (עד מאה פעמים ביום ללא בריחת שתן) ונמשכים בלילה, מה שמוביל לחוסר הסתגלות חברתית של החולים: 60% מהחולים נמנעים מיחסי מין; מספר ההתאבדויות בקרב החולים גבוה פי שניים מאשר באוכלוסייה.

דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית היא אחת הסיבות לכאבי אגן כרוניים אצל נשים ולדלקת ערמונית א-חיידקית כרונית או פרוסטטודיניה אצל גברים.

אומצה תיאוריה רב-גורמית של שינויים בדופן שלפוחית השתן בחולים עם דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית, הכוללת שינויים בפני השטח של האורתל והמטריצה החוץ-תאית, חדירות מוגברת של האורתל, השפעת תאי מאסט ושינויים בעצבוב האפרנטי של דופן שלפוחית השתן (מנגנון נוירו-אימונולוגי).

טפסים

כיבים הם סדקים, לרוב מכוסים בפיברין, החודרים לתוך הלמינה פרופריה, אך לא עמוקים יותר משכבת השרירים. סביב הכיב מתרחשת חדירת דלקת המורכבת מלימפוציטים ותאי פלזמה. יש להבדיל בין נגעים כיביים של שלפוחית השתן בדלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית לבין פגיעות קרינה, שחפת וגידולים של שלפוחית השתן ואיברי האגן.

רק נוכחות של כיב שלפוחית השתן על שם הונר נחשבת אינדיקציה לטיפול אנדוסקופי (TUR, קרישה, כריתה בלייזר טרנסורטרלית).

כאשר קיבולת שלפוחית השתן יורדת, מלווה בהפרעות באורודינמיקה של דרכי השתן העליונות, מבוצעים סוגים שונים של ניתוחי הגדלת מעיים או ציסטקטומיה עם ניתוח פלסטי חלופי של שלפוחית השתן.

תוצאות מחקרים רב-מרכזיים הוכיחו כי לא ניתן להשתמש במונותרפיה לטיפול בדלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית (תסמונת שלפוחית השתן הכואבת). רק טיפול מורכב המבוסס על המאפיינים האישיים של המטופל, שימוש בתרופות בעלות יעילות מוכחת, המשפיעות על הקשרים הידועים של הפתוגנזה של המחלה, יכול להצליח. לפיכך, למרות מגוון התרופות המשמשות לטיפול בדלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית, אף אחת מהן אינה יכולה להיחשב יעילה לחלוטין.

יש צורך במחקרים אקראיים רב-מרכזיים מבוקרי פלצבו כדי להחליט האם שיטת טיפול כזו או אחרת מתאימה. וכפי שאמרו חנש ופול על דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית בשנת 1969: "... הסיבה אינה ידועה, האבחון קשה והטיפול פליאטיבי, ההשפעה קצרת מועד."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

אבחון דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

השלבים העיקריים באבחון דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית: ניתוח תלונות המטופלים (כולל שאלונים מסוגים שונים - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), נתוני בדיקה, ציסטוסקופיה (נוכחות כיב הונר, גלומרולציות) ו-UDI; בדיקת אשלגן, שלילת מחלות אחרות של דרכי השתן התחתונות, המופיעות עם תמונה קלינית דומה.

קריטריונים של NIH/NIDDK לאבחון דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

קריטריונים להדרה	גורמים חיוביים	קריטריוני הכללה
גיל מתחת ל-18 שנים; גידול בשלפוחית השתן; אבנים של השופכן, שלפוחית השתן; דלקת שלפוחית השתן שחפתית; דלקת שלפוחית השתן חיידקית; דלקת שלפוחית השתן לאחר הקרנות, דַלֶקֶת הַנַרתִיק; גידולים באיברי המין; הרפס גניטלי; דיברטיקולום של השופכה; תדירות מתן שתן פחות מ-5 פעמים בשעה; נוקטוריה פחות מפעמיים; משך המחלה פחות מ-12 חודשים	כאב בשלפוחית השתן כשהיא מלאה, אשר שוכך בזמן מתן שתן. כאב מתמיד באזור האגן, מעל החיק, בחיץ הנקבים, בנרתיק, בשופכה. הקיבולת הציסטומטרית של שלפוחית השתן פחות מ-350 מ"ל, אין יציבות של הדטרוזור. גלומרולציות בציסטוסקופיה	נוכחות של כיב הונר בשלפוחית השתן

על פי התמונה הציסטוסקופית, נבדלות שתי צורות של דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית: כיבית (התפתחות כיב הונר), שנצפתה ב-6-20% מהמקרים, לא כיבית, המזוהה לעתים קרובות הרבה יותר.

כפי שצוין לעיל, אחת התיאוריות להתפתחות דלקת שלפוחית השתן הבין-תאית נחשבת לנזק לשכבת הגליקוזאמינוגליקן. בדיקת האשלגן המשמשת באבחון מחלה זו מצביעה על נוכחות של חדירות מוגברת של האורוטל לאשלגן, מה שמוביל בתורו להופעת כאב חמור בשלפוחית השתן בעת החדרתו. יש לציין כי לבדיקה זו ספציפיות נמוכה, ותוצאה שלילית אינה שוללת נוכחות של דלקת שלפוחית השתן הבין-תאית אצל המטופל.

מתודולוגיה לביצוע בדיקת אשלגן

• תמיסה 1: 40 מ"ל של מים סטריליים. תוך 5 דקות, המטופל מעריך את הכאב ואת נוכחות הדחף להשתין באמצעות מערכת של 5 נקודות.
• תמיסה 2: 40 מ"ל של אשלגן כלורי 10% ב-100 מ"ל של מים סטריליים. תוך 5 דקות, המטופל מעריך את הכאב ואת נוכחות הדחף להשתין באמצעות מערכת 5 נקודות.

מתאם בין בדיקת אשלגן חיובית לבין ציון PUF במהלך בדיקת האשלגן

ציוני סולם PUF	תוצאה חיובית בבדיקה, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

בשל העלייה הסירוגין והמתקדמת בסימני המחלה, כמו גם חוסר הספציפיות של התסמינים, אשר עשויים להיגרם על ידי מחלות גינקולוגיות ואורולוגיות אחרות, אבחון דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית הוא די קשה.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

יַחַס דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית

עקרונות הטיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית:

• שחזור שלמות האורתליום;
• הפחתה של הפעלה נוירוגנית;
• דיכוי מפל התגובות האלרגיות.

בהתבסס על מנגנון הפעולה, הסוגים העיקריים של טיפול שמרני עבור דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית מחולקים לשלוש קטגוריות:

• תרופות המשנות באופן ישיר או עקיף את תפקוד העצבים: משככי כאבים נרקוטיים או לא נרקוטיים, תרופות נוגדות דיכאון, אנטי-היסטמינים, תרופות נוגדות דלקת, אנטיכולינרגיות, תרופות נוגדות עוויתות;
• שיטות ציטודרסטיביות ההורסות תאי מטריה של שלפוחית השתן ומובילות להפוגה לאחר התחדשותם: הידרובוג'ינז' של שלפוחית השתן, החדרת דימתיל סולפוקסיד, כסף חנקתי;
• שיטות ציטופוטקטיביות המגנות ומשקמות את שכבת המוצין בשלפוחית השתן. תרופות אלו כוללות פוליסכרידים: נתרן הפרין, נתרן פנטוזן פוליסולפט, ואולי גם חומצה היאלורונית.

האיגוד האירופי לאורולוגיה פיתח רמות של ראיות והמלצות לטיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית (תסמונת שלפוחית השתן הכואבת).

• רמות ראיות:
  • 1א - נתונים ממטא-אנליזות או ניסויים אקראיים;
  • 1c - נתונים מלפחות מחקר אקראי אחד;
  • 2א - מחקר מבוקר אחד מתוכנן היטב ללא אקראיות;
  • 2c - מחקר אחד מאורגן היטב מסוג אחר;
  • 3 מחקר לא ניסיוני (מחקר השוואתי, סדרת תצפיות);
  • 4 - ועדות מומחים, חוות דעת מומחים.
• רמת המלצה:
• א - המלצות קליניות מבוססות על מחקר איכותי, הכולל לפחות ניסוי אקראי אחד:
• ב - המלצות קליניות מבוססות על מחקרים ללא אקראיות;
• ג - היעדר מחקרים קליניים רלוונטיים באיכות מספקת.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: שימוש באנטי-היסטמינים

היסטמין הוא חומר המופרש על ידי תאי מאסט וגורם להתפתחות כאב, הרחבת כלי דם והיפרמיה. מקובל בדרך כלל שחדירה והפעלה של תאי מאסט הן אחת החוליות הרבות בפתוגנזה של דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית. תיאוריה זו שימשה כבסיס לשימוש באנטי-היסטמינים בטיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית.

הידרוקסיזין הוא אנטגוניסט טריציקלי לקולטן פיפרזין-היסטמין-1. TS Theoharides ועמיתיו היו הראשונים לדווח על יעילותו במינון של 25-75 מ"ג ליום ב-37 מתוך 40 חולים עם דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית.

צימטידין הוא חוסם קולטני H2. היעילות הקלינית של צימטידין (400 מ"ג פעמיים ביום) הוכחה במחקר פרוספקטיבי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, ב-34 חולים עם דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית שאינה כיבית. ירידה משמעותית בחומרת התמונה הקלינית הושגה בקבוצת החולים שקיבלו טיפול (מ-19.7 ל-11.3) בהשוואה לפלצבו (19.4 ל-18.7). כאב מעל הערווה ונוקטוריה הם התסמינים שחלפו אצל רוב החולים.

יש לציין כי לא נמצאו שינויים ברירית שלפוחית השתן במהלך הביופסיה לפני ואחרי הטיפול באנטי-היסטמינים, כך שמנגנון הפעולה של תרופות אלו נותר לא ברור.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: שימוש בתרופות נוגדות דיכאון

אמיטריפטילין הוא תרופה נוגדת דיכאון טריציקלית המשפיעה על פעילות אנטיכולינרגית מרכזית והיקפית, בעלת השפעות אנטי-היסטמיניות, הרגעה ומעכבת את הספיגה החוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין.

בשנת 1989, נאפו ועמיתיו הצביעו לראשונה על יעילותו של אמיטריפטילין בחולים עם כאבים סופראפוביים ומתן שתן תכוף. הבטיחות והיעילות של התרופה למשך 4 חודשים במינון של 25-100 מ"ג הוכחו במחקר פרוספקטיבי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו. כאב ודחיפות במתן שתן בקבוצת הטיפול ירדו משמעותית, קיבולת שלפוחית השתן גדלה, אך באופן לא משמעותי.

תשעה עשר חודשים לאחר סיום הטיפול, נשמרה תגובה טובה לתרופה. לאמיטריפטילין יש השפעה משככת כאבים בולטת במינון המומלץ של 75 מ"ג (25-100 מ"ג). הוא נמוך מהמינון המשמש לטיפול בדיכאון (150-300 מ"ג). רגרסיה של תסמינים קליניים מתפתחת די מהר - 1-7 ימים מתחילת נטילת התרופה. שימוש במינון מעל 100 מ"ג קשור לסיכון למוות כלילי פתאומי.

שכבת הגליקוזאמינוגליקן היא חלק מתא אורותל בריא המונע נזק לתא אורותל על ידי גורמים שונים, כולל זיהומיים. אחת ההשערות להתפתחות דלקת שלפוחית השתן האינטרסטיציאלית היא נזק לשכבת הגליקוזאמינוגליקן ודיפוזיה של גורמים מזיקים לדופן שלפוחית השתן.

פנטוזן פוליסולפט נתרן הוא מוקופוליסכריד סינתטי המיוצר בצורה לנטילה דרך הפה. פעולתו היא תיקון פגמים בשכבת הגליקוזאמינוגליקן. הוא משמש במינון של 150-200 מ"ג פעמיים ביום. במחקרים מבוקרי פלצבו נצפתה ירידה במתן שתן, ירידה בדחיפות, אך לא נוקטוריה. ניקל ועמיתיו, תוך שימוש במינונים שונים של התרופה, הוכיחו כי העלייה בהם אינה מובילה לשיפור משמעותי יותר באיכות חייו של המטופל. משך השימוש בתרופה הוא בעל חשיבות מסוימת. מינוי פנטוזן פוליסולפט נתרן מתאים יותר לצורות שאינן כיבות של דלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית.

תופעות לוואי של התרופה במינון של 100 מ"ג שלוש פעמים ביום נצפות לעיתים רחוקות למדי (פחות מ-4% מהמטופלות). ביניהן התקרחות הפיכה, שלשולים, בחילות ופריחה. דימום מתרחש לעיתים רחוקות מאוד. בהתחשב בכך שהתרופה במבחנה מגבירה את התפשטות תאי סרטן השד MCF-7, יש לרשום אותה בזהירות למטופלות בסיכון גבוה לפתח גידול זה ולנשים בגיל טרום-מנופאוזה.

תרופות דרך הפה אחרות ששימשו אי פעם לטיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית כוללות ניפדיפין, מיסופרוסטול, מתוטרקסט, מונטלוקאסט, פרדניזולון וציקלוספורין. עם זאת, קבוצות החולים הנוטלות את התרופות הן קטנות יחסית (בין 9 ל-37 חולים), ויעילותן של תרופות אלו לא הוכחה סטטיסטית.

על פי ל. פרסונס (2003), טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית באמצעות התרופות הבאות יכול להצליח ב-90% מהחולים:

• פנטוזן נתרן פוליסולפט (לדרך הפה) 300-900 מ"ג/יום או נתרן הפרין (לתוך שלפוחית) 40,000 יחב"ל ב-8 מ"ל של לידוקאין 1% ו-3 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי איזוטונית;
• הידרוקסיזין 25 מ"ג בלילה (50-100 מ"ג באביב ובסתיו);
• אמיטריפטילין 25 מ"ג בלילה (50 מ"ג כל 4-8 שבועות) או פלואוקסטין 10-20 מ"ג/יום.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: נתרן הפרין

בהתחשב בכך שנזק לשכבת הגליקוזאמינוגליקן הוא אחד הגורמים להתפתחות דלקת שלפוחית השתן הבין-סטיציאלית, הפרין נתרן משמש כאנלוג לשכבת המוקופוליסכריד. בנוסף, יש לו השפעה אנטי-דלקתית, הוא מעכב אנגיוגנזה ושגשוג של פיברובלסטים ושרירים חלקים. פרסונס ועמיתיו מצביעים על יעילות מתן 10,000 יחידות בינלאומיות של הפרין נתרן 3 פעמים בשבוע במשך 3 חודשים ב-56% מהחולים; ההפוגה נמשכה 6-12 חודשים (ב-50% מהחולים).

השימוש בהפרין נתרן לאחר מתן תוך-שלפוחיתי של דימתיל סולפוקסיד נחשב לשיטת טיפול יעילה.

תוצאות טובות הושגו במתן תוך-שלפוחיתי של נתרן הפרין עם הידרוקורטיזון בשילוב עם אוקסיבוטינין וטולטרודין. יעילות השיטה הייתה 73%.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: חומצה היאלורונית

חומצה היאלורונית היא מרכיב בשכבת הגליקוזאמינוגליקן, הנמצאת בריכוזים גבוהים בשכבה התת-אפיתליאלית של דופן שלפוחית השתן ונועדה להגן על דופן שלה מפני רכיבים מגרים של שתן. בנוסף, חומצה היאלורונית נקשרת לרדיקלים חופשיים ופועלת כאימונומודולטור.

מוראלס ועמיתיו חקרו את יעילות מתן חומצה היאלורונית תוך-שלפוחיתית (40 מ"ג פעם בשבוע למשך 4 שבועות). שיפור הוגדר כהפחתה בחומרת התסמינים ביותר מ-50%. יעילות השימוש עלתה מ-56% לאחר מתן במשך 4 שבועות ל-71% לאחר שימוש במשך 12 שבועות. ההשפעה נשמרה במשך 20 שבועות. לא זוהו סימני רעילות של התרופה.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: דימתיל סולפוקסיד

השפעת התרופה מבוססת על הגברת חדירות הממברנה, פעולה אנטי דלקתית ומשככת כאבים. בנוסף, היא מקדמת פירוק קולגן, הרפיית דופן שרירים ושחרור היסטמין על ידי תאי מאסט.

שלושה מחקרים נערכו שהדגימו הפחתה בחומרת התסמינים ב-50-70% מהחולים המשתמשים בדימתיל סולפוקסיד בריכוז של 50%. פרז מררו ועמיתיו במחקר מבוקר פלצבו ב-33 חולים אישרו את היעילות (ב-93% מהמקרים) של מתן תוך-שלפוחתי של דימתיל סולפוקסיד בהשוואה לפלצבו (35%). הנתונים אושרו על ידי UDI, שאלונים ויומני מתן שתן. עם זאת, לאחר ארבעה סבבי טיפול, שיעור ההישנות של המחלה היה 59%.

טיפול בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית: שימוש בטיפול BCG

הרציונל הפתוגנטי לשימוש בחיסון BCG לאימונותרפיה לסרטן שלפוחית השתן כולל דיסרגולציה חיסונית עם התפתחות אפשרית של חוסר איזון בין T2 לבין מסייעי T2. מתן תוך-שלפוחתי של החיסון הוא שיטת אימונותרפיה לסרטן שלפוחית השתן שטחי.

הנתונים על יעילות הטיפול ב-BCG סותרים מאוד - בין 21 ל-60%. מחקר ה-ICCTG מצביע על כך שלא מתאים לטפל בדלקת שלפוחית השתן אינטרסטיציאלית באמצעות חיסון BCG לאימונותרפיה לסרטן שלפוחית השתן עם תסמינים קליניים בינוניים וחמורים.

מחקר השוואתי של השימוש בדימתיל סולפוקסיד ובחיסוני BCG לאימונותרפיה בסרטן שלפוחית השתן הראה כי לא נמצאו יתרונות לטיפול ב-BCG.

פעולתו מבוססת על נמק איסכמי של קצות עצבים תחושתיים בדופן שלפוחית השתן, עלייה בריכוז גורם הגדילה הקשור להפרין ושינוי במיקרו-וסקולריזציה, אך נכון לעכשיו רמת הראיות לשיטת טיפול זו היא 3C.

לא מומלץ לבצע נוירומודולציה סקרלית מחוץ למחלקות ייעודיות (רמת ראיות - 3B).