מיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה (מיאלומטוזיס; מיאלומה של תאי פלזמה) היא גידול של תאי פלזמה המייצר אימונוגלובולינים חד שבטיים הפולשים והורסים את העצם הסמוכה.

הביטויים הנפוצים ביותר של המחלה הם כאבי עצמות, אי ספיקת כליות, היפרקלצמיה, אנמיה וזיהומים חוזרים. האבחון דורש נוכחות של חלבון M (לעתים קרובות קיים בשתן ונעדר בסרום), שינויים הרסניים בעצמות, קביעת שרשראות קלות בשתן וספירת תאי פלזמה מוגברת במח העצם. בדרך כלל נדרשת ביופסיה של מח העצם. טיפול ספציפי כולל כימותרפיה סטנדרטית (בדרך כלל עם חומרים אלקילטיביים, גלוקוקורטיקואידים, אנתרציקלינים, תלידומיד) ומלפלן במינון גבוה עם השתלת תאי גזע מדם היקפי אוטולוגי.

שכיחות מיאלומה נפוצה היא 2 עד 4 לכל 100,000 תושבים. יחס הגברים לנשים הוא 6:1, ורוב החולים מעל גיל 40. שכיחות המחלה בשחורים גבוהה פי שניים מאשר אצל לבנים. האטיולוגיה אינה ידועה, אם כי גורמים כרומוזומליים וגנטיים, קרינה ותרכובות כימיות משחקים תפקיד.

[ 1 ], [ 2 ]

פתופיזיולוגיה של מיאלומה נפוצה

גידולי תאי פלזמה (פלסמציטומות) מייצרים IgG בכ-55% ו-IgA בכ-20% מהחולים עם מיאלומה נפוצה. חלבון בשתן מסוג Bence Jones, שהיא נוכחות של שרשראות קלות חד שבטיות חופשיות של K או X בשתן, נמצא ב-40% מהחולים הללו. ב-15-20% מהחולים, תאי פלזמה מפרישים רק חלבון Bence Jones. לחולים אלו יש שכיחות גבוהה יותר של הרס עצם, היפרקלצמיה, אי ספיקת כליות ועמילואידוזיס בהשוואה לחולים אחרים עם מיאלומה. מיאלומה מסוג IgD מתרחשת בכ-1% מהמקרים.

אוסטאופורוזיס מפושטת או הרס מקומי של רקמת עצם מתפתח לרוב בעצמות האגן, עמוד השדרה, הצלעות והגולגולת. הפגיעות נגרמות על ידי החלפת רקמת עצם על ידי פלסמציטומה מתפשטת או על ידי הפעלת אוסטאוקלסטים על ידי ציטוקינים המופרשים על ידי תאי פלסמה ממאירים. נגעים אוסטאוליטיים הם בדרך כלל מרובים, אך לעיתים נמצאים גידולים תוך-גרמיים בודדים. פלסמציטומות חוץ-גרמיות הן נדירות, אך ניתן למצוא אותן בכל רקמה, במיוחד בדרכי הנשימה העליונות.

היפרקלצמיה ואנמיה קיימות בדרך כלל. אי ספיקת כליות (מיאלומה בכליה) שכיחה, הנגרמת על ידי מילוי צינוריות הכליה במסת חלבון, ניוון של תאי האפיתל של הצינורות והתפתחות של פיברוזיס אינטרסטיציאלי.

רגישות מוגברת לזיהומים חיידקיים נובעת מירידה בייצור של אימונוגלובולינים תקינים ומגורמים אחרים. עמילואידוזיס משני מתרחש ב-10% מהחולים עם מיאלומה, לרוב בחולים עם חלבון בשתן של בנס ג'ונס.

תסמינים של מיאלומה נפוצה

כאבי עצמות מתמשכים (במיוחד בעמוד השדרה ובחזה), אי ספיקת כליות וזיהומים חיידקיים חוזרים הם הביטויים הנפוצים ביותר של מיאלומה נפוצה. שברים פתולוגיים שכיחים. הרס חוליות עלול לגרום לדחיסה של חוט השדרה ולשיתוק. התסמין השולט הוא לעיתים קרובות אנמיה, שעשויה להיות הסיבה היחידה לבדיקת המטופל; לחלק מהמטופלים יש ביטויים של תסמונת היפר-צמיגות (ראה להלן). נוירופתיה היקפית, תסמונת התעלה הקרפלית, דימום חריג ותסמינים של היפרקלצמיה (למשל, פוליאוריה, פולידיפסיה) שכיחים. לימפדנופתיה והפטוספלנומגליה אינן שכיחות בחולים עם מיאלומה נפוצה.

אבחון של מיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה נחשדת בחולים מעל גיל 40 עם כאבי עצמות בלתי מוסברים (במיוחד בלילה או בזמן מנוחה), תסמינים אופייניים אחרים, או חריגות מעבדה כגון רמות חלבון גבוהות בדם ובשתן, היפרקלצמיה, אי ספיקת כליות או אנמיה. ההערכה כוללת ספירות דם שגרתיות, אלקטרופורזה של חלבונים, בדיקה רנטגן ובדיקת מח עצם.

גרסאות של ביטויים של מיאלומה נפוצה

טוֹפֶס	מְאַפיֵן
פלסמציטומה חוץ-מדולרית	פלסמציטומות נמצאות מחוץ למח העצם.
פלסמציטומה של עצם בודדת	נגע עצם יחיד של פלסמציטומה, שבדרך כלל מייצר חלבון M
מיאלומה אוסטאוסקלרוטית (תסמונת POEMS)	פולינוירופתיה (פולינוירופתיה דלקתית כרונית), אורגנומגליה (הפטומגליה, ספלנומגליה, לימפדנופתיה), אנדוקרינופתיה (למשל, גינקומסטיה, ניוון אשכים), חלבון M, שינויים בעור (למשל, היפרפיגמנטציה, צמיחת שיער מוגברת)
מיאלומה לא מפרישה	היעדר חלבון M בסרום ובשתן, נוכחות חלבון M בתאי פלזמה

בדיקות דם סטנדרטיות כוללות ספירת דם מלאה, שקיעת דם (ESR) ובדיקת כימיה של הדם. אנמיה קיימת ב-80% מהחולים, בדרך כלל נורמוציטית-נורמוכרומית עם היווצרות של מספר אגלוטינטים, הכוללים בדרך כלל 3 עד 12 תאי דם אדומים.

ספירת תאי הדם הלבנים וטסיות הדם בדרך כלל תקינות. רמות BUN, קריאטינין בסרום וחומצת שתן לעיתים קרובות גבוהות, ו-ESR עשוי לעלות על 100 מ"מ/שעה. פער האניונים לעיתים נמוך. היפרקלצמיה קיימת באבחון ב-10% מהחולים.

מבוצעת אלקטרופורזה של חלבון בסרום, ואם לא מתקבלת תוצאה חד משמעית, מבוצעת אלקטרופורזה של חלבון מרוכז בשתן במשך 24 שעות. אלקטרופורזה של חלבון בסרום מזהה חלבון M ב-80-90% מהחולים. 10-20% הנותרים מהחולים מזהים בדרך כלל שרשראות קלות חד שבטיות חופשיות (חלבון בנס ג'ונס) או IgD. בחולים אלה, אלקטרופורזה של חלבון בשתן כמעט תמיד מזהה חלבון M. אלקטרופורזה של אימונופיקסציה מזהה את סוג האימונוגלובולינים של חלבון M ולעתים קרובות מזהה חלבון שרשרת קלה אם אימונואלקטרופורזה של חלבון בסרום הייתה שלילית כוזבת. אלקטרופורזה של אימונופיקסציה מומלצת אם אלקטרופורזה של חלבון בסרום הייתה שלילית וקיים חשד חזק למיאלומה.

בדיקה רנטגן כוללת תמונות כלליות של עצמות השלד. ב-80% מהמקרים, יש אוסטאופורוזיס מפושטת או שינויים ליטיים של עצמות מעוגלות. סריקת עצמות רדיונוקלידית בדרך כלל אינה אינפורמטיבית. MRI יכול לספק תמונה מפורטת יותר ומומלץ אם יש כאב ותסמינים נוירולוגיים ואין נתונים ברנטגן קונבנציונלי.

כמו כן מבוצעות שאיבת מח עצם וביופסיה, אשר חושפות פיזור מפושט או הצטברות של תאי פלזמה, דבר המצביע על נוכחות של גידול במח עצם. נזק למח העצם לרוב אינו אחיד ולעתים קרובות נקבע מספר מוגבר של תאי פלזמה בדרגות שונות של התבגרות. לעיתים מספר תאי הפלזמה תקין. המורפולוגיה של תאי הפלזמה אינה תלויה בסוג האימונוגלובולינים המסונתזים.

בחולה עם חלבון M בסרום, יש סיבה לחשוד במיאלומה אם רמת החלבון בשתן של בנס ג'ונס גבוהה מ-300 מ"ג/24 שעות, נגעים אוסטאוליטיים (ללא עדות לסרטן גרורתי או מחלת גרנולומטוטית), ונוכחות של רמות גבוהות של תאי פלזמה במח העצם.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

טיפול במיאלומה נפוצה

מטופלים זקוקים לטיפול תומך נרחב. טיפול תומך באמבולטור מסייע בשמירה על צפיפות העצם. משככי כאבים ומינונים פליאטיביים של טיפול בקרינה (18-24 Gy) יכולים להקל על כאבי עצמות. עם זאת, טיפול בקרינה עלול להפריע לכימותרפיה. כל המטופלים צריכים לקבל גם ביספוספונטים, אשר מפחיתים את הסיכון לסיבוכים שלדיים, מקלים על כאבי עצמות ובעלי פעילות אנטי-גידולית.

שתייה מספקת מונעת נזק כלייתי. אפילו חולים עם פרוטאינוריה מסיבית וארוכת טווח על פי בנס ג'ונס (10-30 גרם/יום) יכולים לשמר את תפקוד הכליות אם הם שומרים על תפוקת שתן של יותר מ-2000 מ"ל/יום. בחולים עם פרוטאינוריה על פי בנס ג'ונס, התייבשות המלווה במתן חומר ניגוד תוך ורידי בריכוז אוסמולרי גבוה עלולה לגרום לאי ספיקת כליות חריפה.

היפרקלצמיה מטופלת באמצעות שתייה מרובה וביספוספונטים, לעיתים עם פרדניזולון במינון של 60-80 מ"ג דרך הפה מדי יום. למרות שרוב החולים אינם זקוקים לאלופורינול, 300 מ"ג מדי יום מותנה בנוכחות אי ספיקת כליות או תסמינים של היפרוריקמיה.

חיסון מונע נגד זיהום פנאומוקוקלי ושפעת מומלץ. אנטיביוטיקה נקבעת עבור זיהומים חיידקיים מתועדים ואנטיביוטיקה פרופילקטית שגרתית אינה מומלצת. אימונוגלובולין תוך ורידי מונע עשוי להפחית את הסיכון לסיבוכים זיהומיים ובדרך כלל נקבע לחולים עם זיהומים חוזרים תכופים.

אריתרופויאטין רקומביננטי (40,000 יחידות תת עוריות 3 פעמים בשבוע) משמש לחולים עם אנמיה שאינה מתוקנת על ידי כימותרפיה. אם אנמיה מובילה להפרעות קרדיווסקולריות, משתמשים בעירויי תאי דם אדומים. אם מתפתחת תסמונת היפר-צמיגות, מבוצעת פלסמפרזה. כימותרפיה מסומנת להפחתת חלבון M בסרום או בשתן. נויטרופניה פוסט-ציטוסטטית יכולה לתרום להתפתחות סיבוכים זיהומיים.

כימותרפיה סטנדרטית מורכבת בדרך כלל מקורסים של מלפלן דרך הפה [0.15 מ"ג/(ק"ג x יום) דרך הפה] ופרדניזולון (20 מ"ג 3 פעמים ביום) כל 6 שבועות, עם הערכת תגובה לאחר 3-6 חודשים. פוליכימותרפיה יכולה להתבצע באמצעות משטרי טיפול שונים עם מתן תרופות תוך ורידי. משטרי טיפול אלה אינם משפרים את ההישרדות ארוכת הטווח בהשוואה לשילוב של מלפלן ופרדניזולון, אך עשויים לספק תגובה מהירה יותר בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי. השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגית מסומנת לחולים מתחת לגיל 70 עם תפקוד לבבי, כבדי, ריאתי וכליות תקין עם מחלה יציבה או תגובה טובה לאחר מספר קורסים של כימותרפיה סטנדרטית. חולים אלה מקבלים כימותרפיה ראשונית עם וינקריסטין, דוקסורוביצין ודקסמתזון או דקסמתזון עם תלידומיד. כאשר מתן גורם גדילה מיאלואידי נחוץ, תרופות המדכאות את תפקוד מח העצם, חומרים אלקילטיים וניטרוסוריאה אינן נקבעות. השתלה אלוגנית עם משטרי התניה שאינם מיאלואבלטיביים (למשל, ציקלופוספמיד במינון נמוך ופלודרבין או רדיותרפיה) עשויה לשפר את ההישרדות ללא מחלה ל-5-10 שנים אצל חלק מהחולים עקב ירידה ברעילות ונוכחות אפקט אלוגני חיסוני נגד מיאלומה. שיטה זו מסומנת לחולים מתחת לגיל 55 עם רזרבה פיזיולוגית טובה. במיאלומה חוזרת או עמידה לטיפול, נעשה שימוש בתרופות חדשות (תלידומיד, תרופות אימונומודולטוריות, מעכבי פרוטאזום); יעילותן של תרופות אלו כטיפול קו ראשון נחקרת.

טיפול תחזוקתי ניתן באמצעות תרופות שאינן כימותרפיות, כולל אינטרפרון, המספקות השפעות ארוכות טווח אך יש להן כמה תופעות לוואי. השימוש בגלוקוקורטיקואידים כטיפול תחזוקתי נחקר כעת.

פרוגנוזה למיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה היא מחלה פרוגרסיבית עם חציון הישרדות של כ-3-4 שנים עם כימותרפיה סטנדרטית וכ-4-5 שנים עם כימותרפיה במינון גבוה והשתלת תאי גזע. הטיפול משפר את איכות החיים ואת תוחלת החיים ב-60% מהחולים. סימנים פרוגנוסטיים שליליים באבחון כוללים רמות גבוהות של חלבון M בסרום או בשתן, רמות גבוהות של בטא _2- מיקרוגלובולין בסרום (> 6 מיקרוגרם/מ"ל), נגעים מפושטים בעצמות, היפרקלצמיה, אנמיה ואי ספיקת כליות.