פתוגנזה של דלקת ריאות

התפתחות דלקת ריאות הנרכשת בקהילה או בבית חולים מתרחשת כתוצאה מיישום מספר מנגנונים פתוגניים, שהחשובים שבהם הם:

• שיבוש מערכת ההגנה המורכבת הרב-שלבית של איברי הנשימה מפני חדירת מיקרואורגניזמים לחלקי הנשימה של הריאות;
• מנגנוני התפתחות של דלקת מקומית של רקמת הריאה;
• היווצרות ביטויים מערכתיים של המחלה;
• היווצרות סיבוכים.

בכל מקרה ספציפי, מאפייני הפתוגנזה והמהלך הקליני של דלקת ריאות נקבעים על ידי תכונות הפתוגן ומצב המערכות השונות של המקרואורגניזם המעורב בדלקת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

דרכי חדירת מיקרואורגניזמים לחלקי הנשימה של הריאות

ישנן שלוש דרכים עיקריות בהן מיקרואורגניזמים חודרים לדרכי הנשימה של הריאות:

המסלול הברונכוגני הוא המסלול הנפוץ ביותר של זיהום ברקמת הריאה. ברוב המקרים, התפשטות ברונכוגנית של מיקרואורגניזמים מתרחשת כתוצאה ממיקרו-אספירציה של תוכן הלוע האורופרינגוס. ידוע כי אצל אדם בריא, המיקרופלורה של הלוע האורופרינגוס מיוצגת על ידי מספר רב של חיידקים אירוביים ואנאירוביים. כאן נמצאים פנאומוקוקים, המופילוס אינפלואנזה, סטפילוקוקוס אאורוס, חיידקים אנאירוביים ואפילו אשריכיה קולי גרם-שלילי, חיידק פרידלנדר ופרוטאוס.

ידוע כי מיקרו-אספירציה של תוכן הלוע והלוע מתרחשת אצל אנשים בריאים, למשל, במהלך שינה. עם זאת, בדרך כלל דרכי הנשימה הממוקמות דיסטלי למיתרי הקול (הגרון) תמיד נותרות סטריליות או מכילות כמות קטנה של פלורה חיידקית. זה קורה כתוצאה מתפקוד תקין של מערכת ההגנה (ניקוי רירי, רפלקס שיעול, מערכות הגנה הומורליות ותאיות).

תחת השפעת מנגנונים אלה, הפרשת הלוע והפה מוסרת ביעילות ואינה מתרחשת התיישבות של דרכי הנשימה התחתונות על ידי מיקרואורגניזמים.

שאיפה מסיבית יותר לדרכי הנשימה התחתונות מתרחשת כאשר מנגנוני הניקוי העצמי פגומים. זה נצפה לעתים קרובות יותר אצל חולים קשישים, אצל אנשים עם הכרה לקויה, כולל אלו במצב של שכרות אלכוהולית, במקרה של מנת יתר של כדורי שינה או תרופות, במקרה של אנצפלופתיה מטבולית דיס-סירקולטורית, תסמונת עוויתית וכו'. במקרים אלה, נצפה לעיתים קרובות דיכוי של רפלקס השיעול והרפלקס המספק עווית רפלקס של הגלוטיס (JV Hirschman).

הסבירות לבליעה ושאיפת תוכן אורופרינגיאלי עולה משמעותית בחולים עם מחלות במערכת העיכול - אכלזיה של הוושט, ריפלוקס גסטרו-ושטי, בקע סרעפתי, ירידה בטונוס הוושט והקיבה עם היפו- ואכלורידריה.

תפקוד לקוי של בליעה וסבירות גבוהה לשאיפה נצפים גם בחולים עם מחלות רקמת חיבור מערכתיות: פולימיוזיטיס, סקלרודרמה מערכתית, מחלת רקמת חיבור מעורבת (תסמונת שארפ) ועוד.

אחד המנגנונים החשובים ביותר להתפתחות דלקת ריאות בבית חולים הוא השימוש בצינור אנדוטרכאלי בחולים המאווררים ריאתית מלאכותית (ALV). רגע האינטובציה עצמו מאופיין בסיכון הגבוה ביותר לשאיפה והוא המנגנון הפתוגנטי העיקרי להתפתחות דלקת ריאות שנרכשה בבית חולים ב-48 השעות הראשונות של ALV. עם זאת, הצינור האנדוטרכאלי עצמו, המונע את סגירת הגלוטיס, תורם להתפתחות מיקרו-שאיפה. בעת סיבוב הראש והגוף, מתרחשות באופן בלתי נמנע תנועות של הצינור האנדוטרכאלי, התורמות לחדירת הפרשות לחלקים הדיסטליים של דרכי הנשימה ולזריעה של רקמת הריאה (RG Wunderink).

מנגנון חשוב של התיישבות דרכי הנשימה על ידי מיקרואורגניזמים הוא שיבוש התחבורה הרירית, המתרחשת תחת השפעת עישון, אלכוהול, זיהומים נשימתיים ויראליים, חשיפה לאוויר קר או חם, כמו גם בחולים עם ברונכיט כרונית ובקשישים.

יש לזכור כי פנאומוקוקים, חיידק ההמופילוס אינפלואנזה ומיקרואורגניזמים אחרים המתיישבים בחלקים הדיסטליים של דרכי הנשימה, לאחר הידבקות לפני השטח של תאי האפיתל, מסוגלים בעצמם לייצר גורמים הפוגעים באפיתל המרוסס ומאטים את תנועתם עוד יותר. בחולים עם ברונכיט כרונית, הקרום הרירי של קנה הנשימה והסמפונות תמיד מושבת במיקרואורגניזמים, בעיקר פנאומוקוקים והמופילוס אינפלואנזה.

גורם חשוב בקולוניזציה של חלקי הנשימה של הריאות הוא תפקוד לקוי של לימפוציטים, מקרופאגים ונויטרופילים, כמו גם קשר ההגנה ההומוריסטי, ובפרט ייצור של IgA. הפרעות אלו עלולות להחמיר גם על ידי היפותרמיה, עישון, זיהום ויראלי בדרכי הנשימה, היפוקסיה, אנמיה, רעב ומחלות כרוניות שונות המובילות לדיכוי חסינות תאית והומוריסטית.

לפיכך, הירידה בתפקוד הניקוז של הסמפונות והפרעות אחרות שתוארו במערכת הניקוי העצמי של דרכי הנשימה, יחד עם מיקרו-אספירציה של תוכן הלוע והלוע, יוצרים תנאים להזרעה ברונכוגנית של החלק הנשימתי של הריאות עם מיקרואורגניזמים פתוגניים ואופורטוניסטיים.

יש לזכור כי תחת השפעת גורמים אנדוגניים ואקסוגניים מסוימים, הרכב המיקרופלורה של הלוע הפתאומי יכול להשתנות באופן משמעותי. לדוגמה, בחולים עם סוכרת, אלכוהוליזם ומחלות נלוות אחרות, שיעור המיקרואורגניזמים הגראם-שליליים, ובפרט E. coli, Proteus, עולה משמעותית. שהייה ממושכת של המטופל בבית החולים, במיוחד ביחידה לטיפול נמרץ, משפיעה גם היא על כך.

הגורמים החשובים ביותר התורמים לחדירה ברונכוגנית של מיקרואורגניזמים פתוגניים לתוך חלקי הנשימה של הריאות הם:

1. מיקרו-שאיבה של תוכן אורופרינגיאלי, כולל בעת שימוש בצינור אנדוטרכאלי בחולים המחוברים להנשמה מכנית.
2. הפרעות בתפקוד הניקוז של דרכי הנשימה כתוצאה מתהליכים דלקתיים כרוניים בסמפונות בחולים עם ברונכיט כרונית, זיהומים ויראליים חוזרים ונשנים בדרכי הנשימה, תחת השפעת עישון, שתיית אלכוהול מוגזמת, היפותרמיה חמורה, חשיפה לאוויר קר או חם, חומרים מגרים כימיים, כמו גם אצל קשישים וזקנים.
3. פגיעה במנגנוני הגנה לא ספציפיים (כולל חסינות תאית והומורלית מקומית).
4. שינויים בהרכב המיקרופלורה של דרכי הנשימה העליונות.

דרך ההדבקה האווירית של חלקי הנשימה של הריאות קשורה להתפשטות פתוגנים באוויר הנשאף. דרך חדירת מיקרואורגניזמים לרקמת הריאה זו קשורה רבות לדרך ההדבקה הסימפונותית, שכן היא תלויה במידה רבה במצב מערכת ההגנה הסימפונות-ריאתית. ההבדל המהותי הוא שלא המיקרופלורה האופורטוניסטית הכלולה בהפרשה הנשאבת של חלל הפה (פנאומוקוקים, המופילוס אינפלואנזה, מורקסלה, סטרפטוקוקים, אנאירוביים וכו') היא שנכנסת לריאות באמצעות טיפות הנישאות באוויר, אלא פתוגנים שבדרך כלל אינם נמצאים בחלל הפה (לגיונלה, מיקופלזמה, כלמידיה, וירוסים וכו').

נתיב חדירת המיקרואורגניזמים לרקמת הריאה באמצעות ההמטוגן הופך חשוב בנוכחות מוקדים ספטיים מרוחקים ובקטרימיה. נתיב זיהום זה נצפה באלח דם, אנדוקרדיטיס זיהומית, טרומבופלביטיס ספטי של ורידי האגן וכו'.

נתיב הזיהום המדבק של רקמת הריאה קשור להתפשטות ישירה של פתוגנים מאיברים נגועים הסמוכים לריאות, למשל, עם דלקת במדיאסטיניטיס, מורסה בכבד, כתוצאה מפצע חודר לחזה וכו'.

דרכי חדירת המיקרופלורה הסימפונית והאווירית לחלקי הנשימה של הריאות הן בעלות החשיבות הגדולה ביותר להתפתחות דלקת ריאות הנרכשת בקהילה וכמעט תמיד משולבות עם פגיעה חמורה בתפקוד המחסום של דרכי הנשימה. דרכי חדירת דם ומדבקות הן הרבה פחות נפוצות ונחשבות לדרכי חדירת ריאות נוספות ולהתפתחות דלקת ריאות בית חולים (נוזוקומיאלית).

מנגנוני התפתחות דלקת מקומית של רקמת הריאה

דלקת היא תגובה אוניברסלית של הגוף לכל השפעה המשבשת את ההומאוסטזיס ומטרתה לנטרל את הגורם המזיק (במקרה זה, מיקרואורגניזם) או/ולהפריד את אזור הרקמה הפגוע מאזורים שכנים ומהגוף כולו.

תהליך היווצרות הדלקת, כידוע, כולל 3 שלבים:

1. שינוי (נזק לרקמות);
2. הפרעות במיקרו-סירקולציה עם הפרשה והגירה של תאי דם;
3. שִׂגשׂוּג.

שינוי

המרכיב הראשון והחשוב ביותר של דלקת הוא שינוי (נזק) של רקמת הריאה. השינוי הראשוני קשור להשפעת מיקרואורגניזמים על אלוואולוציטים או תאי אפיתל של דרכי הנשימה ונקבע, קודם כל, על ידי התכונות הביולוגיות של הפתוגן עצמו. חיידקים הדבוקים לפני השטח של אלוואולוציטים מסוג II מפרישים אנדוטוקסינים, פרוטאזות (היאלורונידאז, מטלופרוטאינאז), מי חמצן וחומרים אחרים הפוגעים ברקמת הריאה.

זיהום חיידקי מסיבי ונזק לרקמת הריאה (שינוי ראשוני) מושך מספר רב של נויטרופילים, מונוציטים, לימפוציטים ואלמנטים תאיים אחרים לאזור הדלקת, אשר נועדו לנטרל את הפתוגן ולחסל נזק או מוות של התא עצמו.

את התפקיד המוביל בתהליך זה ממלאים נויטרופילים, המבטיחים פגוציטוזה של חיידקים והשמדתם עקב הפעלת הידרולאזות וחמצון שומנים. במהלך פגוציטוזה של חיידקים בנויטרופילים, קצב כל התהליכים המטבוליים ועוצמת הנשימה עולים באופן משמעותי, וחמצן נצרך בעיקר ליצירת תרכובות חמצן - מי חמצן (H2O2). רדיקלים של יון הידרוקסיד (HO+), חמצן סינגלטי (O2) ואחרים, בעלי השפעה חיידקית בולטת. בנוסף, נויטרופילים שנדדו לאתר הדלקת יוצרים ריכוז גבוה של יונים (חמצת), המספק תנאים נוחים לפעולת הידרולאזות המחסלות גופים מיקרוביאליים מתים.

מונוציטים מסוגלים גם להצטבר במהירות במרכז הדלקת, לבצע אנדוציטוזה בצורה של פינוציטוזה ופגוציטוזה של חלקיקים שונים בגודל של 0.1 עד 10 מיקרומטר, כולל מיקרואורגניזמים ווירוסים, והופכים בהדרגה למקרופאגים.

לימפוציטים ותאי לימפואידים מייצרים אימונוגלובולינים IgA ו-IgG, שפעולתם מכוונת לאגלוטינציה של חיידקים ולנטרול הרעלים שלהם.

לפיכך, נויטרופילים ואלמנטים תאיים אחרים מבצעים את תפקיד ההגנה החשוב ביותר, שמטרתו בעיקר לחסל מיקרואורגניזמים ורעלים שלהם. יחד עם זאת, לכל הגורמים המתוארים של תוקפנות אנטי-מיקרוביאלית של לויקוציטים, כולל אנזימים ליזוזומלים משוחררים, פרוטאזות, מטבוליטים של חמצן פעיל, יש השפעה ציטוטוקסית מזיקה בולטת על אלוואולוציטים, אפיתל דרכי הנשימה, מיקרו-כלי דם ואלמנטים של רקמת חיבור. נזק כזה לרקמת הריאה הנגרם על ידי גורמי הגנה תאיים והומורליים משלה ומכונה "שינוי משני" הוא תגובה טבעית של הגוף להחדרת פתוגן לפרנכימה הריאתית. הוא נועד להגביל (למקם) גורמים זיהומיים ורקמת הריאה שניזוקה על ידם מכל הגוף. שינוי משני הוא, אם כן, חלק בלתי נפרד מכל תהליך דלקתי.

השינוי המשני של רקמת הריאה שהחל במוקד הדלקת, הנגרם על ידי פעולת נויטרופילים ואלמנטים תאיים אחרים הנודדים למוקד הדלקת, אינו תלוי עוד בגורם הזיהומי, ולהתפתחותו אין צורך בנוכחות נוספת של המיקרואורגניזם במוקד הדלקת. במילים אחרות, השינוי המשני ושלבי הדלקת הבאים מתפתחים על פי חוקים משלהם, ללא קשר לשאלה האם הגורם לדלקת ריאות נמצא עוד ברקמת הריאה או שכבר נוטרל.

באופן טבעי, הביטויים המורפולוגיים והתפקודיים של שינוי ראשוני ומשני של רקמת הריאה בכללותה תלויים הן בתכונות הביולוגיות של פתוגן דלקת הריאות והן ביכולתם של מרכיבי החסינות התאית וההומורלית של המקרואורגניזם להתנגד לזיהום. שינויים אלה מגוונים מאוד: החל מהפרעות מבניות ותפקודיות קלות של רקמת הריאה ועד להרס שלה (נקרוביוזיס) ומוות (נמק). את התפקיד החשוב ביותר בתהליך זה ממלא מצב הקשר המתווך של הדלקת.

כתוצאה משינוי ראשוני ומשני של רקמת הריאה במוקד הדלקת, קצב התהליכים המטבוליים עולה בחדות, מה שמוביל, יחד עם ריקבון הרקמות, ל-1) הצטברות של תוצרים חומציים במוקד הדלקת (חמצת), 2) עלייה בלחץ האוסמוטי שם (היפר-אוסמיה), 3) עלייה בלחץ הקולואידי-אוסמוטי עקב פירוק חלבונים וחומצות אמינו. שינויים אלה, מסיבות דומות, תורמים לתנועת נוזלים ממיטת כלי הדם למוקד הדלקת (הפרשה) ולהתפתחות בצקת דלקתית של רקמת הריאה.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

מתווכים דלקתיים

במהלך תהליך השינוי הראשוני והמשני, משתחררות כמויות גדולות של מתווכי דלקת הומורליים ותאיים, אשר קובעים למעשה את כל האירועים הבאים המתרחשים במוקד הדלקתי. מתווכי הומורליים נוצרים במדיה נוזלית (פלזמה ונוזל רקמה), מתווכים תאיים משתחררים במהלך הרס המבנים של אלמנטים תאיים המשתתפים בדלקת, או נוצרים שוב בתאים במהלך תהליך הדלקת.

מתווכים הומורליים של דלקת כוללים כמה נגזרות משלים (C5a, C3a, C3b וקומפלקס C5-C9), כמו גם קינינים (ברדיקינין, קלידין).

מערכת המשלים מורכבת מכ-25 חלבונים (רכיבי משלים) הנמצאים בפלזמה ובנוזל רקמות. חלק מהרכיבים הללו ממלאים תפקיד בהגנה על רקמת הריאה מפני מיקרואורגניזמים זרים. הם הורסים תאי חיידקים, כמו גם תאי הגוף עצמו הנגועים בנגיפים. מקטע C3b מעורב באופסופיזציה של חיידקים, מה שמקל על הפגוציטוזה שלהם על ידי מקרופאגים.

החלק המרכזי של המשלים הוא הרכיב C3, המופעל על ידי שני מסלולים - קלאסי וחלופי. המסלול הקלאסי של הפעלת המשלים "מופעל" על ידי קומפלקסים חיסוניים IgG, IgM, והחלופי - ישירות על ידי פוליסכרידים חיידקיים ואגרגטים של IgG, IgA ו-IgE.

שני מסלולי ההפעלה גורמים לפיצול רכיב C3 וליצירת מקטע C3b, אשר מבצע פונקציות רבות: הוא מפעיל את כל שאר רכיבי המשלים, מבצע אופסוניזציה של חיידקים וכו'. הפעולה הבקטריאלית העיקרית מבוצעת על ידי מה שנקרא קומפלקס התקפת הממברנה, המורכב ממספר רכיבי משלים (C5-C9), אשר מקובע על קרום התא הזר, מוטמע בקרום התא ומשבש את שלמותו. מים ואלקטרוליטים זורמים לתא דרך התעלות שנוצרות, מה שמוביל למותו. עם זאת, אותו גורל מצפה לתאים פגומים של רקמת הריאה עצמה אם הם רוכשים את התכונות של גורם זר.

רכיבי משלים אחרים (C3a, C5a) מסוגלים להגביר את החדירות של תאי פוסט-נימים ונימים, לפעול על תאי מאסט ובכך להגביר את שחרור ההיסטמין, וגם "למשוך" נויטרופילים לאתר הדלקת (C5a), ולבצע את תפקיד הכימוטקסיס.

קינינים הם קבוצה של פוליפפטידים בעלי פעילות ביולוגית גבוהה. הם נוצרים מקודמנים לא פעילים הנמצאים בפלזמת הדם וברקמות. הפעלת מערכת הקאליקריין-קינין מתרחשת בכל נזק לרקמה, למשל, אנדותל נימי. תחת השפעת גורם צ'אגמל מופעל (גורם קרישת דם XII), פרה-קליקריינים מומרים לאנזים קליקריין, אשר בתורו, על ידי פעולה על חלבון קינינוגן, מוביל להיווצרות ברדיקינין, הגורם העיקרי של מערכת הקאליקריין-קינין. במקביל, קליקינין-10 נוצר מקינינוגן, אשר שונה מברדיקינין בנוכחות שארית ליזין נוספת במולקולה.

ההשפעה הביולוגית העיקרית של ברדיקינין היא הרחבה בולטת של עורקיקים ועלייה בחדירות של מיקרו-כלי דם. בנוסף, ברדיקינין:

• מעכב את נדידת נויטרופילים לאתר הדלקת;
• לעורר את נדידת הלימפוציטים ואת הפרשתם של ציטוקינים מסוימים;
• משפר את התפשטות הפיברובלסטים וסינתזת הקולגן;
• מפחית את סף הרגישות של קולטני כאב אם הם ממוקמים באתר הדלקת, ובכך תורם להופעת תסמונת הכאב;
• פועל על תאי מאסט, ומגביר את שחרור ההיסטמין;
• משפר את הסינתזה של פרוסטגלנדינים על ידי סוגים שונים של תאים.

ההשפעות הפרו-דלקתיות העיקריות של ברדיקינין, המיוצר בעודף במהלך נזק לרקמות, הן:

• הרחבת כלי דם;
• חדירות כלי דם מוגברת;
• האצת נדידת לימפוציטים לאתר הדלקת ויצירת ציטוקינים מסוימים;
• רגישות מוגברת של קולטני כאב;
• שיפור תהליכי התפשטות הפיברובלסטים וסינתזת הקולגן.

פעולת הברדיקינין חסומה לחלוטין על ידי קינינאזות הממוקמות ברקמות שונות. יש לזכור כי היכולת להרוס את הברדיקינין קיימת גם לאנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), המכונה לעיתים "קינינאז-II".

מתווכים תאיים רבים של דלקת מיוצגים על ידי אמינים אקטיביים בכלי דם, מטבוליטים של חומצה ארכידונית, אנזימים ליזוזומלים, ציטוקינים, מטבוליטים של חמצן פעיל, נוירופפטידים ועוד.

היסטמין הוא המתווך התאי החשוב ביותר של דלקת. הוא נוצר מ-L-היסטידין על ידי האנזים היסטידין דקרבוקסילאז. המקור העיקרי להיסטמין הם תאי מאסט, ובמידה פחותה, באזופילים ותרומבוציטים. השפעות ההיסטמין מתממשות באמצעות שני סוגים ידועים כיום של קולטני ממברנה: H1-H2. גירוי של קולטני H1 גורם להתכווצות של שרירים חלקים של הסימפונות, חדירות מוגברת של כלי הדם והיצרות של ורידים, וגירוי של קולטני H2 מגביר את ההפרשה על ידי בלוטות הסימפונות, מגביר את חדירות כלי הדם ומרחיב עורקיקים.

בהתפתחות דלקת, ההשפעות של היסטמין על כלי הדם הן המשמעותיות ביותר. מכיוון ששיא פעולתו מתרחש תוך 1-2 דקות לאחר שחרורו מתאי מאסט, ומשך הפעולה אינו עולה על 10 דקות, היסטמין, כמו גם הנוירוטרנסמיטר סרוטונין, נחשבים למתווכים העיקריים של הפרעות מיקרו-מחזור הדם הראשוניות במוקד הדלקת ועלייה מהירה בחדירות כלי הדם. מעניין לציין, שעל ידי פעולה על קולטני דופן כלי הדם, היסטמין גורם להרחבת עורקים, ודרך קולטני H1 - להיצרות ורידים, המלווה בעלייה בלחץ התוך-נימי ובעלייה בחדירות כלי הדם.

בנוסף, על ידי פעולה על קולטני H2 של נויטרופילים, היסטמין מגביל במידה מסוימת את פעילותם התפקודית (השפעה אנטי-דלקתית). על ידי פעולה על קולטני H1 של מונוציטים, היסטמין, לעומת זאת, מגרה את פעילותם הפרו-דלקתית.

ההשפעות העיקריות של היסטמין המשתחרר מגרגירי תאי מאסט לאחר ההפעלה הן:

• התכווצות הסימפונות;
• הרחבת עורקים;
• חדירות כלי דם מוגברת;
• גירוי פעילות הפרשה של בלוטות הסימפונות;
• גירוי הפעילות התפקודית של מונוציטים במהלך דלקת ועיכוב תפקוד נויטרופילים.

יש לזכור גם את ההשפעות המערכתיות של רמות היסטמין גבוהות: לחץ דם נמוך, טכיקרדיה, הרחבת כלי דם, אדמומיות בפנים, כאב ראש, גירוד בעור וכו'.

איקוסנואידים הם החוליה המתווכת המרכזית של התגובה הדלקתית. הם נוצרים בתהליך חילוף החומרים של חומצה ארוהידונית על ידי כמעט כל סוגי תאי הגרעין (תאי מאסט, מונוציטים, באזופילים, נויטרופילים, טרומבוציטים, אאוזינופילים, לימפוציטים, תאי אפיתל ואנדותל) לאחר גירוי שלהם.

חומצה ארכידונית נוצרת מפוספוליפידים של קרומי התא תחת פעולת פוספוליפאז A2. מטבוליזם נוסף של חומצה ארכידונית מתבצע בשתי דרכים: ציקלואוקסיגנאז וליפוקסיגנאז. מסלול הציקלואוקסיגנאז מוביל ליצירת פרוסטגלנדינים (PG) ותרומבוקסאן A2g (TXA2), מסלול הליפוקסיגנאז מוביל ליצירת לויקוטריאנים (LT). המקור העיקרי לפרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים הם תאי מאסט, מונוציטים, נויטרופילים ולימפוציטים שנדדו לאתר הדלקת. בזופילים משתתפים רק ביצירת לויקוטריאנים.

תחת השפעת הפרוסטגלנדינים PGD2, PGE2 והלויקוטריאנים LTC4, LTD4 ו-LTE4, ישנה התרחבות משמעותית של עורקיקים ועלייה בחדירות כלי הדם, מה שתורם להתפתחות היפרמיה דלקתית ובצקת. בנוסף, PGD2, PGE2, PGF2b, טרומבוקסאן A2 והלויקוטריאנים LTQ, LTD4 ו-LTE4, יחד עם היסטמין ואצטילכולין, גורמים להתכווצות שרירים חלקים של הסימפונות ולברונכוספזם, והלויקוטריאנים LTC4, LTD4 ו-LTE4 - לעלייה בהפרשת ריר. פרוסטגלנדין PGE2 מגביר את רגישות קולטני הכאב לברדיקינין ולהיסטמין.

ההשפעות העיקריות של פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים במוקד הדלקת

מטבוליטים של חומצה ארכידונית	השפעות עיקריות במוקד הדלקת
פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאן A2
PGD 2	ברונכוספזם הרחבת כלי דם חדירות כלי דם מוגברת דיכוי פעילות הפרשה ופרוליפרטיבית של לימפוציטים
עמוד 2	ברונכוספזם הרחבת כלי דם חדירות כלי דם מוגברת טמפרטורת גוף מוגברת רגישות מוגברת של קולטני כאב לברדיקינין והיסטמין
PGF -2a	ברונכוספזם היצרות כלי הדם הריאתיים
PGI	היצרות כלי הדם הריאתיים דיכוי פעילות הפרשה ופרוליפרטיבית של לימפוציטים
טקסס 2	התכווצות שרירים חלקים, ברונכוספזם היצרות כלי הדם הריאתיים כימוטקסיס והידבקות של לויקוציטים צבירה והפעלה מוגברת של טסיות דם
לויקוטריאנים
LTB 4	כימוטקסיס והידבקות של לויקוציטים דיכוי פעילות הפרשה ופרוליפרטיבית של לימפוציטים
ביטוח לאומי 4	ברונכוספזם הרחבת כלי דם חדירות כלי דם מוגברת הפרשת ריר מוגברת בסמפונות
בע"מ 4	ברונכוספזם הרחבת כלי דם חדירות כלי דם מוגברת הפרשת ריר מוגברת בסמפונות
LTE 4	ברונכוספזם הרחבת כלי דם חדירות כלי דם מוגברת הפרשת ריר מוגברת בסמפונות היפראקטיביות של הסימפונות

מעניין שפרוסטגלנדינים PGF2a, PGI ותרומבוקסאן A2 אינם גורמים להרחבת כלי דם, אלא להיצרותם, ובהתאם, מונעים התפתחות של בצקת דלקתית. ממצא זה מצביע על כך שלאיקוזנואידים יש את היכולת לווסת את התהליכים הפתופיזיולוגיים העיקריים האופייניים לדלקת. לדוגמה, חלק מהמטבוליטים של חומצה ארכידונית מגרים כימוטקסיס של לויקוציטים, ומשפרים את נדידתם לאתר הדלקת (LTB4, TXA2, PGE2), בעוד שאחרים, לעומת זאת, מדכאים את פעילותם של נויטרופילים ולימפוציטים (PGF2b).

ההשפעות הפתופיזיולוגיות העיקריות של רוב המטבוליטים של חומצה ארכידונית (פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים) באתר הדלקת הן:

• הרחבת כלי דם;
• חדירות כלי דם מוגברת;
• הפרשת ריר מוגברת;
• התכווצות השרירים החלקים של הסמפונות;
• רגישות מוגברת של קולטני כאב;
• נדידה מוגברת של לויקוציטים לאתר הדלקת.

לחלק מהאיקוסנואידים יש השפעות הפוכות, דבר המדגים את התפקיד הרגולטורי החשוב של פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים על התהליך הדלקתי.

ציטוקינים הם קבוצה של פוליפפטידים הנוצרים במהלך גירוי של לויקוציטים, תאי אנדותל ותאים אחרים וקובעים לא רק שינויים פתופיזיולוגיים מקומיים רבים המתרחשים במוקד הדלקת, אלא גם מספר ביטויים כלליים (מערכתיים) של דלקת. נכון לעכשיו, ידועים כ-20 ציטוקינים, החשובים שבהם הם אינטרלוקינים 1-8 (IL 1-8), גורם נמק הגידול (TNFa) ואינטרפרונים. המקורות העיקריים לציטוקינים הם מקרופאגים, לימפוציטים מסוג T, מונוציטים ותאים אחרים.

במוקד הדלקת, ציטוקינים מווסתים את האינטראקציה של מקרופאגים, נויטרופילים, לימפוציטים ואלמנטים תאיים אחרים, ויחד עם מתווכים אחרים, קובעים את אופי התגובה הדלקתית בכללותה. ציטוקינים מגבירים את חדירות כלי הדם, מקדמים נדידת לויקוציטים למוקד הדלקת ואת הידבקותם, משפרים פגוציטוזה של מיקרואורגניזמים, כמו גם תהליכי תיקון במוקד הנזק. ציטוקינים מגרים את התפשטות הלימפוציטים T ו-B, כמו גם את הסינתזה של נוגדנים מסוגים שונים.

גירוי כזה של לימפוציטים מסוג B מתרחש בהשתתפות חובה של אינטרלוקינים IL-4, IL-5, IL-6, המשתחררים על ידי לימפוציטים מסוג T. כתוצאה מכך, תחת השפעת ציטוקינים, מתרחשת התפשטות של לימפוציטים מסוג B, המייצרים אותם. האחרונים מקובעים על קרומי תאי התורן, אשר "מוכנים" לכך עקב פעולת האינטרלוקין IL-3.

ברגע שתא התורן המצופה ב-IgG נתקל באנטיגן המתאים, והאחרון נקשר לנוגדן הממוקם על פניו, מתרחשת דה-גרנולציה של תא התורן, שממנה משתחרר מספר רב של מתווכים דלקתיים (היסטמין, פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, פרוטאזות, ציטוקינים, גורם מפעיל טסיות דם וכו'), ומתחילים את התהליך הדלקתי.

בנוסף להשפעות מקומיות הנצפות ישירות באתר הדלקת, ציטוקינים משתתפים בביטויים מערכתיים כלליים של דלקת. הם מגרים הפטוציטים לייצר חלבונים בשלב האקוטי של הדלקת (IL-1, IL-6, IL-11, TNF וכו'), משפיעים על מח העצם, מגרים את כל נבטי ההמטופויזה (IL-3, IL-11), מפעילים את מערכת קרישת הדם (TNFa), משתתפים בהופעת חום וכו'.

במוקד הדלקת, ציטוקינים מגבירים את חדירות כלי הדם, מקדמים את נדידת הלויקוציטים למוקד הדלקת, משפרים את הפגוציטוזה של מיקרואורגניזמים, תהליכי תיקון במוקד הנזק, מגרים את הסינתזה של נוגדנים, וגם משתתפים בביטויים מערכתיים כלליים של דלקת.

גורם מפעיל טסיות דם (PAF) מיוצר בתאי מאסט, נויטרופילים, מונוציטים, מקרופאגים, אאוזינופילים וטרומבוציטים. הוא מגרה חזק של צבירת טסיות דם ולאחר מכן הפעלה של גורם קרישת דם XII (גורם האגמן), אשר בתורו מגרה את היווצרות הקינינים. בנוסף, PAF גורם לחדירה תאית בולטת של רירית הנשימה, כמו גם להיפר-תגובתיות של הסימפונות, המלווה בנטייה לברונכוספזם.

חלבונים קטיוניים המשתחררים מגרגירים ספציפיים של נויטרופילים הם בעלי תכונות חיידקיות גבוהות. עקב אינטראקציה אלקטרוסטטית, הם נספגים על הממברנה המטענת שלילית של התא החיידקי, ומשבשים את המבנה שלו, וכתוצאה מכך מות התא החיידקי. עם זאת, יש לזכור כי חלבונים קטיוניים, בנוסף לתפקודם המגן, מסוגלים לפגוע בתאי האנדותל שלהם, מה שמגביר משמעותית את חדירות כלי הדם.

אנזימים ליזוזומלים מבטיחים בעיקר את ההרס (ליזה) של שאריות תאים חיידקיים, כמו גם תאים פגומים ומתים של רקמת הריאה עצמה. המקור העיקרי של פרוטאזות ליזוזומליות (אלסטאז, קטפסין G וקולגנאזות) הם נויטרופילים, מונוציטים ומקרופאגים. באתר הדלקת, פרוטאזות גורמות למספר השפעות: הן פוגעות בקרום הבסיס של כלי הדם, מגבירות את חדירות כלי הדם ומשמידות שאריות תאים.

במקרים מסוימים, נזק למטריצת רקמת החיבור של האנדותל כלי הדם על ידי פרוטאזות מוביל לפרגמנטציה חמורה של תאי האנדותל, מה שעלול לגרום להתפתחות דימומים ותרומבוזות. בנוסף, אנזימים ליזוזומלים מפעילים את מערכת המשלים, את מערכת הקאליקריין-קינין, את מערכת הקרישה ואת הפיברינוליזה, ומשחררים ציטוקינים מהתאים, מה ששומרים על דלקת.

מטבוליטים פעילים של חמצן

עלייה בעוצמת כל התהליכים המטבוליים באתר הדלקת, "התפוצצות נשימתית" של פגוציטים במהלך גירוים, הפעלת מטבוליזם של חומצה ארכידונית ותהליכים אנזימטיים אחרים בתא מלווים בהיווצרות מוגזמת של צורות חמצן רדיקליות חופשיות:

• אניון סופראוקסיד (O');
• רדיקל הידרוקסידי (H2O');
• חמצן סינגלטי (O'3);
• מי חמצן (H2O2) וכו'.

בשל העובדה שהאורביטלים האטומיים או המולקולריים החיצוניים של מטבוליטים של חמצן פעיל מכילים אלקטרון אחד או יותר לא מזווג, יש להם תגובתיות מוגברת לאינטראקציה עם מולקולות אחרות, מה שגורם לחמצון רדיקלי חופשי (או חמצני) של ביומולקולות. חשיבות מיוחדת היא לחמצון רדיקלי חופשי של ליפידים, כגון פוספוליפידים, שהם חלק מקרומי התא. כתוצאה מחמצון רדיקלי חופשי, ליפידים בלתי רוויים נהרסים במהירות, המבנה והתפקוד של קרום התא מופרעים, ובסופו של דבר, התא מת.

ברור כי הפוטנציאל ההרסני הגבוה של מטבוליטים של חמצן רדיקלי חופשי מתבטא הן ביחס לתאי חיידקים והן ביחס לתאי רקמת הריאה והפגוציטים של הגוף עצמו. נסיבות אלו מצביעות על השתתפות של חמצון רדיקלי חופשי בתהליך הדלקתי.

כמו כן, יש לזכור כי עוצמת חמצון הרדיקלים החופשיים של ליפידים, פחמימות וחלבונים מווסתת בדרך כלל על ידי מערכת ההגנה נוגדת החמצון, אשר מעכבת את היווצרותם של רדיקלים חופשיים או משביתה תוצרי חמצון. נוגדי החמצון המשמעותיים ביותר כוללים: סופראוקסיד דיסמוטאז; גלוטתיון פראוקסידאז; טוקופרולים (ויטמין E); חומצה אסקורבית (ויטמין C).

ירידה בהגנה נוגדת חמצון, למשל, אצל חולים המשתמשים לרעה בעישון, או עם צריכה לא מספקת של טוקופרול, חומצה אסקורבית וסלניום, תורמת להתקדמות נוספת ולדלקת ממושכת.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

הפרעות מיקרוסקולריות עם הפרשה והגירה של לויקוציטים

הפרעות שונות בכלי הדם המתפתחות במוקד הדלקת בעקבות חשיפה לגורם זיהומי הן בעלות חשיבות מכרעת בהתפתחות היפרמיה דלקתית, בצקת והפרשה, וקובעות במידה רבה את התמונה הקלינית של המחלה. תגובות דלקתיות בכלי הדם כוללות:

1. עווית קצרת טווח של כלי הדם המתרחשת באופן רפלקסיבי מיד לאחר ההשפעה המזיקה של גורם מזהם על רקמת הריאה.
2. היפרמיה עורקית הקשורה להשפעתם של מתווכים דלקתיים רבים על טונוס העורקים וגורמת לשני סימנים אופייניים לדלקת: אדמומיות ועלייה מקומית בטמפרטורת הרקמה.
3. היפרמיה ורידית, המלווה את כל מהלך התהליך הדלקתי וקובעת את ההפרעות הפתולוגיות העיקריות של המיקרו-סירקולציה באתר הדלקת.

היפרמיה דלקתית לא שלמה או אמיתית מאופיינת בעלייה משמעותית במילוי הדם באזור המודלק של הריאה, ובמקביל, בהפרעות מיקרו-סירקולציה בולטות עקב צמיגות מוגברת של הדם, צבירה של אריתרוציטים וטסיות דם, נטייה לפקקת, האטה בזרימת הדם ואף קיפאון דם בענפים מסוימים של מיקרו-כלי דם. כתוצאה מכך, מתרחשת נפיחות של האנדותל כלי הדם ועלייה בדביקותו. זה יוצר תנאים להידבקות של נויטרופילים, מונוציטים ואלמנטים תאיים אחרים לאנדותל. תאי האנדותל מתנפחים ומתעגלים, המלווים בעלייה בפערים הבין-אנדותליאליים שדרכם מתרחשת הפרשה ונדידה מסיבית של לויקוציטים לרקמה הדלקתית.

הפרשה היא הפרשה של חלק נוזלי המכיל חלבון מהדם (פרישה) דרך דופן כלי הדם אל הרקמה הדלקתית. שלושה מנגנונים עיקריים קובעים את תהליך ההפרשה.

1. חדירות מוגברת של דופן כלי הדם (בעיקר ורידים ונימים), הנגרמת בעיקר מהשפעת פתוגן דלקת הריאות עצמו, מתווכים דלקתיים רבים, כמו גם הפרעות במיקרו-סירקולציה.
2. עלייה בלחץ סינון הדם בכלי הדם הממוקמים באתר הדלקת, שהיא תוצאה ישירה של היפרמיה דלקתית.
3. לחץ אוסמוטי ואונקוטי מוגבר ברקמה הדלקתית, הנגרמת על ידי הרס של אלמנטים תאיים של הרקמה הדלקתית והרס של רכיבים מולקולריים גבוהים המשתחררים מהתא. זה מגביר את זרימת המים לאתר הדלקת ומגביר את בצקת הרקמה.

שלושת המנגנונים מבטיחים את יציאת החלק הנוזלי של הדם מכלי הדם ואת שמירתו במוקד הדלקתי. ההפרשה מתבצעת לא רק דרך הפערים הבין-אנדותליאליים המורחבים, אלא גם באופן פעיל על ידי תאי האנדותל עצמם. האחרונים לוכדים בועות מיקרו בפלזמה ומעבירים אותן לעבר קרום הבסיס, ולאחר מכן זורקים אותן לרקמה.

יש לזכור כי ההרכב של הפרשות דלקתיות שונה באופן משמעותי מההרכב של טרנסודאט שאינו דלקתי. זאת בעיקר בשל העובדה שבמהלך דלקת, הפרעה בחדירות כלי הדם נגרמת על ידי פעולתם של גורמי לויקוציטים רבים הפוגעים בדופן כלי הדם. בבצקת שאינה דלקתית (למשל, בבצקת ריאות המודינמית או רעילה), לגורמי לויקוציטים אין כמעט השפעה על דופן כלי הדם וההפרעה בחדירות כלי הדם מתבטאת במידה פחותה.

פגיעה משמעותית בחדירות כלי הדם במהלך דלקת מוסברת על ידי העובדה שהפרשת מאופיינת, קודם כל, בתכולת חלבון גבוהה מאוד (>30 גרם/ליטר). יתר על כן, עם מידה קטנה של פגיעה בחדירות, אלבומינים שולטים בהפרשת, ועם נזק משמעותי יותר לדופן כלי הדם - גלובולינים ואפילו פיברינוגן.

ההבדל השני בין אקסודאט לטרנסודאט הוא ההרכב התאי של התפליט הפתולוגי. אקסודאט מאופיין בתכולה משמעותית של לויקוציטים, בעיקר נויטרופילים, מונוציטים, מקרופאגים, ובמקרה של דלקת ממושכת, לימפוציטים מסוג T. טרנסודאט אינו מאופיין בתכולה גבוהה של אלמנטים תאיים.

בהתאם לחלבון ולהרכב התאים, נבדלים מספר סוגים של אקסודאט:

1. נַסיוֹבִי;
2. פיבריני;
3. מוגלתי;
4. נָמֵק;
5. דימומי;
6. מְעוּרָב.

תרכובת סרוזית מאופיינת בעלייה מתונה (30-50 גרם/ליטר) של חלבון מפוזר בעיקר דק (אלבומין), עלייה קלה בצפיפות הסגולית של הנוזל (עד 1.015-1.020) ותכולה נמוכה יחסית של אלמנטים תאיים (לויקוציטים פולימורפונוקלאריים).

תרבית פיברין מצביעה על שיבוש משמעותי בחדירות כלי הדם במוקד הדלקת. היא מאופיינת בתכולה גבוהה מאוד של פיברינוגן, אשר הופך בקלות לפיברין במגע עם רקמות פגועות. חוטי הפיברין מעניקים לתתרבית מראה ייחודי, המזכיר סרט וילי הממוקם באופן שטחי על הקרום הרירי של דרכי הנשימה או על דפנות הנאדיות. סרט הפיברין מופרד בקלות מבלי לשבש את הקרום הרירי של הנאדיות. תרבית פיברין היא סימן אופייני למה שנקרא דלקת קרופוסית (כולל דלקת ריאות קרופוסית).

תפרשות מוגלתיות מאופיינות בתכולה גבוהה מאוד של חלבון ולויקוציטים פולימורפונוקלאריים. הן אופייניות למחלות ריאה מוגלתיות (מורסה, ברונכיאקטזיות וכו') ולעתים קרובות מלווה בדלקת הנגרמת על ידי סטרפטוקוקים. אם אנאירוביים פתוגניים מצטרפים למיקרופלורה חיידקית זו, התפרשות מקבלות אופי ריקבוני - יש להן צבע ירוק מלוכלך וריח חריף ולא נעים מאוד.

תרבית דימומית מאופיינת בתכולה גבוהה של אריתרוציטים, המעניקה לתרבית צבע ורוד או אדום. הופעת אריתרוציטים בתתבית מעידה על נזק משמעותי לדופן כלי הדם ופגיעה בחדירות.

אם דלקת חריפה נגרמת על ידי חיידקים פיוגניים, נויטרופילים שולטים בתפרישה. בדלקת כרונית, התפרישה מכילה בעיקר מונוציטים ולימפוציטים, ונויטרופילים נמצאים כאן בכמויות קטנות.

האירוע המרכזי בפתוגנזה של דלקת הוא שחרור של לויקוציטים לאתר הדלקת. תהליך זה מתחיל על ידי חומרים כימוטקטיים שונים המשתחררים על ידי מיקרואורגניזמים, פגוציטים ותאים פגועים של רקמת הריאה עצמה: פפטידים חיידקיים, חלק מקטעי המשלים, מטבוליטים של חומצה ארכידונית, ציטוקינים, תוצרי פירוק של גרנולוציטים ועוד.

כתוצאה מהאינטראקציה של חומרים כימוטקטיים עם קולטני פגוציטים, האחרונים מופעלים, וכל התהליכים המטבוליים בפגוציטים מתעצמים. מתרחשת מה שנקרא "התפוצצות נשימתית", המאופיינת בעלייה נדירה בצריכת החמצן ובהיווצרות מטבוליטים פעילים.

זה תורם לעלייה בדביקות הלויקוציטים ולהידבקותם לאנדותל - מתפתחת תופעת העמידה השולית של הלויקוציטים. לויקוציטים משחררים פסאודופודיה, החודרת לפערים הבין-אנדותליאליים. כאשר הם נכנסים לחלל שבין שכבת האנדותל לקרום הבסיס, לויקוציטים מפרישים פרוטאינזות ליזוזומליות, אשר ממיסות את קרום הבסיס. כתוצאה מכך, לויקוציטים חודרים לאתר הדלקת ועוברים "דמויי אמבה" למרכזו.

במהלך 4-6 השעות הראשונות מתחילת הדלקת, נויטרופילים חודרים לאתר הדלקת ממיטת כלי הדם, לאחר 16-24 שעות - מונוציטים, אשר כאן הופכים למקרופאגים, ורק לאחר מכן לימפוציטים.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

שִׂגשׂוּג

התפשטות דלקתית מובנת כהתרבות של אלמנטים תאיים ספציפיים של רקמה שאבדו כתוצאה מדלקת. תהליכי התפשטות מתחילים לשרור בשלבים מאוחרים יותר של דלקת, כאשר הושגה מידה מספקת של "ניקוי" רקמות במוקד מהמיקרואורגניזמים הגורמים לדלקת ריאות, כמו גם מלקוציטים מתים ותוצרי שינוי של רקמת הריאה עצמה. משימת "ניקוי" מוקד הדלקת מבוצעת על ידי נויטרופילים, מונוציטים ומקרופאגים אלוואולריים, בעזרת אנזימים ליזוזומלים (פרוטאינאזות) וציטוקינים המשוחררים.

ריבוי רקמות ריאה מתרחש עקב אלמנטים מזנכימליים של הסטרומה ואלמנטים של פרנכימת הריאה. תפקיד חשוב בתהליך זה ממלאים פיברובלסטים, המסנתזים קולגן ואלסטין, ומפרישים את החומר הבין-תאי העיקרי - גליקוזאמינוגליקנים. בנוסף, תחת השפעת מקרופאגים, מתרחשת ריבוי של תאי אנדותל ותאי שריר חלקים וגידולים של מיקרו-כלי דם במוקד הדלקת.

עם נזק משמעותי לרקמות, פגמיה מוחלפים על ידי רקמת חיבור מתרבה. תהליך זה עומד בבסיס היווצרות פנאומוסקלרוזיס, כאחת התוצאות האפשריות של דלקת ריאות.