אירינוטקן

לאירינוטקן השפעות ציטוסטטיות ונוגדות גידולים. התרופה מעכבת באופן ספציפי את פעילות הטופואיזומראז I, ופועלת בעיקר בשלב S של מחזור התא.

התרופה היא חומר מקדים לתוצר הפירוק הליפופילי SN-38 (סוג מסיס במים). היסוד SN-38 חזק פי 1000 בערך מאשר אירינוטקן, והוא מעכב את פעילות הטופואיזומראז I המופרש על ידי שורות תאים סרטניים במכרסמים או בבני אדם. [ 1 ]

אינדיקציות אירינוטקן

הוא משמש לטיפול בצורות גרורתיות או מתקדמות מקומית של קרצינומה של החלחולת והמעי הגס: בשילוב עם סידן פולינט ופלואורואורציל אצל אנשים שלא עברו בעבר כימותרפיה.

זה נקבע כטיפול יחיד לאנשים עם התקדמות הפתולוגיה לאחר הליכי טיפול סטנדרטיים נגד גידולים.

טופס שחרור

החומר הרפואי משוחרר בצורת תרכיז נוזל לעירוי (0.04, 0.1 ו-0.3 גרם) - בתוך בקבוק של 2 מ"ל. יש בקבוק אחד כזה בתוך האריזה.

פרמקודינמיקה

התרופה מעורבת בתהליכים מטבוליים עם היווצרות התוצר המטבולי הפעיל SN-38, שהוא חזק יותר מאירינוטקן. רכיבים אלה מנרמלים את הקשר בין DNA לטופואיזומראז I, ובכך מונעים שכפול. לאירינוטקן יש השפעה אנטי-כולינאסטראזית.

בדיקות ציטוטוקסיות במבחנה הראו כי SN-38 פעיל יותר מאירינוטקן (פי 2-2000). ערך ה-AUC עבור המטבוליט SN-38 נמצא בטווח של 2-8% מזה של אירינוטקן; סינתזת החלבון (בעיקר עם אלבומין) היא 95% עבור SN-38, בהשוואה ל-30-68% עבור אירינוטקן. מסיבה זו, לא ניתן לקבוע את התרומה המדויקת של רכיב SN-38 לחשיפה מערכתית לתרופה. [ 2 ]

לשני הרכיבים יש צורת לקטון פעילה והם קיימים גם בצורת אניון חומצה הידרוקסית לא פעילה. שתי הצורות הללו קיימות בשיווי משקל תלוי חומציות (עלייה ב-pH מקדמת את היווצרות הלקטון, בעוד שסביבה בסיסית הופכת לגורם ביצירת אניון חומצה הידרוקסית). [ 3 ]

פרמקוקינטיקה

כאשר ניתנת דרך הווריד, קצב הפינוי של אירינוטקן מהפלזמה הוא רב-אקספוננציאלי; זמן מחצית החיים הסופי הוא 6-12 שעות. עבור SN-38, זמן מחצית החיים הסופי הוא 10-20 שעות.

בעת שימוש במינונים של 0.05-0.35 גרם/מ"ר, ערך ה-AUC של אירינוטקן עולה באופן ליניארי; ערך ה-AUC של SN-38 אינו עולה באופן פרופורציונלי עם הגדלת המינון. רמת ה-Cmax בפלזמה של רכיב SN-38 נצפית לעיתים קרובות בתקופה של שעה לאחר השלמת עירוי של שעה וחצי של התרופה.

חילוף החומרים של התרופה מתרחש בעיקר בכבד תחת השפעת האנזים קרבוקסילאסטראז עם היווצרות SN-38. מטבוליט זה מעורב לאחר מכן בצמידה עם היווצרות גלוקורוניד, שאינו פעיל באותה מידה. רמת הפעילות של הגלוקורוניד של יסוד SN-38 הייתה 1/50-1/100 מערכי SN-38 במהלך בדיקת ציטוטוקסיות in vitro באמצעות 2 שורות תאים.

הפרשת הכליות היא 11-20% עבור אירינוטקן ללא שינוי, פחות מ-1% עבור SN-38, ו-3% עבור גלוקורוניד SN-38. ההפרשה הסיסטמית של התרופה דרך המרה והכליות במשך 48 שעות לאחר מתן התרופה ב-2 חולים הייתה כ-25% (0.1 גרם/מ"ר) ו-50% (0.3 גרם/מ"ר).

ערך ה-Vd בשלב הסופי של הפרשת אירינוטקן הוא 110 ליטר/מ"ר. ערכי הסילוק הכוללים של אירינוטקן הם 13.3 ליטר/שעה/מ"ר.

מינון וניהול

יש לתת את התרופה באמצעות עירוי תוך ורידי, אשר פועל תוך 0.5-1.5 שעות. לבחירת משטר ומינון אישיים, יש להשתמש בספרות ייעודית.

עבור מונותרפיה, גודל המינון של אירינוטקן הוא 0.125 גרם/מ"ר, כל שבוע בחודש הראשון כעירויים תוך ורידיים של שעה וחצי במרווחים של שבועיים. ניתן גם להשתמש במינון של 0.35 גרם/מ"ר במרווחים של 3 שבועות, כעירויים תוך ורידיים של 60 דקות.

בכימותרפיה משולבת עם סידן פולינט ופלואורורציל, מינון התרופה לשימוש שבועי הוא 0.125 גרם/מ"ר. לעירוי ארוך טווח פעם אחת במרווחים של שבועיים, המינון הוא 0.18 גרם/מ"ר.

• בקשה לילדים

לא בשימוש ברפואת ילדים (אין מידע על היעילות הטיפולית והבטיחות של התרופה בקטגוריה זו).

השתמש אירינוטקן במהלך ההריון

אסור לרשום אירינוטקן במהלך הנקה והריון.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• אי סבילות חמורה לאירינוטקן;
• דלקת באזור המעי, שהיא כרונית באופייה, או חסימת מעיים;
• דיכוי חזק של תהליכים המטופויאטיים בתוך מח העצם;
• רמת בילירובין בסרום שהיא יותר מפי שלושה מהממוצע הלסת העליון;
• מצב בריאותו של המטופל, לפי דירוג ECOG, הוא >2;
• לשימוש בשילוב עם חיסון נגד אמרילוזיס.

תופעות לוואי אירינוטקן

תופעות לוואי עיקריות:

• בעיות בתפקוד ההמטופויאטי: לויקופניה, נויטרו- או טרומבוציטופניה ואנמיה מתרחשות לעיתים קרובות. בנוסף, ישנם דיווחים על סיבוכים תרומבואמבוליים בוורידים ובעורקים (כולל אוטם שריר הלב, טרומבוז (גם עורקי), תעוקת חזה, איסכמיה של שריר הלב, טרומבופלביטיס (גם DVT של הרגליים) ושבץ מוחי; הפרעות במחזור הדם במוח או בכלי הדם ההיקפיים, תסחיף ריאתי או תרומבואמבוליזם של כלי הדם ברגליים, מוות פתאומי, דום לב והפרעות בכלי הדם אפשריים גם כן);
• הפרעות במערכת העיכול: שלשולים, אנורקסיה, בחילות, שיהוקים, כאבי בטן, דלקת מוקוזית, הקאות, עצירות וקנדידה במערכת העיכול. חסימת מעיים, ניקוב מעיים, קוליטיס מדומה, דימום תוך-מערכת העיכול, פעילות מוגברת של ליפאז או עמילאז נצפו לעיתים נדירות. שלשול המתפתח יותר מ-24 שעות לאחר השימוש בתרופה (באיחור) הוא תסמין הרעילות מגביל המינון שלה;
• הפרעות במערכת העצבים: התכווצויות שרירים או עוויתות לא רצוניות, אסתניה, צפלגיה, נימול, בלבול והפרעות בהליכה;
• נגעים במערכת הנשימה: חדירות לתוך הריאות, קוצר נשימה ונזלת;
• סימני אלרגיה: מופיעים לעיתים תסמינים אפידרמליים, פריחות, תופעות אנפילקטואידיות ואנפילקסיס;
• אחר: חום, תסמינים מקומיים, התקרחות, הפרעת דיבור חולפת והתייבשות. בנוסף, עליות חולפות ברמות פוספטאז אלקליין, טרנסאמינאז ו-GGT, קריאטינין, בילירובין וחנקן אוריאה בסרום, כאב, אלח דם, היפונתרמיה, וולמיה-, קלמיה- או מגנסמיה-, תפקוד לקוי של מערכת הלב וכלי הדם, ירידה במשקל ועילפון. כאבים בחזה, זיהומים באורגניטלים ותסמונת ליזיס גידולים עלולים להתרחש גם כן. במקרים נדירים, אי ספיקת כליות חריפה ותפקוד לקוי של הכליות, זרימת דם לקויה או לחץ דם נמוך עלולים להתרחש אצל אנשים שחוו התייבשות עקב הקאות או שלשולים, או אצל אנשים עם אלח דם.

מנת יתר

במקרה של מנת יתר, עלולים להופיע שלשולים ונויטרופניה.

נדרשים אשפוז, נקיטת צעדים סימפטומטיים וניטור קפדני של מערכות גוף חיוניות. לתרופה אין נוגדן.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

מכיוון שלתרופה יש אפקט אנטי-כולין אסטראז, כאשר משתמשים בה יחד עם מלחי סוקסמתוניום, חסימה עצבית-שרירית עשויה להימשך זמן רב; כאשר משתמשים בה בשילוב עם מרפי שרירים שאינם גורמים לדה-פולריזציה, עלולה להתפתח אפקט אנטגוניסטית יחסית לחסימה עצבית-שרירית.

שימוש בשילוב עם טיפול בקרינה ומדכאי מח עצם מגביר את ההשפעה הרעילה על מח העצם (טרומבוציטופניה, לוקופניה).

שילוב התרופה עם גלוקוסטרואידים (לדוגמה, דקסמתזון) מגביר את הסבירות להיפרגליקמיה (במיוחד אצל חולי סוכרת או אנשים עם סבילות נמוכה לגלוקוז) ולימפופניה.

מתן עם תרופות משתנות מגביר התייבשות עקב הקאות ושלשולים. שימוש בחומרים משלשלים בשילוב עם אירינוטקן עלול להגביר את חומרת השלשול ותדירותו.

שימוש בשילוב עם פרוכלורפרזין מגביר את הסיכון לפתח תסמיני אקתיזיה.

שילוב התרופה עם חומרים צמחיים המכילים Hypericum perforatum, כמו גם עם נוגדי פרכוסים המעוררים את האיזואנזים CYP3A (כגון פנוברביטל, קרבמזפין או פניטואין), גורם לירידה ברמת הפלזמה של תוצר הפירוק הפעיל SN-38.

התרופה והמטבוליט הפעיל שלה SN-38 משתתפים בתהליכים מטבוליים בעזרת האיזואנזים CYP3A4 ו-UDP-GT1A1. מתן תרופות עם חומרים המאטים את פעולת האיזואנזים CYP3A4 או UDP-GT1A1 עלול לעורר עלייה בחשיפה הכוללת של החומר הפעיל ותוצר הפירוק SN-38. יש לקחת בחשבון נקודה זו בעת שימוש בשילוב של תרופות כאלה.

מתן בו זמנית עם אטזאנביר, קטוקונזול, וגם עם תרופות המעכבות את האיזואנזימים CYP3A ו-UGT1A1 עלול להוביל לעלייה ברמת תוצר הפירוק SN-38 בפלזמה.

אין לערבב את התרופה עם תרופות אחרות באותו בקבוק.

שימוש בחיסון מוחלש או חי אצל אנשים המטופלים בתרופות נגד סרטן (כולל אירינוטקן) עלול לגרום לזיהומים חמורים או קטלניים. יש להימנע מחיסונים חיים אצל אנשים הנוטלים אירינוטקן. ניתן לתת חיסונים מומתים או מומתים, אך התגובה אליהם עלולה להיות מוחלשת.

השילוב של התרופה עם בוואציזומאב עלול להוביל לעלייה הדדית בהשפעות הרעילות.

תנאי אחסון

יש לאחסן אירינוטקן בטמפרטורות שלא יעלו על 25 מעלות צלזיוס. בטמפרטורה של 15-25 מעלות צלזיוס, ניתן לאחסן את התרופה למשך לא יותר מ-24 שעות, ובמקרה של דילול עם דקסטרוז 5% - בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס, למשך 48 שעות.

חיי מדף

ניתן להשתמש באירינוטקן למשך 24 חודשים ממועד מכירת החומר הטיפולי.