אספרל

אספרל, חומר הגורם לסלידה מאלכוהול או לרגישות מאלכוהול, גורם לתגובה פיזית רעילה חריפה כאשר הוא מעורבב עם אלכוהול. מחקר מתמשך ותוצאות קליניות הבהירו את מנגנון הפעולה של התרופה וביססו את השימוש הבטוח והיעיל שלה בטיפול בהפרעות שימוש באלכוהול באוכלוסיות חולים מסוימות.[ 1 ]

דיסולפירם הייתה התרופה הראשונה שאושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בתלות כרונית באלכוהול. בצורתה הטהורה, דיסולפירם היא אבקה לבנה עד לבנה-שבור, חסרת ריח וחסרת טעם, מסיסה במים ובאלכוהול.

חינוך מטופלים

יש לתת למטופלים מידע מפורט על אספרל. השימוש בתכשיר רפואי זה צריך לכלול ניטור, טיפול וייעוץ מתמשכים. כאשר משתמשים בו ללא חינוך, מוטיבציה והתערבות תומכת מתאימים למטופל, לא סביר שלא תהיה לאספרל השפעה של יותר מאשר השפעה קצרת טווח על דפוסי השתייה, במיוחד בחולים עם היענות נמוכה לטיפול, צורות חמורות יותר של תלות באלכוהול או שניהם.

בנוסף למתן החינוך הכללי למטופלים המתואר בפרק 6, אנשי מקצוע בתחום הבריאות צריכים ליידע את המטופלים בנקודות המרכזיות הבאות בנוגע לטיפול באספרל:

• יתרונות ומגבלות של תרופה זו
• למה לצפות מאספרל וממה שהזמן הרגיל עד להשפעה מלאה
• פרטים מלאים על תגובת דיסולפירם-אלכוהול
• אזהרות חמורות בנוגע לצריכת משקאות אלכוהוליים בזמן נטילת התרופה.
• אזהרות לגבי שימוש באלכוהול בצורות מוסוות, כגון ברטבים, חומץ, תערובות נגד שיעול, קרם אפטר שייב או משחות.
• החשיבות של ייעוץ מתמשך והשתתפות בקבוצת 12 הצעדים או בקבוצת עזרה עצמית במהלך טיפול אספרל
• החשיבות של יידוע היועץ והרופא המרשם במקרה של טעות או הישנות
• החשיבות של הודעה לרופאים או לרופאי שיניים שהמטופל נוטל תרופה זו כאשר הוא או היא נקבעו לניתוח, כולל ניתוח שיניים.
• החשיבות של החזקת כרטיס בטיחות המציין שהמטופל נוטל אספרל, התסמינים של תגובות אפשריות של דיסולפירם-אלכוהול, והרופא או המוסד שיש ליצור קשר איתו במקרה חירום.
• דווח לרופא מיד על תסמינים של פגיעה נוירולוגית אפשרית.
• דווח לרופא מיד על כל תסמין של נזק אפשרי לכבד.
• מומלץ לרופאים לתעד שהמטופל קיבל והבין את המידע המתואר לעיל ולקבל את הסכמתו בכתב ומדעת של המטופל לטיפול לפני מתן מרשם לאספרל.

אינדיקציות אספרל

דיסולפירם היא אחת משלוש תרופות שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול בתלות באלכוהול. זוהי אפשרות קו שני ( אקמפרוסאט ונלטרקסון הן תרופות קו ראשון) בחולים עם פיקוח רופא הולם. אספרל בטוחה ויעילה בטיפול קצר טווח וארוך טווח בפיקוח של אנשים התלויים באלכוהול אך בעלי מוטיבציה להפסיק לשתות. מחקר מתמשך מתקיים בטיפול בחולים עם תלות באלכוהול נלווית עם PTSD, תלות באלכוהול וקוקאין, ותלות בקוקאין בלבד. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

מחקרים אחרונים על אספרל כמעכב פרוטאזום וחומר לדה-מתילציה של DNA מראים יישומים טיפוליים פוטנציאליים חדשים ומבטיחים בגידולים ממאירים ובזיהומים פטרייתיים. לאספרל עשויה להיות תפקיד עיקרי או נלווה בטיפול בזיהומים פטרייתיים עמידים לתרופות (במיוחד קנדידה) ובגידולים ממאירים על ידי עיכוב חלבון התחבורה ABC האחראי לעמידות. בנוסף, נתונים מראים כי מטבוליטים של דיסולפירם גורמים ל-p53, ומתווכים אפופטוזיס ומוות תאים. מחקר על תפקידו של דיסולפירם כגורם אנטי-סרטני נמשך.

טופס שחרור

בקבוקונים של 20 יחידות, בקבוקון אחד באריזת קרטון. בקבוקוני פוליפרופילן של 20 טבליות של 500 מ"ג.

פרמקודינמיקה

בקיבה, דיסולפירם מומר למטבוליט הפעיל דיאתילדיתיוקרבמט. בדם, הוא מומר לחומצה דיאתילדיתיוקרבמית (DDC), אשר מתפרקת ליצירת דיאתילאמין ופחמן דיסולפיד. DDC עובר מטבוליזם שלב II ליצירת מטבוליטים של סולפוקסיד וסולפונים. תרכובות אלו, המחומצות על ידי S, הן המטבוליטים הפעילים החזקים המפעילים את פעולתו של אספרל. [ 5 ], [ 6 ]

התמכרות לאלכוהול

דיסולפירם מעכב באופן בלתי הפיך את האנזים אלדהיד דהידרוגנאז (ALDH1A1) על ידי תחרות עם ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD) בשארית ציסטאין באתר הפעיל של האנזים. ALDH1A1 הוא אנזים כבד במסלול החמצוני העיקרי של מטבוליזם אלכוהול, אשר ממיר אתנול לאצטאלדהיד. במינונים טיפוליים של אספרל, צריכת אלכוהול מגבירה את רמות האצטאלדהיד בסרום, וגורמת להזעה, דפיקות לב, הסמקה, בחילות, סחרחורת, לחץ דם נמוך וטכיקרדיה. קבוצת תסמינים זו ידועה כתגובת דיסולפירם-אלכוהול ומרתיעה צריכת אלכוהול. התגובה פרופורציונלית למינון התרופה והאלכוהול. לפיכך, אספרל אינה תרופה נוגדת השתוקקות ואינה מווסתת את המנגנון הנוירוביולוגי של התמכרות.

התמכרות לקוקאין

אספרל מעכב גם את דופמין בטא-הידרוקסילאז (DBH), האנזים הממיר דופמין לנוראדרנלין, וגורם להצטברות דופמין. רמות דופמין מוגברות מתקנות את הגירעון הבסיסי בחולים התלויים בקוקאין. מחקרים אחרונים הראו ירידה בתדירות ובכמות השימוש בקוקאין בחולים שטופלו באספרל.

שלא כמו תרופות אחרות שאושרו לטיפול בתלות באלכוהול, אספרל אינו משפיע ישירות על קולטני אופיואידים, חומצה גמא-אמינובוטירית או גלוטמט במוח. עם זאת, יש לו השפעות מסוימות על מערכת העצבים המרכזית על ידי עיכוב האנזים דופמין β-הידרוקסילאז ופגיעה בתפקוד הסרוטונרגי. עדיין לא ברור האם אספרל מפחית ישירות את הרצון לשתות. עם זאת, התרופה בהחלט משבשת את חילוף החומרים של אלכוהול, וגורמת לתגובה חמורה כאשר מטופלים מערבבים אספרל ואלכוהול. ההערכה היא שמודעות המטופל לתגובה חמורה אפשרית לצריכת אלכוהול מגבירה את המוטיבציה של המטופל להימנע. ישנם מומחים (למשל, Schuckit, 2006) מטילים ספק ביעילות התרופה מכיוון שהזמן בין צריכת אלכוהול לתגובה יכול להיות ארוך עד 30 דקות, ועוצמת התגובה אינה צפויה.

השפעה על חמצון אלכוהול

בדרך כלל, האנזים אלכוהול דהידרוגנאז בכבד ובמוח ממיר אלכוהול לאצטאלדהיד. האנזים אלדהיד דהידרוגנאז (ALDH), גם הוא בכבד ובמוח, מחמצן את תוצר הלוואי אצטאלדהיד לחומצה אצטית. אספרל חוסם חמצון זה על ידי עיכוב ALDH, מה שגורם לרמות האצטאלדהיד בדם לעלות במהירות כאשר צורכים אלכוהול. התוצאה נקראת תגובת דיסולפירם-אלכוהול, והיא יכולה להגביר את רמות האצטאלדהיד בדם פי 5-10 בהשוואה ללא אספרל. התרופה אינה משפיעה על קצב סילוק האלכוהול מהגוף.

תגובת דיסולפירם-אלכוהול

תגובת הדיסולפירם-אלכוהול מתחילה בדרך כלל כ-10-30 דקות לאחר צריכת אלכוהול. תופעות הלוואי שלה נעות בין בינוניות לחמורות (נספח 3-2). עוצמתה תלויה במאפיינים האישיים של המטופל. התגובה בדרך כלל פרופורציונלית לכמות האספרל והאלכוהול הנצרכת. תופעות לוואי קלות עשויות להופיע בריכוזי אלכוהול בדם של 5 עד 10 מ"ג/100 מ"ל. ב-50 מ"ג/100 מ"ל, ההשפעות בדרך כלל מתפתחות במלואן. כאשר הריכוז מגיע ל-125-150 מ"ג/100 מ"ל, עלול להתרחש אובדן הכרה. למרות שתגובות דיסולפירם-אלכוהול עלולות להיות מסכנות חיים, המינונים המופחתים והבדיקה הרפואית הקפדנית של המטופלים, שהן כיום נוהג נפוץ, הפכו תוצאה זו לנדירה ביותר.

חוקרים מוקדמים האמינו שחולים צריכים לחוות לפחות תגובה מבוקרת אחת של דיסולפירם-אלכוהול כדי להבין את השפעותיה. הנוהג של גרימת תגובה מכוונת על ידי מתן מינונים גדולים של אספרל בשילוב עם "עומס אלכוהול" נזנח. עבור רוב החולים, תיאור ברור ומשכנע של התגובה מספיק.

השפעות אפשריות של תגובת דיסולפירם-אלכוהול.

חלק גוף מושפע	לְמַתֵן	צורה חמורה
עור הגוף	הזעה וגלי חום, במיוחד בחלק העליון של החזה ובפנים.	אַף אֶחָד
מערכת הנשימה	היפר-ונטילציה קשיי נשימה/קוצר נשימה	דיכוי נשימתי
ראש, צוואר, גרון	ריח אצטאלדהיד מהנשימה ראייה מטושטשת פעימות בראש ובצוואר צמא	אַף אֶחָד
קיבה, מערכת העיכול	בחילות/הקאות	אַף אֶחָד
חזה, לב, מערכת הדם	כאבים/דפיקות לב בחזה, לחץ דם נמוך, טכיקרדיה.	קריסה קרדיו-וסקולרית, הפרעות קצב, אוטם שריר הלב (אצל אנשים עם מחלת עורקים כליליים קיימת), אי ספיקת לב חריפה (אצל אנשים עם תפקוד לקוי של שריר הלב קיימת).
מוח / מערכת העצבים	סחרחורת עילפון חוסר שקט ניכר בלבול	עוויתות של תת-מודע
אַחֵר	חוּלשָׁה	מָוֶת

חוקרים מוקדמים האמינו שחולים צריכים לחוות לפחות תגובה מבוקרת אחת של דיסולפירם-אלכוהול כדי להבין את השפעותיה. הנוהג של גרימת תגובה מכוונת על ידי מתן מינונים גדולים של אספרל בשילוב עם "עומס אלכוהול" נזנח. עבור רוב החולים, תיאור ברור ומשכנע של התגובה מספיק.

פרמקוקינטיקה

כ-80-95 אחוזים מהאספרל הנלקח דרך הפה נספג ממערכת העיכול ומופץ במהירות ברקמות ובאיברים. לאחר מכן הוא עובר מטבוליזם למגוון דיסולפידים מעורבים. החלק שלא נספג מופרש מהגוף. דיסולפירם קשור באופן בלתי הפיך ל-ALDH. ייתכן שיחלפו עד שבועיים עד שהגוף סינתז מספיק אנזים לא קשור כדי לעכל אלכוהול כראוי. זו הסיבה שצריכת אלכוהול עלולה לגרום לתסמינים לא נעימים במשך שבועיים לאחר שהמטופל נטל את המנה האחרונה של אספרל.

מינון וניהול

רופאים לא צריכים לרשום אספרל עד שינקטו הצעדים הבאים:

• ספר למטופל על אספרל וקבל הסכמה מדעת.
• יש להמתין עד שהמטופל יימנע משתיית אלכוהול במשך 12 שעות לפחות ו/או עד שרמת האלכוהול בנשיפה או בדם תהיה אפס.
• בצעו בדיקה גופנית, בדיקות בסיסיות של תפקודי כבד וכליות, ובדיקת הריון לנשים. בצעו אלקטרוקרדיוגרמה אם יש לכך אינדיקציה קלינית (למשל, היסטוריה של מחלת לב).
• השלם היסטוריה רפואית ופסיכיאטרית. קבע אלרגיות לדיסולפירם או לתרופות אחרות; תרופות מרשם ותרופות ללא מרשם, כולל ויטמינים; היסטוריה של מחלות לב וכלי דם, סוכרת, מחלת בלוטת התריס, הפרעת התקפים, הפרעה במערכת העצבים המרכזית או מחלת כליות או כבד; ועבור נשים, מצב רבייה, כולל הריון נוכחי או תוכניות להיכנס להריון או להניק.

מִנוּן

אספרל זמין לשימוש דרך הפה בלבד. טבליות זמינות בצורת 500 מ"ג. ניתן לכתוש את הטבליות ולערבב אותן עם נוזלים (מים, קפה, חלב, מיץ פירות) ויש ליטול אותן פעם ביום. אין להתחיל את התרופה עד שהמטופל הימנע משתיית אלכוהול במשך 12 שעות לפחות. על המטופלים להימנע מאלכוהול וממוצרים המכילים אלכוהול למשך 14 ימים לפחות לאחר הפסקת הטיפול באספרל, מכיוון שדווחו על תגובות דיסולפירם-אלכוהול עד שבועיים לאחר הפסקת הטיפול. אין תועלת בהעלאת מינון האספרל ליותר מ-500 מ"ג/יום.

מינון ראשוני	250 מ"ג/יום במנה אחת בבוקר או בערב למשך 1-2 שבועות.
מינון תחזוקה ממוצע	250 מ"ג/יום
טווח מינון	125–500 מ"ג/יום
מינון מקסימלי	500 מ"ג/יום

מידע נוסף על מינון כולל את הפרטים הבאים:

• יש להורות לחולים שחווים הרגעה עקב אספרל ליטול אותו לפני השינה. אם ההרגעה במהלך היום נמשכת, יש להפחית את המינון.
• אם המטופל יכול לשתות אלכוהול ללא בעיות בזמן שהוא נוטל את המינון ההתחלתי הסטנדרטי (דבר נדיר), יש להגדיל את המינון (ניתן להעלות את המינון ל-500 מ"ג/יום תוך ניטור קפדני). לעולם אין לחרוג מ-500 מ"ג/יום.
• יש להורות למטופלים ששכחו מנה ליטול אותה ברגע שנזכרו. עם זאת, אם כמעט הגיע הזמן למנה הבאה, עליהם לדלג על המנה שנשכחה.
• יש להמליץ למטופלים לעולם לא ליטול מנה כפולה של אספרל.

בקרת טיפול

ישנן ראיות חזקות לכך שמתן בפיקוח חיוני להיענות לטיפול באספרל (למשל, Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; נסקר על ידי Fuller & Gordis, 2004 ). למרות שאינו הכרחי לחלוטין, מתן בפיקוח על ידי רוקח, ספק שירותי בריאות או בן משפחה עדיף כמרכיב מרכזי בתוכנית הטיפול.

הטבלה מציגה את משטרי בדיקות המעבדה המומלצים לטיפול באספרל. באופן כללי, תפקודי כבד דורשים ניטור מתמיד עקב הקשר המזדמן של אספרל עם פגיעה בכבד. בניגוד לפגיעה בכבד הנגרמת על ידי אלכוהול, אשר בדרך כלל מראה יחס גבוה בין אספרטט אמינוטרנספראז לאלנין אמינוטרנספראז, פגיעה בכבד הנגרמת על ידי דיסולפירם מראה בדרך כלל עליות שוות ערך וגבוהות מאוד של שני האנזימים ( Bjornsson, Nordlinder & Olsson, 2006 ). נשים בהריון צריכות להפסיק ליטול את התרופה באופן מיידי. בדיקת טוקסיקולוגיה של שתן אינה שיטה אידיאלית לגילוי צריכת אלכוהול, אם כי לעיתים היא יכולה לזהות צריכת אלכוהול תוך מספר שעות מהבדיקה.

מחקרים מעבדתיים של טיפול באספרל

מרווח / תקופה	סוג הבדיקה
לפני תחילת טיפול באספרל, לאימות הימנעות וקביעת ערכי בסיס לאחר התייצבות	בדיקת אלכוהול בנשיפה או בדם (אם יש צורך קליני לאישור הימנעות מאלכוהול) בדיקות תפקודי כבד: אלנין אמינוטרנספראז, אספרטט אמינוטרנספראז, גמא-גלוטמיל טרנספראז, אלקליין פוספטאז, לקטט דהידרוגנאז, בילירובין, חלבון כללי, אלבומין, זמן פרותרומבין ספירת דם מלאה, בדיקות כימיות שגרתיות (אם יש צורך קליני) בדיקות תפקודי כליות: חנקן אוריאה בדם סטנדרטי (BUN), קריאטינין בדיקת הריון (נשים בגיל הפוריות)
10-14 ימים לאחר תחילת הטיפול, לאחר מכן מדי חודש (או בתדירות גבוהה יותר) במשך 6 החודשים הראשונים של הטיפול; כל 3 חודשים לאחר מכן	בדיקות תפקודי כבד: אלנין אמינוטרנספראז, אספרטט אמינוטרנספראז, גמא-גלוטמיל טרנספראז, בילירובין.
חודשי במהלך הטיפול	בדיקת הריון (נשים בגיל הפוריות)
כפי שמצוין קלינית במהלך הטיפול	בדיקות תפקודי כליות: BUN, קריאטינין. בדיקת טוקסיקולוגיה של שתן: מבוצעת רק אם יש חשש לשימוש לא מדווח באלכוהול או בסמים.

משך הטיפול והפסקת נטילת אספרל

שימוש ארוך טווח באספרל אינו גורם לסבילות. ניתן להמשיך במינון יומי רציף עד שהמטופל יגיע להימנעות יציבה מאלכוהול לטווח ארוך. בהתאם למטופל, הטיפול בתרופה זו יכול להימשך מספר חודשים או שנים. מחקר בן 9 שנים של 180 חולים עם תלות כרונית באלכוהול (Krampe et al., 2006) הגיע למסקנה שההשפעה החיובית של טיפול ארוך טווח (12 עד 20 חודשים) בפיקוח עם התרופה הייתה פסיכולוגית ולא פרמקולוגית, מכיוון שפלצבו עבד באותה מידה כמו אספרל. עם זאת, המחקר הראה שהסבירות שמטופל ימשיך להימנע במשך מספר שנים לאחר הפסקת הטיפול התרופתי קשורה ישירות למשך הטיפול המפוקח באספרל או פלצבו.

עבור חלק מהמטופלים שהשלימו בהצלחה את הטיפול באספרל ומתמודדים עם מצבי הישנות צפויים בסיכון גבוה, כגון אירועים חברתיים או נסיעות, ייתכן שיהיה מתאים להמשיך את הטיפול יחד עם התערבויות התנהגותיות כדי לעזור להם להתמודד עם המצב בסיכון גבוה ולמנוע הישנות.

אין תסמונת גמילה עם הפסקת מתן אספרל, אך יש להזהיר את המטופלים כי תגובות דיסולפירם-אלכוהול עשויות להתרחש תוך שבועיים לאחר הפסקת התרופה.

השתמש אספרל במהלך ההריון

למרות שאספרל אינו התווית נגד מוחלטת, יש להימנע ממנו משום שהסיכון לעובר אינו ידוע. (מטופלות בהריון צריכות לקבל טיפול התנהגותי, במידת הצורך במסגרת בית חולים). אין לתת אספרל לאמהות מניקות. מטופלות צריכות להפסיק להניק לפני נטילת תרופה זו.

התוויות נגד

אספרל אינה אופציה בטוחה לכולם. תרופה זו התווית נגד לחלוטין בחולים עם מחלת עורקים כליליים משמעותית או אי ספיקת לב. מקרים של אי ספיקת לב ומוות התרחשו בחולים עם מחלת שריר הלב חמורה זמן קצר לאחר תחילת התרופה. אספרל התווית נגד בפסיכוזה, מכיוון שהיא עלולה להחמיר את הפסיכוזה של המטופל. יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם היסטוריה של מחלת כבד, ועל הרופא לשקול את הסיכונים והיתרונות. חולים המקבלים מטרונידזול, פרלדהיד, אלכוהול או מוצרים המכילים אלכוהול (רטבים, תערובות לשיעול, חומץ) אינם צריכים לקבל תרופה זו ויש ללמד אותם מראש כדי למנוע תגובה של דיסולפירם-אלכוהול. לעולם אין לתת למטופל עם או בלי חשד לצריכת אלכוהול. יש להסכים ולהבין את התגובה של דיסולפירם-אלכוהול. אספרל עשויה להיות אופציה טיפולית עם זהירות בחולים עם התקפים, סוכרת, מחלת בלוטת התריס, פגיעה מוחית טראומטית ומחלת כליות עקב האפשרות לתגובה מקרית של דיסולפירם-אלכוהול.

אזהרות דיסולפירם

מצבו או נסיבותיו של המטופל	המלצות טיפול
היסטוריה של מחלות לב, סוכרת, תת פעילות של בלוטת התריס, אפילפסיה, נזק מוחי, דלקת כליות כרונית או חריפה, שחמת הכבד או אי ספיקת כבד	יש להשתמש בזהירות. אין ראיות לכך שחולים עם מחלת כבד קיימת נוטים יותר לרעילות חמורה בכבד כתוצאה מטיפול באספרל.
חולים עם הפטיטיס C	בהתבסס על הנתונים הזמינים כיום, אם רמות הטרנסאמינאז בבסיס הן תקינות או גבוהות רק במידה בינונית (פחות מחמישה פעמים הגבול העליון של הנורמלי), יש להשתמש תוך ניטור צמוד של תפקודי כבד.
ילדים ובני נוער	בטיחות ויעילות בילדים לא נקבעו. מחקר אחד מציע כי אספרל עשוי להיות בטוח ויעיל בקרב מתבגרים ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). יש להשתמש בזהירות.
חולים המקבלים או שקיבלו לאחרונה מטרונידזול, פרלדהיד, אלכוהול או מוצרים המכילים אלכוהול (למשל, סירופים לשיעול, טוניק); כמו כן חולים שנחשפו לאתילן דיברומיד או לאדיו (למשל, בצבע, מדלל צבע, לכה, שלאק)	אין להשתמש באספרל עד שהחומרים יצאו מגוף המטופל.
מטופלים המשתמשים במוצרים המכילים אלכוהול בצורות מוסוות (למשל, חומץ, רטבים, קרם אפטרשייב, משחות)	בקשו מהמטופלים לבדוק כל מוצר המכיל אלכוהול לפני השימוש בו על ידי מריחה על שטח עור קטן למשך 1-2 שעות. אם אין אדמומיות, גירוד או תופעות לוואי, המוצר בטוח לשימוש.
גיל 61 ומעלה	ייתכן שיידרש הפחתת מינון.

תופעות לוואי אספרל

לאספרל פרופיל סיכון מקובל. עם זאת, הוא קשור לתופעות לוואי רבות ותגובות בין תרופתיות, כולל מוות. תופעות הלוואי הנפוצות והפחות חמורות כוללות כאב ראש, נמנום, עייפות וריח רע מהפה (או טעם מתכתי). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

דווח על אירועים דרמטולוגיים, נוירולוגיים, פסיכיאטריים ולבביים. תופעות לוואי חמורות כוללות דלקת כבד, רעילות בכבד, פסיכוזה, התקפים, נוירופתיה פריפרית ודלקת עצב הראייה. תופעות לוואי דרמטולוגיות הן נדירות וכוללות דלקת עור אקספוליאטיבית, פריחה וגירוד. אי ספיקת כבד עלולה להתפתח לאחר חודשים רבים של טיפול. דווח על מקרים של אי ספיקת כבד פולמיננטית עם תוצאה קטלנית למרות הפסקת הטיפול בתרופה (מקרה אחד לכל 30,000 חולים שטופלו בשנה).

תופעות לוואי פסיכיאטריות הן נדירות. דווח על פסיכוזה, מצבי בלבול, אילמות, רעד בראש, פגיעה בזיכרון, ולעתים נדירות, קהות, וההשפעות תלויות במינון. התסמינים חולפים בדרך כלל עם הפסקת התרופה וקורס קצר של תרופות אנטי-פסיכוטיות. פסיכוזה עשויה לנבוע מאינטראקציה בין אספרל לקנאביס. תופעות לוואי נוירולוגיות שליליות עשויות להופיע כבר 10 ימים לאחר הופעת התופעה. פולינוירופתיה אקסונלית היא תופעת לוואי נדירה. דווח על מקרים מסוימים של פולינוירופתיה סנסומוטורית חמורה הכוללת עצבי גולגולת תוך מספר שבועות מתחילת טיפול באספרל במינון של 500 מ"ג. נוירופתיה מתרחשת במקרה אחד לכל 1000 חולים הנוטלים אספרל בשנה.

אינטראקציות בין תרופתיות מתרחשות עם תרכובות המשתמשות במערכת האנזימים ציטוכרום P450 לחילוף חומרים חמצוני. אינטראקציה זו עשויה להתרחש עם התרופות הבאות: אמיטריפטילין, אימיפרמין, פניטואין, כלורדיאזפוקסיד, דיאזפאם, אומפרזול ואצטמינופן. אינטראקציות בין תרופתיות עשויות להתרחש עם תרופות אחרות שאינן מופיעות ברשימה. סילוק איטי של אספרל עלול לגרום לתגובה של דיסולפירם-אלכוהול תוך ארבעה עשר ימים מהפסקת הטיפול.

תופעות לוואי של אספרל והטיפול בהן

דלקת עצב הראייה	בדרך כלל מאובחן לאחר שהמטופל מתלונן על ליקוי ראייה. יש להפסיק את נטילת התרופה ולבצע בדיקה אופטלמולוגית.
דלקת עצב פריפרית, פולינויריטיס, נוירופתיה פריפרית	בדרך כלל מאובחן לאחר שהמטופל מתלונן על נימול (קהות או עקצוץ). יש להפסיק את נטילת אספרל ולהשגיח על המטופל או להזמין בדיקה נוירולוגית.
דלקת כבד, כולל דלקת כבד כולסטטית ופולמיננטית, ואי ספיקת כבד*	כאשר מופיעים או נצפים תסמינים של תפקוד כבד לקוי, יש לבצע בדיקה גופנית ובדיקות תפקודי כבד נוספות. אם מתגלות עדויות קליניות או מעבדתיות לתפקוד כבד לקוי, יש להפסיק את מתן אספרל באופן מיידי. יש לשמור על ניטור קליני של התסמינים ותפקודי הכבד. יש לעקוב אחר הממצאים עד להחלמה.
פְּסִיכוֹזָה	דווח על תגובות פסיכוטיות לאספרל, שבדרך כלל קשורות למינון גבוה של התרופה, רעילות הקשורה לתרופות אחרות (למשל, מטרונידזול, איזוניאזיד) או גילוי של פסיכוזות בסיסיות בחולים שחווים לחץ של גמילה מאלכוהול. אם מאובחנת פסיכוזה ותרופות אחרות המקיימות אינטראקציה, יש להפחית או להפסיק את התרופה ולטפל בפסיכוזות בסיסיות לפי הצורך.

נזק כבד חמור הנגרם על ידי אספרל הוא נדיר והגורם המדויק שלו אינו ידוע.

מנת יתר

במקרה של מנת יתר, פנה למרכז לבקרת רעלים מקומי. אין מידע על הטיפול במנת יתר של אספרל ואין נוגדן. ייתכן שיהיה צורך בטיפול תומך עם חמצן משלים, ניטור לב ונוזלים תוך ורידיים. אם התסמינים חמורים, יש להתייעץ עם רופא. מקרים של בליעה של 5 גרם או יותר גרמו לפרקינסון, כוריאוטוזיס ותסמונת תלמית. המינונים לא צריכים לעלות על 500 מ"ג/יום לטיפול בתלות באלכוהול, והמינונים לטיפול בגידולים ממאירים טרם נקבעו.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

הכנה, תרופה, תרופה	אפקט אספרל	פעולה מומלצת
בנזודיאזפינים כלורדיאזפוקסיד (ליבריום ® ) דיאזפאם (ואליום ® )	מפחית את סילוק הפלזמה של כלורדיאזפוקסיד או דיאזפאם.	תחליף לאוקסזפאם (Serax® ) או לורזפאם ( Ativan® )
איזוניאזיד	עלול לגרום להליכה לא יציבה, שינויים במצב הנפשי	הפסק ליטול אספרל אם מתרחשת תופעה כלשהי.
Rifampicin (Rifadin ®, Rimactan ® )	אם משתמשים בו עם איזוניאזיד לטיפול בשחפת, ראה השפעות איזוניאזיד לעיל.	התאימו את המינון במידת הצורך.
מטרונידזול (פלאגיל® )	מגביר את הסבירות לבלבול או פסיכוזה.	אין לרשום אספרל ומטרונידזול בו זמנית.
נוגד קרישה דרך הפה (למשל, וורפרין [קומדין ® ])	מעכב את חילוף החומרים של וורפרין	התאימו את המינון במידת הצורך.
היפוגליקמי דרך הפה	יוצר תגובות דמויות דיסולפירם עם אלכוהול.	יש לעקוב בקפידה אחר מתן בו-זמני של תרופות היפוגליקמיות דרך הפה ואספרל.
פניטואין (דילנטין ® )	מגביר את רמות הסרום על ידי עיכוב CYP 450 2C9	יש לוודא את רמת הפניטואין בסרום הבסיסית לפני טיפול באספרל; יש להעריך מחדש את הרמה במהלך הטיפול; יש להתאים את המינון אם רמת הפניטואין עולה.
תאופילין	מגביר את רמות הסרום על ידי עיכוב CYP 450 1A2	יש לוודא את רמת התאופילין בסרום הבסיסית לפני טיפול באספרל; להעריך מחדש את הרמה במהלך הטיפול; להתאים את המינון אם רמת התאופילין בסרום עולה.
תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, אמיטריפטילין (אלאוויל ® )	עלול לגרום לדליריום בשימוש בו זמנית	התאם את המינון, הפסק ליטול אספרל, או עבור לסוג אחר של תרופות נוגדות דיכאון.
דסיפרמין (נורפרמין ® ), אימיפרמין (Tofranil ® )	מפחית את הסילוק הכולל מהגוף ומגדיל את זמן מחצית החיים ואת רמות השיא בפלזמה של דסיפראמין או אימיפראמין.	יש לעקוב מקרוב; להתאים את המינון במידת הצורך.

תנאי אחסון

יש להרחיק מהישג ידם של ילדים; יש לסגור היטב במיכל המקורי; יש לאחסן בטמפרטורת החדר, הרחק מחום ולחות עודפים (לא בחדר האמבטיה או ליד כיור); יש להשליך כאשר פג התאריך או שאינו נחוץ עוד.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם אנטקסון, נלטרקסין, לידבין עם ביוטרדין, טטורם וויוויטרון עם מדיכרונאל ודיסולפירם, כמו גם קולמה ונלטרקס.

אספרל עשוי לשמש כתוספת לטיפול פסיכו-סוציאלי להפסקת צריכת אלכוהול עבור מטופלים המסוגלים להשיג הימנעות ראשונית של לפחות 12 שעות, מחויבים לשמירה על הימנעות, מסכימים ליטול תרופות ואין להם התוויות נגד לתרופה.

יְעִילוּת

הראיות ליעילות הטיפול באספרל מעורבות. (לעיון בחלק מהדיווחים, עיינו בביבליוגרפיה המבוארת ובסקירת הספרות באתר www.kap.samhsa.gov.)

תוצאות חיוביות

מחקרים שמצאו כי אספרל יעיל בטיפול בתלות באלכוהול מדגישים לעתים קרובות את הנסיבות בהן הוא ניתן לחולים. בפרט, רמת ואיכות הפיקוח על המטופל בזמן נטילת התרופה נחשבות למרכיבים חשובים בהצלחתה (למשל, Brewer, Meyers, & Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). מספר מחקרים הראו כי אספרל שניתן בצו בית משפט מגביר את היעילות על ידי הגברת ההיענות לתרופה ( Martin, Clapp, Alfers, & Beresford, 2004; Martin, Mangum, & Beresford, 2005 ). שימוש בתמריצים, התקשרות עם המטופל ועם בן/בת הזוג כדי להבטיח היענות, תזכורות קבועות למטופל, וחינוך התנהגותי ותמיכה חברתית למטופל עשויים גם הם לשפר את יעילותה של אספרל על ידי הגברת ההיענות.

רוב המומחים (למשל, Schuckit, 2006 ) מסכימים כי אספרל דורש שימוש בתוכנית טיפול תרופתית ייעודית כדי להשיג תגובה אופטימלית. מחקר אחד מציע כי הוא עשוי להיות יעיל יותר בקידום הימנעות לטווח קצר ובשמירה על הטיפול לאחר ניקוי רעלים מאשר במניעת הישנות לטווח ארוך (למשל, Chandrasekaran, Sivaprakash, & Chitraleka, 2001 ). עם זאת, המחקר הקפדני ביותר של טיפול בדיסולפיראם ( Fuller et al., 1986 ) הראה באופן עקבי כי אספרל (250 מ"ג/יום), בהשוואה לפלצבו (1 מ"ג/יום) או הוויטמין, הפחית את שיעור ימי השתייה במהלך המחקר (שנה אחת) בקרב גברים ותיקים שדיווחו על שתיית אלכוהול. עם זאת, לא היה הבדל בין קבוצות הטיפול באחוז הוותיקים שנותרו הימנעים מאלכוהול לאורך כל תקופת המחקר.

ממצאים שליליים

ישנם מומחים הדוחים את אספרל כאפשרות טיפול בת קיימא, במיוחד במסגרות של רפואה ראשונית. מסקנה זו מבוססת על תוצאות מעורבות מניסויים קליניים של אספרל ותופעות לוואי חמורות שעלולות לנבוע מתגובת דיסולפירם-אלכוהול, כמו גם חששות לגבי תופעות לוואי חמורות אחרות שעלולות להיות ו"בעיות היענות" ( וויליאמס, 2005, עמ' 1776–1777). היכולת לספק פיקוח מתמשך על אספרל עשויה להיות מוגבלת במסגרות של רפואה ראשונית.

חולים זכאים

קבוצת הקונצנזוס הגיעה למסקנה כי דיסולפירם יעיל ביותר עבור חולים שעברו ניקוי רעלים או נמצאים בשלבים מוקדמים של הימנעות מאלכוהול, במיוחד כאשר הם מחויבים להימנעות ומנוטרים כראוי באופן שוטף. ייתכן שאספרל לא יפחית את הרצון לשתות אלכוהול. עם זאת, הוא עשוי לסייע במוטיבציה של המטופל להימנע. כמו בתרופות אחרות, היעילות הכוללת עולה גם כאשר אספרל ניתנת בשילוב עם התערבויות התנהגותיות אינטנסיביות.

חולים עם שיקול דעת לקוי באופן חמור או אימפולסיביות גבוהה עקב מחלת נפש קשה או פגיעה קוגניטיבית עשויים שלא להיות מועמדים מתאימים לטיפול בתרופה זו.

בְּטִיחוּת

דיסולפירם משמש לטיפול בתלות באלכוהול כבר כמעט 60 שנה. מקרי מוות כתוצאה מתגובות דיסולפירם-אלכוהול הפכו לנדירים משום שמשתמשים במינונים נמוכים יותר וחולים עם מחלת לב קשה אינם מקבלים טיפול באספרל ( צ'יק, 1999 ). הרעילות הכבדית שלו נותרה בעיה אצל חלק מהחולים.

תופעות הלוואי הן בדרך כלל קלות. תגובות לוואי חמורות הן נדירות. עם זאת, יש לעקוב אחר מטופלים המקבלים דיסולפירם לאיתור רעילות בכבד. אספרל עלול לגרום לדלקת כבד, אך הסיכון קטן. הפטיטיס הנגרמת על ידי דיסולפירם מוערכת כמתרחשת ב-1 מתוך 25,000 ( Wright, Vafier, & Lake, 1988 ) עד 1 מתוך 30,000 ( Chick, 1999, p. 427) מטופלים בשנה. מספר לא פרופורציונלי של מקרים אלה עשוי להיות עקב השימוש באספרל לטיפול באלרגיה לניקל (אינדיקציה נדירה אך ידועה לשימוש בדיסולפירם).

אזהרה מפני המלכודות של אספרל

אין לתת אספרל למטופל שיכור או ללא ידיעתו המלאה. על הרופא להדריך את קרובי המשפחה בהתאם. לפני תחילת הטיפול, על הרופא ליידע את המטופלים ובני משפחותיהם על תגובת הדיסולפירם-אלכוהול, כולל העובדה שתגובה זו עשויה להתרחש תוך 14 יום בין המנה האחרונה של התרופה לבין צריכת אלכוהול.