זוליזה

זולינזה היא תרופה אנטי-פלסטינית.

אינדיקציות זוליזה

הוא משמש לטיפול עם לימפומה עורית T-cell (צורה מתקדמת או relapsing). הטיפול בתרופה מתבצע ללא התייחסות לכימותרפיה מקבילה.

[1], [2]

טופס שחרור

התרופה מיוצרת בכמוסות, 120 חתיכות בתוך בקבוק פוליאתילן. בחפיסה - בקבוק כזה.

פרמקודינמיקה

Vorinostat - חומר יעיל לעכב deacetylase היסטון (כגון HDAC1, HDAC2 ועם HDAC3 (אני הקטגוריה) ו HDAC6 (קטגוריה II)) (ערכי IC50 של <86 ננומטר). אנזימים אלה לזרז את מחשוף של אלמנטים acyl מן שאריות חלבון ליזין, ביניהם גורמים שעתוק היסטונים.

השפעת האנטי-גדילה של וורינוסטט מתפתחת על ידי דיכוי הפעילות של רכיב ה- HDAC וצבירת עוד יותר של חלבונים אצטילטיים, ביניהם היסטונים. תהליך היסטון acetylation מעורר הפעלת תעתיק של הגן (כאן כולל גנים שיש להם השפעה מדכאת על גידול), ואילו הביטוי שלהם מקדם התמיינות תאים, או אפופטוזיס, ועיכוב של צמיחת גידול. יחד עם זאת, הפרמטרים של vorinostat נדרש עבור הצטברות של היסטונים acetylated לעזור לעצור את מחזור התא, ובנוסף אפופטוזיס או הבחנה של תאים שונה.

בתוך תרבויות תאים, החומר גורם אפופטוזיס של סוגים רבים של תאים סרטניים מוטציה. בתוך תרביות תאי נאופלסטיות התרופה הראו השפעות סינרגטיות או נוספות בשילוב עם סוגים אחרים של טיפול בסרטן, כוללים הפעלות הקרנות וכן שימוש בתרופות ציטוטוקסיות, תרופות המאטות את הפעילות של קינאזות, ואת מעוררים של התמיינות תאים.

ב vivo, vorinostat מראה את אפקט האנטיקטור של מגוון רחב יחסית של מודלים של סרטן מכרסמים. בין הדגמים הללו הם xenografts של neoplasms של טבע ממאיר באזור בלוטות החלב האנושית הערמונית עם המעי הגס.

[3], [4], [5]

פרמקוקינטיקה

יניקה.

מאפיינים פרמקוקינטיים של התרופה נחקרו ב -23 חולים עם צורה נפוצה של סרטן, אשר יש אופי עקשן או חוזר.

כאשר PM הפנוי במנות 0.4 גרם (יחד עם ארוחות שומניות) ממוצע (± AUC ערך הסטנדרטי) של תרופת CMAX בסרום, בהתאמה, 5.5 ± 1.8 pmol / hr ו 1.2 ± 0.62 pmol , ואת רמת Tmax שלה מגיע 4 (בתוך 2-10) שעות.

עם שימוש יחיד של 0.4 גרם מינון על קיבה ריקה, הממוצע AUC ו Cmax הערך הוא 4.2 ± 1.9 μmol / h, ו 1.2 ± 0.35 μmol, ואת ממוצע Tmax הוא 1.5 (בתוך 0, 5-10) שעות.

זה מוביל למסקנה כי השימוש בסמים בשיתוף עם ארוחת שומן מוביל לעלייה ידי 33% את משך הספיגה שלה, וירידה קטנה מהירותו (שיעור Tmax שנרשמה 2.5 שעות מאוחר יותר) לעומת באמצעות צום Zolinzy. במהלך בדיקות קליניות, אצל אנשים עם לימפומה מסוג T-cell של תאי העור, נלקח vorinostat עם מזון.

שימוש חוזר של התרופה (0.4 גרם חלק) יחד עם מזון הביא ממוצע שיווי משקל AUC ו Cmax ערכים להגיע, בהתאמה, 6.0 ± 2.0 μmol / h, ו 1.2 ± 0.53 μmol, ובנוסף לכך, רמת ה- Tmax הממוצעת, השווה ל -4 (בטווח של 0.5-14) שעות.

תהליכי הפצה.

בספקטרום של מדדי פלזמה של 0.5-50 מיקרוגרם / מ"ל, כ 71% של החומר הוא מסונתז עם חלבונים בתוך פלסמה בדם. Vorinostat במהירות גבוהה חודר השיליה (בחולדות עם ארנבות - בעת שימוש במינונים יומיים, שווה, בהתאמה, 15 ו 150 מ"ג / ק"ג). במקרה זה, שיווי המשקל transplacental הוא הגיע בערך לאחר חצי שעה לאחר הכניסה.

חילופי תהליכים.

בין הדרכים העיקריות של תרופות טרנספורמציה מטבולית - תהליכים של glucuronization, כמו גם הידרוליזה עם עוד חמצון β. בתוך הסרום הדם האנושי, הפרמטרים של שני מוצרים דעיכה נמדדו: o-glucuronide vorinostate עם 4-analano-4-oxobutanoic חומצה. לשני היסודות אין פעילות סמים.

לשם השוואה עם vorinostatin אלמנט, חשיפת שיווי משקל של 2 מוצרים תרופתיים חילוף חומרים גבוה יותר מזה של vorinostat, בהתאמה, 4 (O-glucuronide vorinostat) ו 13 (4-אנילין-4-oxobutanoic חומצה) פעמים.

בדיקות במבחנה שבוצעו על microsomes hepatic האדם מראים כי התרופה biotransformed גרוע תחת השפעתם של אנזימים מערכת P450 (CYP) hemoprotein.

הפרשות.

Vorinostat מופרש בעיקר במהלך חילוף החומרים, ורק פחות מ 1% של המינון הוא מופרש ללא שינוי יחד עם השתן. זה מאפשר לנו לקבוע כי הפרשת דרך הכליות משחק כמעט שום תפקיד בתהליכי הפרשת סמים מהגוף.

ערכי שיווי משקל בשתן הן מבחינה טיפולית מטבוליזם התרופה פעיל המוצר 2 - vorinostat proglyukuronid (16 ± 5,8% אצווה) וחומצה 4-אנילין-4-oxobutanoic (36 ± 8.6% חלקים). ההפרשה הכוללת של המרכיב הפעיל ושני מוצרי הדעיכה שלו עמדה על 52 ± 13.3% ממינון זולינץ.

מחצית החיים של האלמנט הפעיל של התרופה ואת מטבוליט O-glucuronide הוא כ 2 שעות, מחצית החיים של 4-analano-4-oxobutanoic חומצה הוא כ 11 שעות.

[6]

מינון וניהול

תרופות נצרכת דרך הפה, יחד עם מזון. המינון המומלץ הוא 0.4 גרם (מתאים ל 4 כמוסות), עם צריכת פי 1 ליום. אם יש צורך, המינון יכול להיות מופחת ל -3 כמוסות (0.3 גרם של חומר), אשר גם לקחת 1 יום ליום. משטר המינון יכול להיות מקוצר ל 5 ימים רצופים בשבוע.

הטיפול נעשה עד לרגע שבו כל הסימפטומים של התקדמות הפתולוגיה נעלמים לחלוטין או יש סימנים של רעילות.

[8]

השתמש זוליזה במהלך ההריון

בדיקות הולמות ובדיקות הולמות לגבי השימוש בזולינץ במהלך ההריון לא בוצעו. נשים בגיל הפריון מומלץ לנטוש את תכנון ההתעברות במשך תקופת הטיפול. אם אתה צריך לקחת תרופות במהלך ההריון או כאשר הוא מגיע במהלך הטיפול, המטופל צריך להיות הודיע כי הטיפול יכול להשפיע באופן שלילי על העובר.

אין כל עדות לשאלה האם התרופה מסוגלת לעבור לחלב אם. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אם, ויש סיכון לתופעות לוואי חמורות בתינוק, מומלץ להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול.

התוויות נגד

עיקרי התוויות:

• רגישות חזקה לכל מרכיב של התרופה;
• הפרעה בעבודת הכבד, שיש לה ביטוי חמור.

[7]

תופעות לוואי זוליזה

שימוש חד פעמי של 0.4 גרם של חומר ליום מוביל את המראה של תופעות לוואי כגון:

• הפרעות במערכת העיכול: בחילה, עצירות, ירידה במשקל, שלשולים, היחלשות התיאבון, הקאות ואנורקסיה;
• ביטויים נפוצים: צמרמורת ותחושה של חולשה;
• הפרעות בפעילות המטופויטית: אנמיה או טרומבוציטופניה;
• הפרעות בטעם: רירית הפה יבש או דיסגיאיה.

בנוסף להפרעות שתוארו לעיל, לעיתים קרובות מופיעים סימנים שליליים (לאחר צריכת 1 פעמים של 0.4 גרם של סמים ביום):

• התבוסה של האפידרמיס: התפתחות של התקרחות;
• הפרעות המשפיעות על מערכת השרירים והשלד: התכווצויות שרירים;
• נתוני מעבדה הבדיקה: עלייה בערכי הדם של קריאטינין.

אצל אנשים הנוטלים את התרופה בחלקים אחרים, הפרופיל של סימפטומים שליליים היה בדרך כלל דומה:

• סימנים זיהומיים או פולשניים: החיידק של מקור סטרפטוקוקלי מתפתח לעיתים;
• הפרעות של תהליכים תזונתיים מטבוליים: לעתים קרובות מסומן התייבשות;
• תפקוד לקוי של מערכת כלי הדם: לפעמים לחץ דם נמוך יותר או פקקת פיתחה בוורידים העמוקים;
• בעיות עם פעילות נשימתית: לעיתים קרובות תסחיף בכלי הדם הריאתיים;
• סימנים המשפיעים על העבודה של מערכת העיכול: לפעמים היה דימום במערכת העיכול;
• הפרעות בתפקוד מערכת הכבד: לפעמים היה איסכמיה באזור הכבד;
• בעיות בעבודה של האסיפה הלאומית: לפעמים התעלפות או שבץ איסכמי התרחש;
• ביטויים מערכתיים: לפעמים היו תחושות כואבות בתוך החזה או עלייה בטמפרטורה, ומסיבה לא ידועה הגיע המוות.

מנת יתר

אין נתונים ספציפיים על טיפול עבור שיכרון עם Zolinzoy.

במהלך המבחנים הקליניים נבדקו המינונים היומיים: 0.6 גרם (פעם ביום), 0.8 גר '(2 פעמים ביום ל -0.4 גר') ו- 0.9 גר '(3 פעמים ביום ב- 0.3 ז). ב 4 אנשים אשר השתמשו במינון העולה על המומלץ (אך לא הגבוה ביותר), לא נצפו תגובות שליליות.

ההשפעה הטיפולית של התרופות יכולה להתפתח גם לאחר שהרכיב התרופה אינו מזוהה עוד בסרום הדם. אין נתונים על מידת הפרשת החומר בדיאליזה.

במקרה של מנת יתר, יש לבצע את האמצעים התומכים הרגילים: להסיר תרופה לא מסודרת ממערכת העיכול, ולאחר מכן לפקח על עבודתם של איברים ומערכות חשובים ולהקצות (אם יש צורך) הליכים תומכים.

[9], [10]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

נגזרות Coumarin יחד עם נוגדי קרישה.

שילוב של צורות coumarin של נוגדי קרישה עם התרופה מובילה לעלייה בערכים PTV, כמו גם עלייה ברמת INR. אם הטיפול נדרש עם השימוש בו זמנית של זולינץ ו נגזרות coumarin, יש צורך לפקח באופן קבוע על מדדי MNO ו PTV במהלך כל תקופת הטיפול.

תרופות אחרות להאט את הפעילות של היסטון-deacetylase.

אסור לשלב את התרופה עם סוכנים אחרים עם אפקט דומה (למשל, עם חומצה valproic), כי זה יכול להעצים את חומרת הסימפטומים השליליים המאפיינים של קטגוריה זו של סמים.

שימוש משולב של Zolinase וחומצה valproic הובילה את הופעתם של חולים עם thrombocytopenia, אשר מבוטא (כיתה 4), כמו גם אנמיה ודימום בתוך מערכת העיכול.

תרופות שנותרו.

Vorinostat מעכב isozymes microsomal בתוך CYP מערכת hemoprotein, אשר מעורבים במטבוליזם של תרופות אחרות, רק כאשר נעשה שימוש בריכוזים גבוהים יותר (IC50 רמה> 75-mol). במהלך המחקר של ביטוי גנים hepatocytes אדם אותרה vorinostat פעילות עיכוב הפוטנציאל isoenzymes CYP2C9, CYP3A4, אך בערכים של ≥10 וחמש micromoles - יעלה יקר טיפולית.

לכן, בפועל קלינית, ההשפעה של תרופות על המאפיינים הפרמקוקינטיים של תרופות אחרות לא צפוי. מאחר ומשתתפים מערכת isoenzymes CYP טרנספורמציות מטבוליות אינן hemoprotein PM לא צפויה ואת הפיתוח של אינטראקציה עם תרופות אחרות הקבלה בשילוב Zolinzy עם חומרים מדכאי או גרימת מערכת hemoprotein אנזימים CYP.

אבל יש צורך לקחת בחשבון כי בדיקות קליניות המקביל עם המחקר של אינטראקציות של תרופות אחרות ו vorinostat לא בוצעו.

[11], [12]

תנאי אחסון

Zolens צריך להישמר במקום סגור מגישה של ילדים קטנים. ערכי הטמפרטורה אינם גבוהים מ -30 ° C.

[13]

חיי מדף

Zolinza ניתן להשתמש בתוך 24 חודשים של שחרורו של התרופה הטיפולית.

[14]

בקשה לילדים

אין מידע על היעילות והבטיחות האפשריים של התרופה בילדים, ולכן לא נעשה בה שימוש ברפואת ילדים.

[15], [16]

אנלוגים

אנלוגי של התרופה הוא סמים Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]