סינתזה, הפרשת חילוף החומרים של catecholamines

השכבה המוחית של בלוטות האדרנל מייצרת תרכובת הרחק סטרואידים של המבנה. הם מכילים גרעין 3,4-dihydroxyphenyl (catechol) והם נקראים catecholamines. אלה כוללים אדרנלין, נוראדרנלין ודופאמין ביתא-אוקסיטירמין.

רצף הסינתזה של catecholamines הוא די פשוט: tyrosine → dioxyphenylalanine (DOPA) → דופמין → noradrenaline → אדרנלין. טירוזין נכנס לגוף עם מזון, אבל זה יכול גם להיווצר פנילאלנין בכבד תחת הפעולה של hydroxylase פנילאלנין. המוצרים הסופיים של טרנספורמציה של טירוזין ברקמות שונים. בשנת לשד הכליה התהליך ממשיך לדרוך היווצרות אדרנלין, בקצות העצבים הסימפתטית - נוראדרנלין, בנוירונים מסוימים של הטופס המלא סינתזה דופמין קטכולאמינים מערכת העצבים המרכזית.

ההמרה של טירוזין ל DOPA הוא מזרז על ידי tyrosine hydroxylase, cofactors אשר מהם tetrahydro-biopterin וחמצן. הוא האמין כי זה אנזים זה מגביל את המהירות של כל התהליך של biosynthesis catecholamine והוא מעוכב על ידי מוצרים סופיים של התהליך. טירוזין hydroxylase הוא הנושא העיקרי של השפעות רגולטוריות על biosynthesis catecholamine.

צובר מרת דופמין מזורז על ידי האנזים DOPA-decarboxylase (פקטור - pyridoxal) שהינה יחסי שאינו ספציפית decarboxylated, וחומצת L-אמינו ארומטיות אחרת. עם זאת, ישנם סימנים של האפשרות לשנות את הסינתזה של catecholamines על ידי שינוי הפעילות ואת האנזים הזה. בכמה נוירונים אין אנזימים להמרה נוספת של דופמין, וזה המוצר הסופי. רקמות אחרות מכילות דופאמין-בטא-הידרוקסילאז (cofactors - נחושת, חומצה אסקורבית וחמצן), אשר ממיר דופמין לתוך נוראפינפרין. ב medulla של בלוטות יותרת הכליה (אבל לא בסוף העצבים הסימפתטיים) יש phenylthanolamine - methyltransferase, המהווה אדרנלין מנוראדרנלין. התורם של קבוצות מתיל במקרה זה הוא S-adenosylmethionine.

חשוב לזכור כי הסינתזה של phenylethanolamine-N-Metiltransferazy המושרה על ידי גלוקוקורטיקואידים שנופלים שכבת קליפת מוח מוחות של וריד השער. אולי כאן טמון ההסבר לעובדה של איחוד שתי בלוטות אנדוקריניות שונות באיבר אחד. המשמעות של סינתזה בסטרואידים של אדרנלין הדגיש ידי העובדה כי תאים לשד הכליה לייצר נוראפינפרין, מסודרים סביב כלי עורקים, בעוד תאי דם מתקבלים adrenalinprodutsiruyuschie בעיקרו של הסינוסים ורידי, מקומי קליפת יותרת הכליה.

קריסת קטכולאמינים מתרחשת בעיקר בהשפעת שתי מערכות אנזים: catechol-O-methyltransferase (COMT) ו מונואמין אוקסידאז (MAO). הדרכים העיקריות של אפינפרין ונוראפינפרין של ריקבון הראו סכמטי באיור. 54. תחת פעולה של COMT בנוכחות תורם של S-adrenozilmetionina קטכולאמינים קבוצות מתיל והוסב metanephrine normetanephrine (3-O-מתיל-נגזרות של אפינפרין ונוראפינפרין), אשר תחת השפעת MAO הופכת אלדהידים ועוד (בנוכחות אלדהיד) ב vanillyl-mandelic חומצה (ICH) - תוצר של נוראדרנלין ואדרנלין השפלה הראשי. באותו מקרה, כאשר נחשף לראשונה פעולה קטכולאמינים MAO, לא COMT, הם מומרים אלדהיד 3,4-dioksimindalevy, ולאחר מכן תחת השפעת אלדהיד ו COMT - חומצה 3,4-dioksimindalnuyu ואת התקן תוך רחמי. בנוכחות dehydrogenase אלכוהול קטכולאמינים עלול להיווצר 3-methoxy-4-oksifenilglikol, השפלה לוואי סוף הראשי של אפינפרין ונוראפינפרין במערכת העצבים המרכזית.

דופמין התפוררות ממשיך באופן דומה, למעט העובדה מטבוליטים שלו הם נטולי קבוצות הידרוקסיל על האטום בטא-חמצני, ולכן, במקום homovanillic נוצר חומצה vanillyl-mandelic (HVA) ו 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya חומצה.

קיומו של מסלול קוינואיד לחמצון המולקולה של קטצ'ולאמינים, שבו מוצרים בינוניים עם פעילות ביולוגית מובהקת, יכול גם להיות postulated.

נוצר על ידי פעולה של אנזימים cytosolic, אדרנלין ונוראדרנלין ב קצות העצבים הסימפתטית, לשד הכליה והזן את גרגרי הפרשה שמגן עליהם מפני פעולה של אנזימים degradative. לכידת catecholamines עם גרגרים דורש עלויות האנרגיה. בשנת גרגרי chromaffin של קטכולאמינים לשד הכליה קשורים באופן הדוק ATP (ביחס של 4: 1) וחלבונים ספציפיים - chromogranin שמונע דיפוזיה של הורמונים מן הגרגרים בציטופלסמה.

גירוי ישיר של הפרשת קטכולאמינים הוא כנראה חדירה לתא סידן מגרה exocytosis (גרגרי קרום היתוך עם תא השטח הפער שלהם עם תשואה כוללת של תוכן מסיסים - קטכולאמינים, דופמין בטא-hydroxylase, ATP ו Chromogranin - לתוך הנוזל החוץ-תאי) .

השפעות פיזיולוגיות של catecholamines ואת מנגנון הפעולה שלהם

ההשפעות של catecholamines להתחיל עם אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים של תאים היעד. אם הקולטנים עבור בלוטת התריס ו הורמונים סטרואידים ממוקמים בתוך התאים, ואז קולטנים עבור catecholamines (כמו גם אצטילכולין הורמונים פפטיד) נמצאים על פני התא החיצוני.

זה כבר זמן רב נקבע כי בגין חלק אדרנלין תגובות או נוראדרנלין יעיל יותר מאשר isoproterenol קטכולאמינים הסינטטי, ואילו עבור אחרים את האפקט עדיף על הפעולה של אפינפרין ונוראפינפרין isoproterenol או. בהתבסס על תפיסה זו לנוכחות של שני סוגים של רקמות פותחה אלפא אדרנרגיים וביתא, ורק כל אחד משני סוגים אלה עשויים להיות נוכחים בחלק מהם. Isoproterenol הוא אגוניסט החזק ביותר של קולטני בטא-אדרנרגיים, ואילו phenylephrine תרכובת הסינטטי - אגוניסט החזק ביותר של קולטנים אדרנרגיים אלפא. קטכולאמינים טבעי - אדרנלין ונוראדרנלין - הם מסוגלים לתקשר עם קולטנים מסוגים שניהם, אבל האדרנלין לוקח זיקה גדולה יותר עבור בטא, ונוראפינפרין - אלפא-קולטנים.

קטכולאמינים חזקים להפעיל קולטניים בטאו-אדרנרגיים לב מ קולטני בטא של שריר חלק, מה שמאפשר את סוג בטא מחולק תת: קולטני-beta1 (לב, תאי שומן) ואת קולטני beta2 (הסמפונות, כלי דם, וכו '...). הפעולה של isoproterenol על פעולה מעולה קולטן beta1 של אדרנלין ונוראדרנלין רק 10 פעמים, בעוד-קולטנים beta2 הוא פועל 100-1000 פעמים יותר חזק מאשר קטכולאמינים טבעי.

השימוש של אנטגוניסטים ספציפיים (phentolamine ו phenoxybenzamine נגד אלפא ו propranolol עבור קולטני בטא) אישר את הלימות של סיווג של adrenoreceptors. דופמין הוא מסוגל לקיים אינטראקציה עם שני אלפא וביתא-קולטנים, אלא ברקמות השונות (המוח, בלוטת יותרת המוח, כלי) נמצאו קולטנים דופאמינרגיים עצמו חוסם ספציפי שהוא haloperidol. מספר קולטני הבטא נע בין 1,000 ל -2000 לכל תא. השפעות ביולוגיות של catecholamines בתיווך קולטני בטא קשורים, ככלל, עם הפעלת adenylate cyclase ועלייה בתוכן תאיים של cAMP. הקולטן והאנזים, למרות שהם מחוברים באופן תפקודי, אך מייצגים מקרומולקולות שונות. ב אפנון של פעילות cyclase adenylate, תחת ההשפעה של מורכבות הורמון קולטן, גנוזין טריפוספט (GTP) ו נוקליאוטידים אחרים purine מעורבים. על ידי הגדלת הפעילות של האנזים, הם נראים להפחית את הזיקה של קולטני ביתא עבור אגוניסטים.

התופעה של הגדלת הרגישות של מבנים מושחתים ידועה זה מכבר. לעומת זאת, חשיפה ממושכת לאגוניסטים מקטינה את הרגישות של רקמות המטרה. המחקר של קולטני בטא מותר להסביר תופעות אלה. הוכח כי חשיפה ממושכת לאיזופרוטרנול גורמת לאובדן רגישות אדנילטה cyclase עקב ירידה במספר קולטני הבטא.

תהליך של desensitization אינו מחייב הפעלה של סינתזת החלבון והוא כנראה בשל ההדרגתיות של מורכבות הורמון קולטן בלתי הפיך. להיפך, הממשל של 6-oxidofamin, אשר שובר את הסימפטיה, מלווה עם עלייה במספר קולטני בטא מגיבים ברקמות. זה לא נכלל כי עלייה בפעילות העצבים הסימפתטית קובע את desensitization הקשורים לגיל של כלי הדם ורקמת השומן ביחס catecholamines.

מספר adrenoreceptors באיברים שונים ניתן לשלוט על ידי הורמונים אחרים. לכן, הוא מגביר אסטרדיול, פרוגסטרון ו לצמצם את המספר הקולטני-אדרנרגיים אלפא ברחם, אשר לוותה בעלייה וירידה מקבילות בתגובת ההתכווצות שלה קטכולאמינים. אם "השליח השני" התאי שנוצר על ידי פעולה של אגוניסטים קולטן β הוא בהחלט cAMP, אז המקרה של המשדר של השפעות אלפא אדרנרגי הוא מסובך יותר. ההנחה היא כי ישנם מנגנונים שונים: ירידה ברמת cAMP, עלייה בתוכן של cAMP, אפנון של הדינמיקה הסלולרית של סידן,

כדי לשחק מגוון רחב של תופעות בגוף בדרך כלל דורשים מנה של אדרנלין, 5-10 פעמים קטן יותר מאשר נוראדרנלין. למרות שהאחרון הוא יעיל יותר ביחס a- ו קולטנים אדרנרגיים beta1, חשוב לזכור כי הן קטכולאמינים אנדוגניים מסוגלים לתקשר הן עם אלפא ו-קולטני בטא. לכן, התגובה הביולוגית של הגוף הזה להפעלה אדרנרגית תלויה במידה רבה בסוג הקולטנים הנמצאים בו. עם זאת, אין זה אומר כי הפעלה סלקטיבית של הקשר העצבני או ההומוראלי של המערכת הסימפתטית - הכליה אינו אפשרי. ברוב המקרים קיימת פעילות מוגברת של הקשרים השונים. לכן, ההנחה היא כי הוא מפעיל לשד הכליה היפוגליקמיה רפלקס, ואילו ירידה בלחץ דם (תת לחץ דם בעמידה) מלווה בעיקר שחרור נוראפינפרין מקצות העצבים הסימפתטית.

Adrenoreceptors ואת ההשפעות של ההפעלה שלהם ברקמות שונות

מערכת, איבר	סוג של קולטנים אדרנרגיים	תגובה
מערכת הלב וכלי הדם:
לב	ביתא	הגברת התדירות של התכווצויות, הולכה וקבלנות
ארטריולס:
עור וקרום רירי	אלפא	הפחתה
של שרירי השלד	ביתא	הפחתת הרחבה
איברי הבטן	אלפא (עוד)	הפחתה
	ביתא	הרחבה
ורידים	אלפא	הפחתה
מערכת הנשימה:
שרירי הסימפונות	ביתא	הרחבה
מערכת העיכול:
הבטן	ביתא	ירידה בתפקוד המנוע
המעי	אלפא	צמצום של sphincters
טחול	אלפא	הפחתה
	ביתא	הרפיה
חלק חשאי כלפי חוץ של הלבלב	אלפא	ירידה בהפרשה
מערכת Genitourinary:	אלפא	הפחתת ספינקטר
שלפוחית השתן	ביתא	מרגיע את שריר השדים
איבר מין זכר	אלפא	שפיכה
עיניים	אלפא	התרחבות התלמידים
עור	אלפא	הזעה מוגברת
בלוטות הרוק	אלפא	הפרשת אשלגן ומים
	ביתא	הפרשת עמילאז
בלוטות אנדוקריניות:
איים של הלבלב
תאי בטא	אלפא (עוד)	ירידה בהפרשת האינסולין
	ביתא	הפרשת אינסולין מוגברת
תאי אלפא	ביתא	הפרשת מוגברת של גלוקגון
8 תאים	ביתא	הגברת הפרשת סומאטוסטטין
ההיפותלמוס ואת בלוטת יותרת המוח:
סומאוטרופים	אלפא	הפרשת מוגברת של הורמון גדילה
	ביתא	ירידה בהפרשת הורמון גדילה
Lactotrophs	אלפא	ירידה בהפרשת פרולקטין
תירוטרופים	אלפא	הפחתת הפרשת TSH
קורטיקוטרופים	אלפא	הפרשה מוגברת של ACTH
	ביתא	ירידה בהפרשת ACTH
בלוטת התריס:
תאים פוליקולריים	אלפא	ירידה בהפרשת תירוקסין
	ביתא	הפרשת תירוקסין מוגברת
(K) תאים	ביתא	הפרשת calcitonin מוגברת
בלוטות התריס	ביתא	הפרשת מוגברת של PTH
כליה	ביתא	שפר את הפרשת הרנין
קיבה	ביתא	הפרשת גסטרין מוגברת
חילופי בסיסי	ביתא	הגדלת צריכת החמצן
הכבד	?	הגדלת גליקוגנוליזה וגלוקונוגנזה מתשואת גלוקוז; להגדיל קטוגנזה עם שחרור של גופי קטון
רקמת השומן	ביתא	הגידול בליפוליזה עם שחרור של חומצות שומן חינם גליצרול
שרירי השלד	ביתא	הגדלת גליקוליזה עם שחרור של pyruvate ו לקטט; ירידה ב proteolysis עם ירידה בתשואה של alanine, גלוטמין

חשוב לקחת בחשבון כי התוצאות של ניהול תוך ורידי של catecholamines לא תמיד משקפים כראוי את ההשפעות של תרכובות אנדוגניות. זה חל בעיקר על נואדרנלין, שכן בגוף הוא משוחרר בעיקר לא לתוך הדם, אלא ישירות לתוך השסעים הסינפטיים. לכן אנדוגניים נוראפינפרין מפעיל, למשל, לא רק את קולטני אלפא כלי הדם (לחץ דם מוגברת) אך גם-קולטני בטא הלב (דפיקות לב), ואילו הממשל של מוביל חיצוני נוראדרנלין בעיקר כדי הפעלת קולטן אלפא כלי הדם ואת רפלקס (דרך הואגוס) האטה דפיקות.

מינונים נמוכים של אדרנלין מפעילים בעיקר קולטני בטא של כלי השריר והלב, וכתוצאה מכך נופלת התנגשות כלי הדם ההיקפית ונפח הדופק של הלב עולה. במקרים מסוימים, ההשפעה הראשונה עשויה לשלוט, ולאחר ניהול האדרנלין, תת לחץ דם מתפתח. במינונים גבוהים יותר, אדרנלין גם מפעיל קולטני אלפא, אשר מלווה עלייה בהתנגדות כלי דם היקפיים ועל רקע עלייה בנפח של דקה של הלב מוביל לעלייה בלחץ הדם. עם זאת, השפעתה על קולטני בטא וסקולרית נשמר גם. כתוצאה מכך, העלייה בלחץ הסיסטולי עולה על זו של הדיאסטולי (עלייה בלחץ הדופק). עם ההקדמה של מינונים גדולים עוד יותר, השפעות אלפא לחקות של אפינפרין מתחילים לגבור: לחץ סיסטולי ודיאסטולי בלחץ במקביל, הן תחת השפעת של נואדרנלין.

ההשפעה של catecholamines על מטבוליזם מורכב ההשפעות הישירות והעקיפות שלהם. הראשון מתממש בעיקר באמצעות קולטני בטא. תהליכים מורכבים יותר קשורים עם הכבד. למרות שיפור של glycololysis hepatic נחשב באופן מסורתי תוצאה של הפעלת ביתא קולטן, ישנם גם נתונים על מעורבות של קולטנים אלפא זה. ההשפעות המתווכות של קטצ'ולמינים קשורים לאפנון של הפרשת הורמונים רבים אחרים, למשל לאינסולין. בפעולה של אדרנלין על הפרשתו, הרכיב אלפא אדרנרגי בולט בבירור, שכן הוא הראה כי כל הלחץ מלווה עיכוב הפרשת אינסולין.

השילוב של ההשפעות הישירות והמתווכות של קטכולאמינים גורם להיפרגליקמיה קשור לא רק לעלייה בהפקת גלוקוז בכבד, אלא גם עם עיכוב השימוש בו ברקמות פריפריאליות. האצת הליפוליזה גורמת להיפרליפסידמיה עם הגברת אספקת חומצות השומן לכבד והגברת הייצור של גופי קטון. הגדלת הגליקוליזה של השריר גורמת לעלייה בשחרור של חומצת חלב ו pyruvate לתוך הדם, אשר, יחד עם גליצרול משוחרר מרקמת השומן, לשמש מבשר של גלוקינוגנזה בכבד.

תקנה של הפרשת catecholamines. הדמיון של מוצרים ושיטות התגובה של מערכת העצבים הסימפתטית לשד הכליה היה הבסיס שילוב המבנים האלה לתוך עצבית שחרור מערכת sympathoadrenal יחיד בגוף ואת הקישור שלה הורמונלית. אותות מביאים שונים מרוכזים ההיפותלמוס והמרכזי של לשד הכבל ומדולה השדרה שממנו נובע מיתוג נפרד efferent על גופי תא עצב preganglionic הממוקמים בקרן לרוחב של חוט השדרה ברמה של VIII צוואר הרחם - מגזרי המותני II-III.

אקסונים Preganglionic של תאים אלה עוזבים את חוט השדרה ויוצרים קשרים סינפטיים עם הנוירונים הם נקודות בגרעיניות של השרשרת האוהדת, או תאים לשד הכליה. אלה הם סיבים preganglionic כולינרגית. ההבדל הבסיסי הראשון של נוירונים postganglionic קשבת לשד הכליה chromaffin תאי מורכב כי זה האחרון מועבר האות הנכנס זה וחוטי נוירו כולינרגית (עצבים אדרנרגיים postganglionic) ואת הלחות על ידי הדגשת מתחם אדרנרגיים לדם. ההבדל השני מצטמצם עצבים postganglionic המייצרים נוראפינפרין, ואילו תאי לשד הכליה - רצוי אדרנלין. יש חומרים אלה שני תופעות שונות על הבד.