טיפול גלומרולונפריטיס

טיפול של גלומרולונפריטיס קובע את המטלות הבאות:

• כדי להעריך עד כמה הפעילות וההסתברות להתקדמות הירקן ואם הם מצדיקים את הסיכון להחלת השפעות טיפוליות מסוימות;
• להשיג התפתחות הפוכה של נזק לכליות (אידיאלי - התאוששות מלאה);
• להפסיק את התקדמות ירקן או לפחות להאט את קצב הגידול באי ספיקת כליות.

טיפול אטיולוגי של גלומרולונפריטיס

ההתפתחות ההפוכה של הנזק הכלייתי יכולה להיות מושגת בעיקר באמצעות גישה אתיולוגית לטיפול, אך טיפול זה של גלומרולונפריטיס אפשרי רק במספר מטופלים. טיפול אטיולוגי הוא שימוש באנטיביוטיקה בדלקת נפרטיס פוסט-סטרפטוקוקלית ונפרטיטיס המשויכים לאנדוקארדיטיס תת-דלקתית תת-קרקעית; תרופות אנטי-ויראליות עבור גלומרולונפריטיס הקשורים לנגיף; טיפול ספציפי של עגבת ומלריה, nephritis paratuberculous עם שחרור של מתחמי החיסון לרפא מוחלט; הסרת הגידול בתסמונת הפאראנופלסטית הנפרוטית; הפסקת נטילת התרופה המתאימה שגרמה לדלקת נגיפית; התנזרות מתמשכת בדלקת הכליה האלכוהוליסטית, הרחקת גורמים אלרגיים באטופיק נפריטיס.

היפוך על חיסול בזמן של הגורם האטיולוגי הוא מאוד אמיתי, כפי שמעידים התצפית של מטופלים שלנו כליות נגרמות אנדוקרדיטיס זיהומית subacute, paratuberkuloznym ירקן paraneoplastic IgA-נפריטיס ואחרים.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

טיפול פתוגנטי של גלומרולונפריטיס

להוביל נסיגה של גלומרולונפריטיס, לעצור או להאט ההתקדמות שלה pathogenetic יכול לטיפול גלומרולונפריטיס, שמטרתה אלה או אחרים בפתוגנזה: תהליכים חיסוניים, דלקת, קרישה תוך-. במידה מסוימת, טיפול antihypertensive חל גם על טיפול פתוגנטי, ובמקרים מסוימים גם טיפול משתן.

רוב הקרנות טיפול pathogenetic של הכליות ( גלוקוקורטיקואידים, חומרים ציטוטוקסיים, כולל סלקטיבית, הפרין, לפלזמפרזיס) יש מגוון רחב של פעולות להתערב בתהליכים ההומיאוסטטית קרובות לגרום לסיבוכים חמורים, אשר מאפשר לקרוא לפעולות שלהם "פעיל" או "אגרסיבי" הטיפול של הכליות. טיפול מינוי פעיל לראות בשלבים אלה של כליות כאשר התפקיד הברור של תהליכים דלקתיים או קרישה תוך-ב התקדמות מחלה.

הערכה מורכבת של ביטויים קליניים ותמונה מורפולוגית של המחלה היא גישה אופטימלית לקביעת מידת הפעילות של התהליך ואת חומרת nephrosclerosis.

הטיפול של גלומרולונפריטיס הוא כדלקמן:

• עם glomerulonephritis פעילות גבוהה, במיוחד glomerulonephritis עם תסמונת נפרוטית, טיפול חיסוני הוא הכרחי. רק בנוכחות התוויות נגד טיפול פעיל או חוסר האפשרות לבצע אותו מכל סיבה שהיא, הוא מוגבל לטיפול סימפטומטי, כמו גם מינוי מעכבי ACE וסטטינים;
• עם התסמונת הנוירוטית הראשונה המתעוררת, במיוחד ללא המטוריה ויתר לחץ דם, הטיפול ב- glomerulonephritis עם glucocorticoids מצוין. בהתקפים הבאים, הטיפול מתחיל עם גלוקוקורטיקואידים (אם הפרק הראשון של הטיפול עם גלוקוקורטיקודים היה יעיל), אז cytostatics או cyclosporine נקבעו;
• עם צורות מתקדמות של דלקת הכליה (עם עלייה מהירה ברמת קריאטינין), מנות גדולות של glucocorticoids ו cytostatics מנוהלים בתוך ו / או בצורת פולסים;
• עבור nephritis סמויה עם proteinuria> 1 g / day מעכבי ACE מסומנים;
• אין טקטיקות אחידות עבור צורות המטוריאניות (ראה "טיפול ב- IgA נפרופתיה").

כיום, קבוצות התרופות הבאות משמשות לטיפול בנפרטיס: גלוקוקורטיקואידים, תרופות ציטוטוקסיות, מעכבי ACE, תרופות נוגדות קרישה, אנטיאגרגנטים, תרופות להורדת שומנים בדם; במצבים מסוימים, את שיטת הדיכוי החיסוני "מכני" - פלסמפרזיס - הוא בעל חשיבות רבה.

Glucocorticoids וטיפול של glomerulonephritis

Glucocorticoids במשך כמה עשורים להישאר אחד האמצעים העיקריים של טיפול פתוגנטי של דלקת הכליה.

מנגנוני פעולה

Glucocorticoids להחזיק הוא השפעות אנטי-דלקתיות אימונוסופרסיבי, הפרעה מצד אחד, לפונקציה של תאים דלקתיים ויצירת גורמי דלקת לחות, ואחרות - בתגובה החיסונית, עם יותר בתא מאשר הנוגדנים.

מנגנוני הפעולה העיקריים של גלוקוקורטיקודים, המביאים לדיכוי התגובה הדלקתית ותגובת המערכת החיסונית, הם:

• חלוקה מחדש של תאים דלקתיים ומערכת החיסון ממחזור הדם לאיברים אחרים של המערכת החיסונית, מה שמקטין את כניסתם למיקוד הדלקתי ובכך מעכב את התפתחות התגובה הדלקתית;
• עיכוב של ייצור מתווכים רבים המעורבים בתגובת ההתמדה חיסונית דלקת (ציטוקינים, מטבוליטים של חומצה הארכידונית, רדיקלים החמצן הפעילים, אנזימי מפרקי חלבונים, וכו '), כמו גם רגישות מופחתת מתווכים אלה של תאים דלקתיים חיסוניים (עיכוב של הסינתזה של קולטני קרום עבור ציטוקינים, הגדלת הייצור של אנטגוניסטים קולטן, וכו ').

השפעה על תגובה דלקתית

Glucocorticoids להפריע בכל שלבי התגובה הדלקתית. מידת הפעילות האנטי-דלקתית של גלוקוקורטיקודים קשורה לריכוז שלהם באתרי דלקת, ולכן תלויה במינון ובנתיב הניהול.

Glucocorticoids לשבש הדבקה של נויטרופילים האנושי האנדותל של נימים, לעכב את כניסתם של מקרופאגים, להשפיע שחרור לחסום את תפקידם של ציטוקינים (IL-1, IL-6, TNF-alpha, ואחרים.) ומעכבות ייצור מקרופאגים מסוימים אנזימים פרוטאוליטים (collagenase, אלסטט, activator של plasminogen); בעוד בסטרואידים לעכב antitumor ופעילות מיקרוביאלית של מקרופאגים.

בנוסף, כאשר מנוהל תוך ורידי במינונים גבוהים, glucocorticoids לשנות את המבנה הכימי של הממברנה הבסיסית של glomeruli עם ירידה שלאחר מכן proteuria.

השפעה על התגובה החיסונית

אצל בני אדם, גלוקוקורטיקואידים לגרום lymphopenia חולף, לעכב מצגת אנטיגן מקרופאג לתאי T, הפעלה של לימפוציטים מסוג T (על ידי הקטנת הייצור IL-2) - עוזר, משתיק ו תת ציטוטוקסיות.

בניגוד לתאי T, תאי B הם פחות רגישים ל- glucocorticoids. ההשפעה של גלוקוקורטיקודים על ייצור נוגדנים תלויה במינון: נמוך לא משפיע על זה, בעוד גבוה יכול להפחית את רמת immunoglobulins (על ידי דיכוי הפעילות של T- עוזרי).

כאשר בהזרקה לווריד במינון גבוה יש בסטרואידים השפעה בולטת יותר על תאי T: דיכוי של ייצור ציטוקינים המגבירים את החדירות של קרום במרתף גלומרולרי; הפחתת חדירות וסקולרית הנגרמת על ידי מתחמי החיסון.

עם עמדות קליניות חשוב לזכור: כדי לדכא את נדידת לויקוציטים לתוך אתרי דלקתיות תגובה חיסונית תאית דורשים מינונים נמוכים של גלוקוקורטיקואידים, ועל דיכוי הפעילות תפקודית של לויקוציטים חסינים לחות - מינונים גבוהים יותר של גלוקוקורטיקואידים.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

אינדיקציות למינויו של glucocorticoids ב nephritis

אינדיקציות נפוצות למינויו של glucocorticoids ב nephritis הם:

• פעילות כלית מסומנת;
• נוכחות של תסמונת נפרוטית ללא לחץ דם חמור והמטוריה (מורפולוגית - שינויים גלומרולרים מינימליים, דלקת קרום המוחית, mesangioproliferative וממברנית).

הטיפול מבטיח פחות עבור glomerulosclerosis פלחי מוקד, glomerulonefritis mesangiocapillary ו glomerulosclerosis מפוזר בתוצאות של כל גרסה של glomerulonephritis.

אינדיקציות ספציפיות עבור בודדים קליני מורפולוגיים וריאנטים של גלומרולונפריטיס ייחשב להלן.

שיטות (תוכניות) של טיפול glucocorticoid ב nephritis

ישנן דרכים שונות (מצבי) של השימוש glucocorticoid עבור glomerulonephritis. כדי להשיג ריכוזים יעילים של גלוקוקורטיקואידים בתחומי דלקת ובצקת חיסון ברקמת הכליה שבו זרימת דם מצטמצמת משמעותית, מצב 2 אפקטיבי של ממשל של גלוקוקורטיקואידים - ארוך ממשל יומי של מינונים גבוהים בינוני גבוהים של גלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון) כלפי פנים והן כלפי מינוני ultrahigh תוך ורידים (פולסים שנקראו) גלוקוקורטיקואידים (methylprednisolone או prednisolone).

צריכה יומית של מינונים גבוהים של פרדניזולון

בהתאם לחומרת של גלומרולונפריטיס, פרדניזולון במינונים גבוהים [1-2 mg / kghsut] למשך 1-2 חודשים] ניתן לתת דרך הפה ב 2-3 מינונים (החלק העיקרי בשעות הבוקר) או פעם אחת בבוקר. במקרה הראשון, עם ניהול שבר של פרדניזולון, שליטה טובה יותר על דלקת הכליות מושגת, אך תופעות לוואי מיידיות יותר צפויות להתפתח ולבלוט יותר. לכן, כמה מחברי ממליצים בהזדמנות הראשונה (סימנים קליניים של שיפור) להעביר את המטופל מן השבר אחד הודאה חד פעמי. לאחר מכן, כאשר ההשפעה החיובית מושגת, המינון היומי מצטמצם באיטיות לרמת התמיכה הנמוכה ביותר האפשרית.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

נטילת מינון גבוה של פרדניזולון כל יום

כאשר לוקחים glucocorticoids ביום הוא הרבה פחות מאשר עם הצריכה היומית, את הפונקציה של ההיפותלמוס, יותרת המוח, מערכת אדרנל הוא מדוכא. במקרה זה, מנה של פרדניזולון, אשר החולה לוקח כל יום אחר כל בוקר, שווה ערך כפול מדי יום של צריכת היומי. שיטה זו משמשת לרוב בתרגול ילדים, לעתים רחוקות יותר אצל מבוגרים. היעילות קרובה לתכנית המקובלת, אך תופעות הלוואי שכיחות פחות, לילדים אין פיגור צמיחה. כזה משטר לסירוגין הוא ציין במיוחד עבור טיפול תחזוקה.

טיפול דופק עם methylprednisolone

כדי להגיע במהירות גבוהה מאוד ריכוזי של גלוקוקורטיקואידים בפלזמת הדם של methylprednisolone דופק תוך ורידים במשך שנים רבות השתמשו לטיפול במשברי דחייה של שתל כליות. מספר הסיבוכים, ככלל, היה קטן. גישה דומה משמשת לטיפול גלומרולונפריטיס סַהֲרוֹנִי מתקדם במהירות, ועל צורות חמורות אחרות של גלומרולונפריטיס, וללא זורם semilunar היווצרות (לדוגמא, לפזר גלומרולונפריטיס שגשוג בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית). ההליך מורכב עירוי עבור methylprednisolone g 20-40 דקות 0.5-1.5 (או פרדניזולון, הוא מעט פחות יעיל במצב זה) אשר חוזרת על עצמה 2 יותר פעמים במהלך הימים הבאים עבור מנה כוללת של 3-4 גרם של הסם . עם כמעט 30 שנות ניסיון ביישום של שיטה כזו של הממשל של גלוקוקורטיקואידים (מאז 1977), אנו מאמינים כי זוהי דרך בטוחה יחסית כדי להשיג שליטה במהירות של דלקת חמורה של glomeruli. השיטה היא התווית בחולים עם יתר לחץ דם חמור, כמו גם עם שריר הלב או קרדיומיופתיה חמורה.

טיפול תומך

אחרי הקורס של טיפול במינון גבוה (בדרך כלל בתוך 2 חודשים) להפחית את המינון (בדרך כלל במהלך אותה התקופה, וכן במחלות סיסטמיות לאט יותר) כדי לתמוך (10-20 מ"ג / יום). טיימינג טיפול ותחזוקה לקבוע באופן אמפירי, בדרך כלל 2 חודשים, לפעמים (במיוחד גלומרולונפריטיס הקשורים במחלות סיסטמיות) דורש טיפול ותחזוקה לטווח ארוך, אפילו במשך כמה שנים, תוך לקיחת התרופה פעם בימים גורמים פחות תופעות לוואי מאשר טיפול בסטרואידים יומי, ב כולל כאשר המינון של glucocorticoids לסירוגין הטיפול הוא 2-3 פעמים גבוה יותר מאשר עם צריכת היומי. בהקשר זה, טיפול ותחזוקת הטקטיקה הטוב ביותר עם גלוקוקורטיקואידים נחשב להקטין את המינון היומי של לרמה הנמוכה ביותר האפשרית ואז מחליף בין משטר לסירוגין באמצעות מנה יומית 2-פי קבלה.

אם דיכוי הפעילות של גלומרולונפריטיס או שמירה על תפקוד כליות תקין דורש מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים, אם תופעות לוואי של טיפול גלוקוקורטיקואיד מופיעות במהירות, מומלץ לרשום תרופות ציטוטוקסיות. זה מאפשר את השימוש במינונים קטנים יותר של glucocorticoids ובכך להפחית את הסיכון של תופעות לוואי.

תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים

השפעות שליליות של גלוקוקורטיקואידים יכול להתרחש במהירות (אופוריה, דיכאון, נדודי שינה, תיאבון מוגבר, פסיכוזה בסטרואידים, אגירת נוזלים, עלייה ברגישות גלוקוז), וכמה זמן לאחר תחילת הטיפול (השמנה, מיופתיה, striae, ניוון העור, שעירות, קטרקט, פיגור בגדילה , סוכרת סטרואידים, אוסטיאופורוזיס, שברים נמק העצם avascular, אקנה זיהומים אופורטוניסטים). ראשית נעלם לאחר הנסיגה של טיפול בסטרואידים, בזמן האחרון יכול להיות מאוחסן במשך זמן רב.

החיסול הפתאומי של גלוקוקורטיקודים לאחר קליטתם הממושכת מוביל למשבר אדרנלין מסכן חיים. סימנים של משבר אדרנל הקרובה כוללים חולשה, חום, שרירים וכאבי ראש, הזעה והיפוטוניה עם איברים חמים עקב הרחבת כלי היקפי.

תרופות ציטוטוקסיות (ציטוטוקסיות) וטיפול בדלקת של גלומרולונפריטיס

[22], [23], [24], [25]

Alkylating סוכנים (cyclophosphamide ו chlorobutin)

Cyclophosphamide (CFA) ו chlorbutin הם תרכובות alkylating כי הם נקלטו לתוך המעי כאשר מעובדים, ולאחר מכן להמיר מטבוליטים פעילים בכבד. המנגנון העיקרי של פעולה של מטבוליטים אלה הוא הצטלבות של חומצות גרעין, אשר משבש את תהליך שעתוק המידע הדרוש לסינתזת החלבון, ולפיכך חלוקת התא.

[26], [27]

ציקלופוספמיד

מחצית חיים של cyclophosphamide הוא 6 שעות, והוא מתארך עם הקבלה בו זמנית של allopurinol. במינונים גבוהים מאוד, cyclophosphamide מעכב את חלוקת כל התאים בגוף, ואת קלינית התוצאות החשובות ביותר של דיכוי מוח העצם. כאשר נלקח דרך הפה במינונים אשר מפחיתים את רמת תאי הדם הלבנים 3000 תאים. / מ"ל (מספר תאים 1500 נויטרופילים. / L), התגובה החיסונית נגד אנטיגנים חדשים (מתווכת על ידי גורמים תאי T ו- B) עכבות. מינונים אלה של השפעה פחות cyclophosphamide על דלקת, יכול לעכב את התפשטות של פיברובלסטים ולכן פיתוח של סיסטיק, אך עיקר פעולתה - דיכוי של המערכת החיסונית.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

נטילת Cyclophosphamide בפנים

Cyclophosphamide הוא נלקח דרך הפה בדרך כלל במינון של 2-2.5 מ"ג / (ק"ג). עם נזק חמור לכליות (על ידי סוג של גלומרולונפריטיס מתקדם במהירות) עם דלקת כליית מערכתית יכול להתחיל עם מינון של 3.5-4 מ"ג / kghsut). ההנחה היא כי מספר leukocytes בדם ההיקפי מצטמצם כ 3500 תאים / μl (אבל לא פחות מ 3000 תאים / μl), בעוד ספירת נויטרופילים צריך להיות 1000-1500 תאים / μl. מספר תאי הדם הלבנים פוחת תוך מספר ימים או שבועות. במהלך תקופה זו של אינדוקציה של דיכוי חיסוני, חשוב מאוד לבדוק את מספר לויקוציטים בדם ההיקפי לפחות כל יום אחר, כך שאם כמות תאי הדם הלבנים יורדת מתחת לרמה המקובלת, המינון של התרופה עלול להקטין או לבטל.

מאז ייצוב של רמת leukocytes, התוכן שלהם צריך להיות פיקוח לפחות פעם אחת בכל שבועיים. עם הזמן, יש להפחית את המינון של cyclophosphamide, הכרחי כדי לשמור על leukocytes ברמה הנכונה. אם prednisolone הוא prescribed יחד עם cyclophosphamide (אשר מגן על מוח העצם מתוך דיכוי), אז עם ירידה במינון של prednisolone יש צורך להפחית את מינון של cyclophosphamide.

תופעות לוואי של טיפול cyclophosphamide

תופעות לוואי בטיפול cyclophosphamide עשויות להיות לטווח קצר, להיעלם לאחר הפסקת הטיפול (בחילות, הקאות, שלשולים, התקרחות וזיהומי פיתוח בתקופה של לויקופניה), לטווח ארוך (כישלון של בלוטות המין עם ההסתברות של פוריות שלאחר מכן, מה יש צורך להזהיר חולים, ציסטיטיס המורגי, טרטוגניות אפקט, גידולים ודלקות כרוניות). כאשר המינון המצטבר של 200 מ"ג / קילו סבירות כבדה של תופעות לוואי נמוך, אבל זה מגדיל באופן משמעותי על מינון מצטבר גבוה של 700 מ"ג / קילו. בהקשר זה, כאשר טיפול בסוגיית הטיפול לטווח ארוך עם חולי cyclophosphamide (במיוחד הצעירים) צריך להודיע להם על סיבוכים אפשריים. במינונים גבוהים מאוד, התפתחות התסמונת של הפרשת ADH לא מספקת היא אפשרית.

טיפול דופק תוך ורידי של ציקלופוספמיד

צוות המחקר נפרולוגיה, בראשותו של ג'יי Balow וא שטיינברג (National Institutes of Health, ארה"ב), בשנות ה -80 המוקדמות" הציע לטיפול בחולים עם גלומרולונפריטיס זאבת 'טיפול הדופק' cyclophosphamide, הנחשב כרגע, והוא מאוד יעיל באותו זמן יש פחות תופעות לוואי מאשר הצריכה cyclophosphamide קונבנציונלי. השתמשנו מנה של 0.5-2.0 גרם / מ ² שטח פני הגוף, גורמת לירידה מקסימלית ספירת כדוריות הדם הלבנות של 2000- 3000 תאים. / L, המתרחשת בין הימים 8-12 מ ', אז לויקוציטים הם חזרו למסלולם על 3 דקות בשבוע. פולסים היו בשימוש כל 3 חודשים, משך הטיפול היה 2 שנים או יותר. נמצא כי תדירות הסיבוכים משלפוחית השתן במצב זה (דופק אחד בשלושה חודשים) מצטמצמת באופן משמעותי. זהו כנראה בשל העובדה כי משך המגע של מטבוליטים רעילים של cyclophosphamide עם הקיר של השלפוחית מצטמצם בערך 36 שעות כל 3 חודשים והמנה הכולל מעל 3 חודשים גם פוחתת. זיהומים, הן חמורים פחות חמור (למשל, הרפס זוסטר), המשיך להיות נצפה, במיוחד בתקופה של ירידה מקסימלית במספר לויקוציטים. בעיה חמורה נותרה על-ידי תסמונת, אם כי התדירות ירדה מעט (45% במקום 71%, שנצפתה עם טיפול אוראלי ממושך).

בשנים שלאחר מכן, זה ועוד כמה מרכזים הוצעו דרכים חדשות לשימוש של cyclophosphamide, בפרט גידול בשיעור הדופק עד 1 פעמים בחודש בשלב הראשוני של הטיפול בטיפול זאבת, כמו גם גלומרולונפריטיס כרונית אידיופטית. האפקטיביות של הטיפול ניתן לשפוט לא לפני 6 חודשים. אם יש סימנים של שיפור, המשך טיפול עם glomerulonephritis עוד 3 חודשים; בעתיד - אם יש צורך להמשיך את הטיפול, הפסקות בין פולסים צריך להיות מוגברת 2-3 חודשים. הסיכון לפתח תופעות לוואי תלוי במינון הכולל של התרופה.

בעת ביצוע טיפול הדופק עם cyclophosphamide, התנאים הבאים חייבים להיות נפגשו:

• כדי למנוע דיכוי מח עצם מנה חמור של התרופה צריך להתאים את רמת GFR, כפי מטבוליטים cyclophosphamide מופרשים על ידי הכליות (הכנה ניתנת בהזרקה לוריד ב 150-200 מיליליטר של תמיסת נתרן כלורי איזוטוני עבור 30-60 דקות):
  • ב CF רגיל - 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף המטופל (או כ 0.6-0.75 גרם / מ ² שטח פני הגוף);
  • עם CF פחות מ 30 מ"ל / min - 10 מ"ג / ק"ג (או על 0.5 גרם / מ ' ² ).
• שליטה קפדנית לבנת ספירת תאי דם ביום ה -10 וה -14 לאחר טיפול דופק: תא דם לבן Falling ספירה - 4000 תאים / מ"מ - להגדיל את המינון הבא <2000 תאים / מ"מ להפחית במינון הבא על ידי 25%, עם רמות לויקוציטים.>. Cyclophosphamide ב 25% (עד 1 גרם / מ ² );
• למניעת בחילות והקאות ממליצים אנטגוניסטים לקולטן לסרוטונין: Reglan 10 מ"ג 3 פעמים ביום, 4-8 מ"ג של אונדאנסטרון פנימה 3-4 פעמים בכל 4 h (לחילופין - או לטראן navoban); יכול להיות משולב עם מנה אחת של 10 מ"ג dexamethasone בפנים;
• כדי למנוע את האפקט הרעיל של מטבוליטים של cyclophosphamide על רירית שלפוחית השתן: גירוי תכיפות במתן שתן (צריך גבוה בתוך הנוזל) וקבלת mesna מקשר מטבוליטים רעילים שלפוחית שתן (4 פעמים כל 3 שעות, המינון כולל מתאים 80% מהמינון של cyclophosphamide).

בעזרת שיטות של מודלים מתמטיים התגלו סימנים פרוגנוסטיים המאפשרים להניח מראש את הרגישות של המטופל לטיפול במינונים גבוהים במיוחד של cyclophosphamide, ובכך למנוע את הניהול הבלתי מוצדק של חיסונים. תוצאות הניתוח, שנערכו ב -44 חולים עם גלומרולונפריטיס, מראים כי:

• טיפול ב- glomerulonephritis עם מינון גבוה במיוחד של Cyclophosphamide משביע רצון את הרוב (89%) מהחולים עם glomerulonephritis כרונית;
• בסוף הטיפול, נרשמה השפעה חיובית בכמעט 50% מהחולים שעמדו בעבר בפני טיפול חיסוני בעל פה;
• התוצאה טובה לטווח ארוך ניתן לצפות בחולים עם רמת קריאטינין נורמלי משך המחלה לא יותר מ 2 שנים. דיוק תחזית (במיוחד הגבלת רמת קראטינין גבוהה יותר מ 2 שנים של מחלה) מגבירים במהלך ביופסית כליה: יעילות גבוהה יותר ניתן להניח עם MN ו MPGN אה, נמוכה - עם פקעיות מגזרי מוקד, ואת התגלמות גלומרולונפריטיס sclerosing. עם זאת חיוני בתהליך שלב הפעילות האימונולוגית: כאשר כל מורפולוגיים מעל הישרדות התגלמויות על פעילות מדד מורפולוגיים גבוהה;
• כדי להשיג את האפקט (בחולים פוטנציאליים cyclophosphamide), טיפול לטווח ארוך עם glomerulonephritis (לפחות 6.0 גרם של cyclophosphamide במשך 6 חודשים או יותר) הוא הכרחי. טיפול לקוי מחריף בצורה חדה את הפרוגנוזה, במיוחד עם רמה גבוהה של קריאטינין;
• תגובה חיובית של המטופל עד לסיום מהלך הטיפול (הפוגה מלאה או חלקית) - אינדיקטור לפרוגנוזה טובה לטווח ארוך;
• היעדר תשובה מיידית גורם לתחזית טובה.

כלורבוטין

הקצאת מנה של 0.1-0.2 מ"ג / kght). מחצית החיים היא שעה אחת; הוא מטבולי לחלוטין. Chlorobutin פועל לאט יותר מאשר cyclophosphamide, ואת דיכוי מוח העצם הקשורים מתפתח פחות מהר הוא לעתים קרובות הפיך. תופעות הלוואי כוללות הפרעות במערכת העיכול וחוסר גדילה. תופעות הלוואי הנדירות יותר הן פיברוזיס ריאתי, התקפים עוויתיים, דרמטיטיס ונזק לכבד. גידולים מתפתחים בתדירות נמוכה יותר בהשוואה לטיפול ב- Cyclophosphamide.

אצל גברים צעירים, cyclophosphamide מועדף (פחות gonadotoxic מאשר chlorbutin) במינון של <2 מ"ג / (ק"ג); בנשים ובגברים קשישים - כלורבוטין (השחלות רגישות פחות לאפקט הרעיל של תרופות אלקילטינג) במינון של 0.15 מ"ג / ק"ג.

[36], [37]

Antimetabolites וטיפול של glomerulonephritis

[38], [39], [40]

אזתיופרין

Azathioprine, אנלוגי של בסיס purine של hypoxanthine, הוא נגזרת של 6-mercaptopurine. מטבוליטים של אזתיופרין מעכבים את האנזימים הדרושים לסינתזת דנ"א, ולכן מדכאים כל תגובה חיסונית הדורשת חלוקת תאים. Azathioprine הוא נלקח במינון של 1-3 מ"ג / מ"ג / kght), ואת המינון נבחר באופן כזה כדי לשמור על מספר leukocytes בדם של לא פחות מ 5000 תאים / μl. תופעת הלוואי העיקרית היא דיכוי מוח העצם, במיוחד נוירופתיה עם התפתחות זיהומים. סיבוכים אחרים כוללים אנמיה, טרומבוציטופניה, הפטיטיס, דרמטיטיס, סטומטיטיס, התקרחות, הפרעות במערכת העיכול וגידול בסיכון לפתח גידולים, בעיקר סרטן העור ולימפומות.

באופן כללי, בהשוואה עם cyclophosphamide, azathioprine פועל פחות באופן פעיל על דלקת כליות, אך גורם סיבוכים רציניים פחות. בחולים עם סימנים של אי ספיקת כליות, Azathioprine לא מומלץ להיות מנוהל יחד עם allopurinol, אשר חוסם את אי פעילותו.

[41], [42], [43], [44],

סלקטיבי immunosuppressants וטיפול של glomerulonephritis

ציקלוספורין א

Ciclosporin A - פוליפפטיד מחזורי של מוצא פטרייתי - היה מסונתז בשנת 1980. הוא מסולק מן הגוף על ידי הכבד דרך צינורות המרה. ההשפעה של ציקלוספורין על התגובה החיסונית לא רק בשל פעילות דיכוי של תאי T-helper בעת הצגת אנטיגן, אבל הייצור של IL-2, התפשטות של T ציטוטוקסיים-תאי, וגם בעקיפין (באמצעות בלימת תאי T) הפעלה של תאי B. על התגובה שנוצרה כבר נוגדנים, cyclosporine A אין השפעה.

הניסיון הגדול ביותר עם ציקלוספורין A נצבר בהשתלות הכליה. בשנים האחרונות נעשה שימוש בטיפול בתסמונת נפרוטית עמידים לסטרואידים, עם מינונים נמוכים יותר שנקבעו כדי למנוע השפעות נפרוטוקיות מאשר עם השתלת כליה. על פי נתונים מסוימים, בניגוד לחולים עם כליה מושתלת, האפקטיביות של cyclosporine A בחולים עם glomerulonephritis אינה קשורה בבירור לריכוז התרופה בדם.

Cyclosporin A עשוי להיות טיפול אלטרנטיבי לחולים עם glomerulonephritis עם תסמונת nephrotic תלויי סטרואידים או סטרואידים. בעיקר, הוא בחולים עם שינויים מינימאליים (כלייה lipoid) פקעיות כליה מגזריות מוקד בפתוגנזה של אשר ממלאים lymphokines יתר תפקיד מודחק עם ציקלוספורין א

תדירות התוצאות החיוביות של הטיפול היא בשינויים מינימליים של כ 80%, עם FSGS - 50%. בתצפיות שלנו, הטיפול ב- glomerulonephritis עם Cyclosporin A היה מלווה ברמיסיה ב -20 מתוך 25 חולים עם תסמונת נפרוטית תלויה בסטרואידים וסטרואידים.

לפני הטיפול, הקפד לבצע ביופסיה כליה : טרשת ביניים, ניוון צינורי ונגעים וסקולריים לעכב את מינויו של ציקלוספורין א בחולים מעל גיל 60 שנים, התרופה מגבירה את הסיכון של גידולים מתפתחות.

המינון הראשוני של ציקלוספורין A ליום למבוגרים הוא 2.5-5 מ"ג לק"ג לילדים - 6 מ"ג לק"ג. בהתאם המורפולוגיה של glomerulonephritis, ירידה proteuria הוא ציין בדרך כלל תוך 1-3 חודשים. רמת הציקלוספורין A בדם אינה תמיד קשורה ליעילות הטיפול, אך היא שימושית לניטור הבהירות של נטילת התרופה לחולים ולגילוי אינטראקציה אפשרית של Cyclosporin A עם תרופות אחרות. שליטה חובה על תפקוד הכליות: הגדלת רמת קריאטינין ב -30% ביחס הראשוני דורש ירידה במינון של Cyclosporine A על ידי 30-50%.

תופעות הלוואי החמורות ביותר הן nephrotoxicity, אשר תלוי במינון והוא בדרך כלל הפיך, ואת התפתחות יתר לחץ דם, אשר קשורה לעווית של arterioles glomerular afferent.

תופעות לוואי אחרות הן היפרטריכוזיס, היפרטרופיה גניבלית (עם azithromycin, ואולי metronidazole).

Nephrotoxicity של cyclosporine עם הממשל לטווח ארוך שלה לעתים קרובות קשה להעריך קלינית. ציקלוספורין המקבל רציף במשך 12-38 חודשים מלווה בעליה משמעותית של סיסטיק tubulo-ביניים, עם משקליו ביופסיות חוזרות בקורלציה עם טרשת גלומרולרי הסכום המגזרי ב ביופסיה ראשונה, רמות הקריאטינין לראשונה של הביופסיה, וכן מנה של ציקלוספורין העולה 5 , 5 מ"ג / ק"ג ליום. Nephrotoxicity עשוי להיות קלינית זניח, כיוון שנמצא קשר ישיר בין חומרת הנזק המבני ומצב תפקוד כלייתי לא. כדי למנוע צריכת נוזלים מספקת צורך Nephrotoxicity וגירוש ככל האפשר, תרופות nephrotoxic אחרים, במיוחד NSAIDs, כמו בחולים עם hypovolemia של המצור פרוסטגלנדין יכול דרמטי לפגוע בזרימת הדם כליות.

לאחר ביטול cyclosporine A, הישנות של תסמונת נפרוטית תסמונת לא תלויית סטרואידים לא יכול להיות תלות Cyclosporin A. עם זאת, חולים עם סיבוכים של טיפול בסטרואידים לסבול cyclosporin די טוב.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) ו micetil mycophenolate

כיום, נעשים ניסיונות ליישם חיסונים חדשים בנפרולוגיה - tacrolimus ו- micetil micetilate.

Tacrolimus (FK-506) - מעכב calcineurin, על ידי מנגנון הפעולה קרוב cyclosporin A, באופן דיכוי סלקטיבי יחסית CD4 T-helpers; אולי, קצת מדכא את שחרור ציטוקינים; ייתכן כי ההשפעה המעכבת על הייצור של גורם חדירות וסקולרית אינו נכלל. בניסוי, ההקדמה של FK-506 מנעה התפתחות של דלקת נגיפים אוטואימונית בחולדות.

יש Tacrolimus אותו ספקטרום כמו תופעות הלוואי הרבות ש- A ציקלוספורין: Nephrotoxicity אקוטיים וכרוניים, עצבית, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, רמה מוגברת של אשלגן, וחומצת השתן.

Mofetil mycophenolate, נגזרת חומצה mycophenolic - מעכב של דהידרוגנז monophosphate inosine, מכלה נוקלאוטידים guanidine בתאים, מעכב באופן סלקטיבי הפצת טריקו B-לימפוציטים, ייצור נוגדנים ואת היווצרות של לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים. יתר על כן, glycosylation מעכב מולקולות דבקות שיכול להשפיע על הנהירה של לימפוציטים לתוך נגעים דלקתיים השתלות נדחות. מיושם בעיקר בהשתלות. לדכא התפשטות של חולדה תאים mesangial האדם בתרבית רקמות ללא התפתחות נמק תא או אפופטוזיס.

Mofetil mycophenolate הוא מספר תופעות לוואי רציניות ממערכת העיכול: בחילה, הקאה, שלשול, - שבגללו יש צורך להפחית את המינון או לבטל את הטיפול של גלומרולונפריטיס. Leukopenia מתפתח עם תדירות זהה עם מינויו של azathioprine. הסיכון לפתח זיהומים אופורטוניסטיים גדל.

הצורה החדשה של התרופה (myfortic), מסיסה רק במעי, גורמת פחות תופעות לוואי על החלק של מערכת העיכול ופותח את הדרך לשימוש נרחב יותר של התרופה.

תצפיות קליניות עם glomerulonephritis הם עדיין מעטים. לפיכך, פ 'שוודה ואח' (1997) השיגה רמיסיה עם טיפול tacrolimus של אישה צעירה עם שינויים מינימליים של glomeruli ו NS עמיד גלוקוקורטיקואידים cyclosporin A במשך 20 חודשים ללא תופעות לוואי גלוי. מ 'צ'וי ואח'. (1997) השתמשו ב- micetolate micetil לטיפול ב- 8 חולים עם תסמונת נפרוטית של סטרואידים או Cyclosporin A (עם בסיס מורפולוגי שונה) - המצב השתפר ב -6 חולים. החוויה הגדולה ביותר שהושגה בניסויים מבוקרים בחולים עם מפוזר כליות זאבת שגשוג, אשר שמשה mofetilamikofenolat המכריע [Chan, 2000] או לתמוך [קונטררס, 2004] טיפול. המסקנה העיקרית של מחקרים אלה: mofetil Mycophenolate היא יעילה כמו cyclophosphamide, היא גורמת רמיסיה של נפריטיס, אך מגדילה את שיעור ההישרדות של חולים בשל המספר הנמוך של סיבוכים ספיגה.

טיפול משולב של גלומרולונפריטיס

בין משטרי הטיפול המשולב, משטרי הטיפול הנפוצים ביותר הם גלוקוקורטיקואידים עם ציטוסטטיקה ומה שמכונה 4 רכיבים.

Glucocorticoids בשילוב עם cytostatics שונים ניתן לתת דרך הפה, כמו גם parenterally. לכן, למשל, בצע עם טיפול דופק methylprednisolone ואחריו צריכה אוראלית של פרדניזון ותרופות ציטוטוקסיות, טיפול דופק cyclophosphamide ו methylprednisolone. החל להיות טיפול הדופק ערכת בשילוב: ביום 1 st של cyclophosphamide תוך ורידי 800-1200 מ"ג ו 1000 מ"ג methylprednisolone או פרדניזולון ביומיים הקרובים - רק methylprednisolone או פרדניזולון.

תוכנית משונה של קבלת פנים עם חילופי של glucocorticoids ו cytostatics הוצע על ידי ס Ponticelli et al. (1984). במהלך 3 הימים הראשונים methylprednisolone תוך ורידי טיפול 1 חודש (1000 מ"ג) במינון פומי יומי methylprednisolone הבא 27 ימים של 0.4 מ"ג / ק"ג, דהיינו 28 מ"ג עם משקל גוף של 70 ק"ג; במהלך החודש השני של הטיפול, החולה לוקח כלורובוטין רק במינון גבוה מאוד של 0.2 מ"ג / ק"ג. 14 מ"ג עם משקל גוף של 70 ק"ג. מחזור זה חודשיים חוזר על עצמו 3 פעמים; משך הטיפול הכולל הוא 6 חודשים.

[53], [54]

טיפול של שישה חודשים עם methylprednisolone ו chlorobutin ("PONTICELLI Scheme")

א 'חודשים 1, 3 rd, 5 th

Methylprednisolone - 1000 מ"ג תוך ורידי במשך 3 ימים עם הצריכה הבאה של prednisolone על ידי הפה, 0.5 מ"ג / Kghs) - במשך 27 ימים.

ב. חודשים ב ', ד', ו '

Chlorbutin - 0.2 מ"ג Dkgsut) - בתוך 30 ימים

המלצות:

תוך ורידי של methylprednisolone - ניתן להפחית מינון ל -500 מ"ג לדופק בחולים עם משקל גוף של פחות מ -50 ק"ג.

Hlorbutin - המינון צריך להיות מופחת 0.1 מ"ג / kghsut) ברמה של תאי דם לבנים פחות מ 5000 תאים / מ"מ. ³ ו לחלוטין בטלו ברמה של פחות מ 3000 תאים / מ"מ. ³.

שינויים אפשריים

Chlorbutin מוצג במינון של 0.1 מ"ג לק"ג ליום:

• ב גברים צעירים כדי למנוע azoospermia;
• בחולים שלאחר חודש של טיפול פיתחו לוקופניה.

בשנת 1968 גרם. P.Kincaid-סמית הציע לשלב את הטיפול immunosuppressants גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות (פרדניזון וכן חומרים ציטוטוקסיים) עם נוגדי קרישה (הפרין, ואחריו קומדין החלפתו) ו טסיות (מ"ג דיפירידאמול 400 / יום). מאוחר יותר, שילוב זה נקרא 4-רכיב סכימה. תוכניות דומות משמשות גם, כאשר chlorbutin משמש במקום cyclophosphamide. יתר על כן, יש מסופק תוכנית שונה עבור 8 שבועות פרדניזולון 60 מ"ג / יום, אימורן 2 מ"ג / kghsut) דיפירידאמול 10 מ"ג / kghsut), הפרין - במינון הגורמת זמן תרומבין הכפלת. ואז, במהלך השנה להמשיך את הטיפול עם גלומרולונפריטיס אימורן ו דיפירידאמול במינונים זהה הפרין fenilinom מוחלף (במינון אשר גורמת להכפלת זמן פרותרומבין). תוכניות דומות מומלץ ללא prednisolone.

בחלק מהחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת באיטיות, טיפול אגרסיבי עם סטרואידים ו / או ציטוסטטים יכולים לשפר את תפקוד הכליות. יחד עם זאת, חולים עם אי ספיקת כליות רגישים יותר לתופעות הלוואי של החיסונים. בהקשר זה, הטיפול של glomerulonephritis צריך לשמש רק עם הסיכויים מציאותי של שיפור.