מה גורם לגלומרולונפריטיס?

הגורמים לגלומרולונפריטיס עדיין אינם ידועים. במהלך הפיתוח של חלק מהם הקים את התפקיד של דלקת - חיידקים, במיוחד זני nefritogennyh של קבוצת סטרפטוקוקוס בטאה המוליטית (מגיפה של גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלי החריף, וכיום מייצגים את מציאות), וירוס, בפרט של הפטיטיס B ו- C, זיהום HIV; תרופות (זהב, D-penicillamine); גידולים, וגורמים אחרים ממוצא אקסוגניים אנדוגני.

פתוגנזה של גלומרולונפריטיס

גירויים זיהומיות ואחרים לגרום גלומרולונפריטיס, גרימת תגובה חיסונית עם ההיווצרות בתצהיר של נוגדנים ואת מתחמים חיסוניים של glomerulus הכליות ו / או על ידי שיפור התגובה החיסונית בתיווך התא. לאחר ההפעלה הראשונית של פציעה השלמה התרחשות, האטרקציה של מחזורי סינתזה לויקוציטים של וכמוקינים שונים, ציטוקינים וגורמי גדילה vschelenie אנזימים מפרקי חלבונים, הפעלה של מפל הקרישה, היווצרות חומרים מתווך השומנים. הפעלה של תאים תושבים בכליות מובילה לחיזוק נוסף של שינויים הרסניים ופיתוח של מרכיבי מטריקס תאיים (פיברוזיס). שינוי כזה (שיפוץ) מטריקס גלומרולרי ו ביניים לתרום גורמים המודינמי: יתר לחץ דם vnutriglomerulyarnaya מערכתית אדפטיבית hyperfiltration, Nephrotoxicity של חלבון בשתן, אפופטוזיס לקוי. כאשר תהליכי דלקת נמשכים, glomerulosclerosis ו interstitial fibrois, הבסיס הפתופיזיולוגי של התקדמות אי ספיקת כליות, עלייה.

כאשר מיקרוסקופ immunofluorescence ב glomeruli של הכליות שנצפו:

• 75-80% מהחולים - תצהיר גרעיני של מכלולים החיסונית המכילים IgG, על קרום המרתף גלומרולרי ו mesangium;
• ב 5% מהחולים - בתצהיר ליניארי מתמשך של IgG לאורך הקירות של נימי דם;
• ב 10-15% מהחולים, הפיקדונות החיסונית לא מזוהים.

נוגדנים (אנטי BMC) glomerulonephritis. נוגדנים המכוונים אל קרום במרתף גלומרולרי החלק הלא collagenous אנטיגן (גליקופרוטאין), חלק מהם מגיב גם עם אנטיגנים של קרום הבסיס של tubules כליות ו alveoli של הריאות. נגעים מבניים חמורים ביותר של הממברנה במרתף גלומרולריים נצפו עם התפתחות של semilium, proteuria מסיבי וחוסר כליות מוקדם. נזק הוא מתווך מרכזי של מונוציטים כי להסתנן glomeruli וסהר נוצרו חלל קפסולה של באומן (כמוסה גלומרולרי), ואחריו החודר יש דרך ליקויים אנטומיים הפיברין הממברנה במרתף גלומרולרי.

Immunofluorescence של נוגדנים על הממברנה הבסיסית של glomeruli נותן הארה ליניארית אופיינית של אימונוגלובולינים לאורך הממברנה הבסיסית של glomeruli. האבחנה של glomerulonephritis אנטי BMC מבוססת על זיהוי immunofluorescence של תצהיר אופייני של נוגדנים IgG (אבל לפעמים IgA או IgM-AT) לאורך הממברנה הבסיסית של glomeruli. ב 2/3 חולים, את הפיקדונות של immunoglobulins מלווה פיקדונות C3 ורכיבים של המסלול הקלאסי של הפעלה משלימה. נוגדנים במחזור אל הממברנה הבסיסית של glomeruli מזוהים על ידי immunofluorescence עקיף או על ידי radioimunassay רגיש יותר.

דלקת נגיף אימונוקומפלקס

מתחמי החיסון (IR) הם תרכובות macromolecular המתעוררים כאשר אנטיגן אינטראקציה עם נוגדנים, אשר יכול להתרחש הן בדם (במחזור המערכת החיסונית) וברקמות. ממחזור הדם, מחזורי החיסונית מוסרים בעיקר על ידי פגושטים mononuclear קבוע של הכבד.

Glomerulus בתנאים פיסיולוגיים, במחזור מתחמים חיסוניים שהופקדו מזנגיום לאן הם phagocytosed ידי פגוציטים mesangial תושב או המגיע במחזור מונוציטים-מקרופאגים. אם מספר המתחמים חיסוניים במחזור שהופקד עולה על יכולת הניקוי של מזנגיום, המתחמים החיסוניים במחזור המאוחסן באופן קבוע מזנגיום עוברים אגרגציה ליצירת קומפלקסים חיסוניים מסיסים גדולים, אשר יוצרים תנאים לפגוע הפעלת המפל השלם כולה.

פיקדונות יכולים להיוצר מתחמים חיסוניים של glomeruli ואת הדרך אחרת - מקומית (in situ) עם חיקור דין אנטיגן הראשון glomeruli, אז נוגדנים אשר נקלטים על ידי אנטיגן מקומית להרכיב פיקדונות של מתחמים חיסוניים של מזנגיום ו subendothelial. על ידי הגדלת החדירות של אנטיגנים קיר נימים, ומולקולות נוגדן יכול לחצות את הקרום במרתף גלומרולרי ואת חלל subepithelial לתקשר אחד עם השני.

המטען השלילי של הממברנה במרתף גלומרולרי מקדם "השתלה" של מולקולות אנטיגני קיר נימי מטען חשמלי החיובי (חיידקים, ויראלי, אנטיגנים סרטניים, haptens, תרופות, וכו '), ואחריו ההיווצרות של קומפלקסים חיסוניים באתרו.

ב immunofluorescence מחקרים של רקמת הכליה, מתחמי החיסון לתת הארה גרעינית אופיינית של immunoglobulins ב mesangium או לאורך הממברנה הבסיסית של glomeruli.

תפקידו של השלמה בנזק גלומרולרי קשור לפעולתו המקומית ב- glomeruli של מתחמי החיסון או נוגדנים לקרום הבסיסי של הגלומרולי. כתוצאה מהפעלה, גורמים הנוטלים פעילות כימוטקטית עבור נויטרופילים ומונוציטים, הגורמים להידרדרות של בזופילים ותאי תורן, ו"גורם התקפי קרום ", המזיק ישירות למבני הממברנה. היווצרות של "גורם ההתקפה קרום" הוא מנגנון של נזק לקרום במרתף גלומרולרי נפרופתיה קרומית הקשורים ההפעלה המקומית של השלמה עם פיקדונות subepithelial של מתחמי החיסון.

ציטוקינים וגורמי גדילה מיוצרים הן על ידי חדירה של תאים דלקתיים (לימפוציטים, מונוציטים, נויטרופילים), והן על ידי תאי גלומרולרים ואינטרסטיטיום. ציטוקינים פועלים paracrine (על תאים סמוכים) או באופן אוטוקרטי (על התא כי synthesizes אותם). גורמי גדילה בעלי מוצא חיצוני יכולים גם הם לגרום לתגובות דלקתיות בגלומרולי. מעכבי טבעי של ציטוקינים וגורמי גדילה, הכוללים צורות מסיסות אנטגוניסטים קולטן, זוהו. שהושגו עם ציטוקינים מעודדי דלקת (interleukin-1, TNF-Alpha), שגשוג (גורם גדילה מטסיות) ו fibrosing (TGF-b) תופעות, אם כי חלוקה זו היא מלאכותית במקצת בגלל חפיפה משמעותית של ספקטרום הפעולה שלהם.

ציטוקינים מתקשרים עם מתווכים אחרים של נזק לכליות. אנגיוטנסין II (All) in vivo גורם לביטוי של גורם גדילה שנגזר טסיות ו- TGF-b בתאי שריר וחלקים, ובכך מוביל להתפשטות תאים וליצור מטריקס. השפעה זו מדוכאת באופן משמעותי על ידי הממשל של מעכבי ACE או אנטגוניסטים קולטן אנגיוטנסין II.

ביטויים טיפוסיים של התגובה הדלקתית של גלומרולי לנזק חיסוני הם התפשטות (hypercellularity) והרחבת המטריצה mesangial. Hypercellularity - תכונה משותפת של צורות רבות של דלקת גלומרולרי, תוצאה של חדירת glomeruli במחזור mononuclear לויקוציטים הנויטרופילים, שהן הגורם נזק, ו משופרת mesangial התפשטות עצמו, תאי אפיתל אנדותל של glomerulus. נמצא כי רבים של גורמי גדילה לעורר אוכלוסיות בודדות של תאים גלומרולריים וצינורי לסנתז רכיבים של המטריצה תאיים, אשר מוביל הצטברות שלה.

הצטברות המטריצה הגלומרולארית היא ביטוי של דלקת ארוכת טווח, המלווה לעיתים קרובות בטרשת נפוצה ובמחיקת גלומרולי ופיברוזיס אינטרסטיציאלי. זה, בתורו, הוא סימן מבריק של התקדמות מתמדת של המחלה ופיתוח של אי ספיקת כליות כרונית.

תגובה חיסונית פתולוגית הגורמת נזק לכליות: glomeruli, interstitium ו tubules - במקרים רבים בסופו של דבר מפסיק, והיא גרמה נזקים עד הסוף על ידי תיקון (ריפוי) עם תוצאות שונות - החל שיקום מלא של מבנה glomeruli כדי פקעיות העולמי - בסיס אי ספיקת כליות מתקדמת.

רעיונות מודרניים על fibrogenesis התקנה מראים כי ההבדלים בין הריפוי עם השיקום של המבנה הרגיל ותפקוד ופיתוח של פרעות סיסטיק רקמה הם התוצאה של איזון מקומי בין האנדוקרינית, paracrine וגורם autocrine מסדירות התפשטות ותפקוד סינטטי של פיברובלסטים. תפקיד מיוחד בתהליך הזה הוא שיחק על ידי גורמי גדילה כמו TGF-beta, הגורם לצמיחה מטסיות גורם גדילה פיברובלסטים בסיסי, ו אנגיוטנסין II, הידוע יותר תופעות המודינמי שלה.

ספיגה וניצול של המטריצה שהופקדו msangial interstitial להתרחש תחת הפעולה של האנזימים proteolytic שוחרר. בשנת glomeruli נורמלי הם אנזימים מפרקי מטריקס כגון סרין פרוטאז (משפעל פלסמינוגן, אלסטט), ו metalloproteinases מטריקס (ביניים collagenase, gelatinase, stromolizin). כל האנזימים הללו מעכבים טבעיים, ביניהם תפקיד רגולטורים חשוב הכליות ממלאות סוג מעכב מפעיל פלסמינוגן 1. פעילות מעכב הפרשה או הפחתת אנזים Fibrinolytic מוגברת עשויים לקדם בתצהיר ספיג הקודם של חלבונים תאים מטריקס. לפיכך, הצטברות המטריצה החוץ-תאית נובעת הן מהשיפור של הסינתזה של מספר מרכיביו והן בצמצום המחשוף שלהם.

הצגת התפקיד המוביל של הרגולציה של פרות של fibrogenesis של התקדמות מחלת כליה במובנים רבים מסבירה את ההשערה על החשיבות של גורמים המודינמי ו היפרטרופיה גלומרולרי. אף שפער ידוע יותר כגורם משפיע טון כלי דם, בעת הנוכחית הוא ידוע שזה גורם חשוב לשגשוג של תאי שריר חלק של כלי דם ותאי mesangial דומים של glomeruli, אינדוקצית סינתזה של TGF-beta, הגורם לצמיחה מטסיות והפעלה של TGF -בטא מהצורה הסמויה.

התפקיד של אנגיוטנסין II כגורם צמיחה שעלול להזיק אולי חלקית להסביר את התצפית כי השימוש מעכבי ACE להגן מפני התפתחות המחלה בהיעדר שינויים glomerulyarnoi ופרמטרים המודינמיים או להגביר את הלחץ על נימים גלומרולרי, דהיינו מנגנוני הסתגלות לאובדן מסת הכליה יכולים לעורר את הייצור ולפעול יחד עם גורמים התורמים להתפתחות של פיברוזיס.

תכונה קבועה של צורות proteuric של דלקת הכליה היא נוכחות בו זמנית עם glomerular ו tubulointerstitial דלקת. בשנים האחרונות, כבר נקבע כי proteuria בולטת ממושכת פועלת על interstitium כמו רעלן פנימי, שכן reabsorption של חלבונים מסוננים מפעיל את אפיתל של tubules הפרוקסימלי.

הפעלה של תאים צינורי בתגובה לעומס חלבון מוביל לגירוי של גנים דלקתיים vasoactive חומרים - ציטוקינים פרו דלקתיים, MCP-1 ו האנדותלין. חומרים אלו מסונתזים בכמות גדולה, מופרש דרך מחלקות basolateral תאים צינורי ומשיכת תאים דלקתיים אחרים לתרום תגובה דלקתית ביניים אשר ברוב צורות של גלומרולונפריטיס הם לעתים קרובות קודם nephrosclerosis הפיתוח.

TGF-Beta הוא הציטוקין הפיברוגני החשוב ביותר, שכן הוא משפר את הסינתזה ומעכב את ההרס של המטריצה, להיות chemoattractant חזק עבור מונוציטים fibroblasts. המקור העיקרי לייצור של TGF-Beta בדלקת interstitial, ככל הנראה, הם תאים interstitial ו צינורי. גורם גדילה של תרומבוציט גם בעל השפעה פיברוגנית, וכמו TGF-beta, יכול להפוך פיברובלסטים אינטרסטיציאליים למיאוברובלאסטים. AN מופק גם על ידי תאים צינורי; זה מגרה את הייצור של TGF-Beta בתאי צינורי הכליה ומעורר את הביטוי של TGF-beta ב fibroblasts. לבסוף, עוד מתווך fibrogenic הוא האנדותל -1, אשר, בנוסף לתאים אחרים תושב, מתבטא על ידי התאים של tubules הפרוקסימלי והדיסטלי. הוא מסוגל לעורר את התפשטות fibroblasts הכליות ולשפר את הסינתזה של קולגן בהם.