לרוב, קוליטיס מדומה מתפתחת תחת השפעת שימוש ארוך טווח באנטיביוטיקה אמפיצילין, לינקומיצין, קלינדמיצין, צפלוספורינים, ופחות - פניצילין, אריתרומיצין, כלורמפניקול, טטרציקלין. קלוסטרידיום דיפיצילה הוא מוט אנאירובי גרם-חיובי היוצר נבגים המסוגל לייצר שני סוגים של אקסוטוקסינים: רעלן A ורעלן B. ישנם ארבעה גורמים עיקריים לקוליטיס מדומה הקשורים ל-C. difficile.
