זולינזה

זולינזה היא תרופה אנטי-נאופלסטית.

אינדיקציות זולינזה

הוא משמש לטיפול בלימפומה עורית של תאי T (צורה מתקדמת או חוזרת). הטיפול בתרופה מתבצע ללא התייחסות לכימותרפיה כללית מקבילה.

[ 1 ], [ 2 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בכמוסות, 120 יחידות בבקבוק פוליאתילן. יש בקבוק אחד כזה באריזה.

פרמקודינמיקה

וורינוסטט הוא חומר המעכב ביעילות היסטון דיאצטילאזות (כגון HDAC1, כמו גם HDAC2 עם HDAC3 (קטגוריה I) ו-HDAC6 (קטגוריה II)) (ערכי PC50 הם <86 ננומול). אנזימים אלה מזרזים את תהליך הביקוע של יסודות אציל משאריות ליזין של חלבונים, כולל גורמי שעתוק והיסטונים.

ההשפעה האנטי-גידולית של וורינוסטאט מתפתחת על ידי דיכוי פעילות רכיב ה-HDAC והצטברות נוספת של חלבונים אצטילטים, כולל היסטונים. תהליך האצטילציה של היסטונים מעורר הפעלת גנים תעתוקיים (כולל גנים בעלי השפעה מדכאת על גידולים), בעוד שביטוים מקדם התמיינות תאית או אפופטוזיס, כמו גם עיכוב צמיחת הגידול. במקביל, אינדיקטורים של וורינוסטאט הנדרשים להצטברות היסטונים אצטילטים מסייעים לעצור את מחזור התא, כמו גם אפופטוזיס או התמיינות של תאים שעברו שינוי.

בתרביות תאים, החומר גורם לאפופטוזיס של סוגים רבים של תאי גידול שעברו שינוי. בתרביות תאי גידול, התרופה הראתה השפעות סינרגטיות או תוסף בשילוב עם סוגים אחרים של טיפולים אנטי-סרטניים, כולל טיפולי הקרנות, כמו גם שימוש בתרופות ציטוטוקסיות, תרופות המאטות את פעילות הקינאז וממריצים להתמיינות תאים.

בגוף החי (in vivo), וורינוסטט מפגין פעילות אנטי-גידולית במגוון רחב יחסית של מודלים של סרטן מכרסמים. אלה כוללים מודלים של השתלת קסנו-פלזמה של גידולים ממאירים בבלוטות החלב ובערמונית עם המעי הגס האנושיים.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרמקוקינטיקה

יְנִיקָה.

התכונות הפרמקוקינטיות של התרופה נחקרו ב-23 חולים עם צורה נרחבת של סרטן שהייתה עמידה לטיפול או חוזרת.

עם שימוש חד פעמי בתרופה במנה של 0.4 גרם (יחד עם מזונות שומניים), הערך הממוצע (± ערך AUC סטנדרטי) של Cmax בסרום של התרופה הוא, בהתאמה, 5.5±1.8 מיקרומול/שעה ו-1.2±0.62 מיקרומול, ורמת ה-Tmax שלה מגיעה ל-4 (בתוך 2-10) שעות.

עם מנה בודדת של 0.4 גרם על קיבה ריקה, ה-AUC וה-Cmax הממוצעים מגיעים ל-4.2±1.9 מיקרומול/שעה, כמו גם ל-1.2±0.35 מיקרומול, ורמת ה-Tmax הממוצעת היא 1.5 (בתוך 0.5-10) שעות.

זה מאפשר לנו להסיק כי השימוש בתרופה יחד עם מזונות שומניים מוביל לעלייה של 33% במשך הספיגה שלה, כמו גם לירידה קלה במהירותה (מדד Tmax נרשם 2.5 שעות לאחר מכן) בהשוואה לשימוש בזולינצה על קיבה ריקה. במהלך ניסויים קליניים באנשים עם לימפומות של תאי T עוריים, וורינוסטט נלקח עם אוכל.

מתן פומי מרובה של התרופה (מינון 0.4 גרם) עם מזון הביא לערכי AUC ו-Cmax ממוצעים במצב יציב של 6.0±2.0 מיקרומול/שעה ו-1.2±0.53 מיקרומול, בהתאמה, ובנוסף לכך, רמת Tmax ממוצעת של 4 (טווח 0.5-14) שעות.

תהליכי הפצה.

בספקטרום מדדי הפלזמה של 0.5-50 מק"ג/מ"ל, כ-71% מהחומר מסונתז עם חלבונים בתוך פלזמת הדם. וורינוסטט חודר לשליה במהירות גבוהה (אצל חולדות וארנבות - בעת שימוש במינונים יומיים השווה ל-15 ו-150 מ"ג/ק"ג, בהתאמה). במקרה זה, שיווי משקל טרנס-שליה מושג כחצי שעה לאחר מתן התרופה.

תהליכי חילופי דברים.

בין המסלולים העיקריים של טרנספורמציות מטבוליות של התרופה נמנים תהליכי גלוקורונידציה, כמו גם הידרוליזה עם חמצון β לאחר מכן. בסרום דם אנושי נמדדו מדדים של שני תוצרי פירוק: O-גלוקורוניד של וורינוסטט עם חומצה 4-אנלינו-4-אוקסובוטאנואית. לשני היסודות אין פעילות רפואית.

בהשוואה ליסוד הוורינוסטטין, החשיפה בשיווי משקל של שני תוצרי מטבוליזם התרופה גבוהה יותר מהאינדיקטור האנלוגי של וורינוסטט, בהתאמה, פי 4 (וורינוסטט O-גלוקורוניד) ופי 13 (חומצה 4-אנאלינו-4-אוקסובוטאנואית).

בדיקות חוץ גופיות על מיקרוזומים של כבד אנושי מראות כי התרופה עוברת טרנספורמציה ביולוגית גרועה על ידי אנזימים של מערכת ההמופרוטאין P450 (CYP).

הַפרָשָׁה.

וורינוסטט מופרש בעיקר במהלך חילוף החומרים, ורק פחות מ-1% מהמינון מופרש ללא שינוי בשתן. זה מאפשר לנו לקבוע שהפרשה כלייתית כמעט ואינה ממלאת תפקיד בתהליכי סילוק התרופה מהגוף.

ערכי שיווי משקל בשתן מכילים שני תוצרים לא פעילים מבחינה טיפולית של מטבוליזם התרופה - וורינוסטט פרוגלוקורוניד (16±5.8% מהמנה) וחומצה 4-אנלינו-4-אוקסובוטאנואית (36±8.6% מהמנה). ההפרשה הכוללת של הרכיב הפעיל ושני תוצרי הפירוק שלו שווה בממוצע ל-52±13.3% ממינון זולינזה.

זמן מחצית החיים של החומר הפעיל של התרופה ושל המטבוליט O-גלוקורוניד הוא כשעתיים, וחצי החיים של חומצה 4-אנאלינו-4-אוקסובוטאנואית הוא כ-11 שעות.

[ 6 ]

מינון וניהול

התרופה נלקחת דרך הפה, עם אוכל. גודל המנה המומלץ הוא 0.4 גרם (שווה ערך ל-4 כמוסות), פעם ביום. במידת הצורך, ניתן להפחית את המינון ל-3 כמוסות (0.3 גרם של החומר), שגם הן נלקחות פעם ביום. ניתן להפחית את משטר המינון ל-5 ימים רצופים בשבוע.

הטיפול מתבצע עד שכל הסימפטומים של התקדמות הפתולוגיה נעלמים לחלוטין או מופיעים סימני רעילות.

[ 8 ]

השתמש זולינזה במהלך ההריון

לא בוצעו בדיקות מספקות ומבוקרות כראוי בנוגע לשימוש בזולינזה במהלך ההריון. מומלץ לנשים בגיל הפוריות להימנע מתכנון הריון במהלך תקופת הטיפול. אם יש צורך ליטול את התרופה במהלך ההריון או אם מתרחש הריון במהלך הטיפול, יש ליידע את המטופלת כי הטיפול עלול להיות בעל השפעה שלילית על העובר.

אין נתונים לגבי האם התרופה יכולה לעבור לחלב אם. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אם, וקיים סיכון לתופעות לוואי חמורות אצל התינוק, מומלץ להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• רגישות יתר חמורה לכל רכיב של התרופה;
• הפרעה בתפקוד הכבד שיש לה צורת ביטוי חמורה.

[ 7 ]

תופעות לוואי זולינזה

שימוש חד פעמי של 0.4 גרם של החומר ליום מוביל להופעת תופעות הלוואי הבאות:

• תפקוד לקוי של מערכת העיכול: בחילות, עצירות, ירידה במשקל, שלשולים, אובדן תיאבון, הקאות ואנורקסיה;
• תסמינים כלליים: צמרמורות ותחושת חולשה;
• הפרעות של דם: אנמיה או טרומבוציטופניה;
• הפרעות טעם: יובש ברירית הפה או דיסגעזיה.

בנוסף להפרות שתוארו לעיל, התסמינים השליליים הבאים שכיחים למדי (לאחר שימוש יחיד של 0.4 גרם של התרופה ליום):

• נגעים באפידרמיס: התפתחות התקרחות;
• הפרעות המשפיעות על מערכת השרירים והשלד: התכווצויות שרירים;
• תוצאות בדיקות מעבדה: עלייה ברמות קריאטינין בדם.

אנשים שנטלו את התרופה במינונים שונים הראו בדרך כלל פרופילים דומים של תסמינים שליליים:

• סימנים זיהומיים או פולשניים: לעיתים, מתפתחת בקטרמיה ממקור סטרפטוקוקלי;
• הפרעות בתהליכים תזונתיים ומטבוליים: לעיתים קרובות נצפתה התייבשות;
• תפקוד לקוי של כלי הדם: לעיתים ירדו קריאות לחץ הדם או מתפתחת פקקת ורידים עמוקה;
• בעיות בפעילות הנשימה: לעיתים קרובות צוין תסחיף בכלי הדם הריאתיים;
• סימנים המשפיעים על מערכת העיכול: לעיתים נצפה דימום בתוך מערכת העיכול;
• הפרעות בדרכי הכבד והמרה: לעיתים נצפתה איסכמיה באזור הכבד;
• בעיות בתפקוד מערכת העצבים: לעיתים נרשמו עילפון או שבץ איסכמי;
• ביטויים מערכתיים: לפעמים היה כאב בתוך עצם החזה או עלייה בטמפרטורה, וגם, מסיבה לא ידועה, התרחש מוות.

מנת יתר

אין נתונים ספציפיים בנוגע לטיפול בהרעלות של זולינזה.

המינונים היומיים הבאים נבדקו בניסויים קליניים: 0.6 גרם (פעם ביום), 0.8 גרם (פעמיים ביום עבור 0.4 גרם) ו-0.9 גרם (3 פעמים ביום עבור 0.3 גרם). לא נצפו תגובות לוואי ב-4 אנשים שלקחו מינון גבוה מהמינון המומלץ (אך לא המינון הגבוה ביותר שנבדק).

ההשפעה הטיפולית של התרופה עשויה להתפתח גם לאחר שהרכיב הרפואי מפסיק להיקבע בסרום הדם. אין נתונים על מידת הפרשת החומר במהלך דיאליזה.

במקרה של מנת יתר, יש צורך לנקוט באמצעי התמיכה הרגילים: הוצאת תרופה שלא נספגה ממערכת העיכול, ולאחר מכן מעקב אחר תפקודם של איברים ומערכות חשובים, וקביעת (במידת הצורך) הליכים תומכים.

[ 9 ], [ 10 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

נגזרות קומרין בשילוב עם נוגדי קרישה.

שילוב של נוגדי קרישה בצורות קומרין עם התרופה מוביל לעלייה בערכי PT, כמו גם לעלייה ברמת INR. אם נדרש טיפול בו זמנית בזולינזה ובנגזרות קומרין, יש לעקוב באופן קבוע אחר ערכי INR ו-PT במהלך כל תקופת הטיפול.

תרופות אחרות המעכבות את פעילותם של היסטון דיאצטילאזות.

אסור לשלב את התרופה עם תרופות אחרות בעלות השפעה דומה (למשל, עם חומצה ולפרואית), מכיוון שהדבר עלול להגביר את חומרת התסמינים השליליים האופייניים לקטגוריה זו של תרופות.

השימוש המשולב בזולינזה וחומצה ולפרואית הביא להתפתחות טרומבוציטופניה חמורה (דרגה 4) אצל החולים, כמו גם אנמיה ודימום במערכת העיכול.

תרופות אחרות.

וורינוסטט מעכב איזואנזימים מיקרוזומליים בתוך מערכת ההמופרוטאין CYP, אשר משתתפים בתהליכים מטבוליים של תרופות אחרות, רק כאשר משתמשים בהם בריכוזים גבוהים (רמת PC50 >75 מיקרומול). במהלך מחקר ביטוי גנים בכבד אנושי, התגלה הפוטנציאל של וורינוסטט לעכב את פעילותם של איזואנזימים CYP2C9, כמו גם CYP3A4, אך בערכים ≥10 מיקרומול - העולים על ערכים משמעותיים טיפולית.

לכן, בפועל הקליני, לא צפויה השפעה של התרופה על המאפיינים הפרמקוקינטיים של תרופות אחרות. מכיוון שהאיזואנזימים של מערכת ההמופרוטאין CYP אינם משתתפים בטרנספורמציות מטבוליות של תרופות, לא צפויה התפתחות של אינטראקציות עם תרופות אחרות כאשר זולינזה נלקחת בשילוב עם חומרים המדכאים או מעוררים אנזימים של מערכת ההמופרוטאין CYP.

עם זאת, יש לקחת בחשבון כי לא בוצעו ניסויים קליניים מתאימים, הבוחנים את האינטראקציות בין תרופות אחרות לבין וורינוסטט.

[ 11 ], [ 12 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את זולינזה במקום הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים. מדדי הטמפרטורה לא צריכים לעלות על 30 מעלות צלזיוס.

[ 13 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בזולינזה תוך 24 חודשים ממועד שחרור התרופה הטיפולית.

[ 14 ]

בקשה לילדים

אין מידע על יעילותה ובטיחותה האפשרית של התרופה בילדים, ולכן היא אינה משמשת ברפואת ילדים.

[ 15 ], [ 16 ]

אנלוגים

אנלוג של התרופה הוא Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]