זולדרונט

זולדרונט היא תרופה מסוג ביספוספונט המשפיעה על מינרליזציה של העצם ועל מבנה העצם.

אינדיקציות זולדרונטה

הוא משמש להיפרקלצמיה הנגרמת על ידי השפעת גידול בעל אופי ממאיר.

כמו כן, הוא נקבע כדי למנוע התפתחות של סימנים הנגרמים מנזק לרקמת העצם אצל אנשים עם גידולים ממאירים (שברים פתולוגיים, לחץ על עמוד השדרה, היפרקלצמיה אצל אנשים עם גידולים ממאירים וסיבוכים הנובעים לאחר הליכים כירורגיים) בשלבים מאוחרים יותר.

הוא משמש למניעת אובדן עצם ושברים אצל נשים עם סרטן שד (שלב מוקדם) במהלך גיל המעבר, בשילוב עם מעכבי ארומטאז.

[ 1 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בתמיסת עירוי, בבקבוקונים של 5 מ"ל. האריזה מכילה בקבוקון אחד כזה.

[ 2 ], [ 3 ]

פרמקודינמיקה

חומצה זולדרונית היא ביספוספונט הפועל בעיקר על העצמות. החומר מאט את תהליך האוסטאוליזה.

ההשפעה הסלקטיבית של החומר על העצמות מבוססת על דרגה גבוהה של זיקה לרקמת עצם מינרלית, אך טרם ניתן היה לקבוע במדויק את ההשפעה המולקולרית הגורמת להאטה בתהליכים אוסטאוקלסטיים. בניסויים ארוכי טווח בבעלי חיים, צוין כי הרכיב מאט את אוסטאוליזה, אך אינו משפיע לרעה על תהליכי המינרליזציה ויצירת העצם או על הפרמטרים המכניים שלהם.

בנוסף להאטת אוסטאוליזה, לתרופה יש השפעה ישירה נגד גידולים על תאי קרצינומה של השד ותאי מיאלומה בתרבית - האטת התפשטות תאים וגרימת אפופטוזיס. מכך, ניתן להסיק כי לרכיב הפעיל של התרופה עשויות להיות תכונות אנטי-טסטטיות.

ניסויים פרה-קליניים הוכיחו את קיומם של המאפיינים הבאים:

• in vivo: האטת תהליכי אוסטאוליזה, שבעקבותיהם משתנים סביבות המיקרו של מח העצם, מה שמחליש את הרגישות לתאי הגידול. מתפתחת גם השפעה משככת כאבים ואנטי-אנגיוגנית;
• במבחנה: עיכוב התפשטות אוסטאובלסטים, כמו גם השפעות פרו-אפופטוטיות וציטוסטטיות ישירות על תאים ניאופלסטיים, השפעה ציטוסטטית סינרגטית עם חומרים נוגדי גידול אחרים, והשפעות פולשניות/נוגדות הידבקות.

[ 4 ]

פרמקוקינטיקה

לאחר שימוש בהליכי עירוי בודדים ומספר רב של 5 ו-15 דקות עם הכנסת 2, 4, 8 ו-16 מ"ג של התרופה ב-64 חולים עם גרורות בעצמות, ניתן היה להשיג את הפרמטרים הפרמקוקינטיים המתוארים להלן (ללא תלות בגודל המנה).

בתחילת ההליך, רמת התרופה בפלזמת הדם עלתה במהירות, והגיעה למקסימום שלה בסוף העירוי. לאחר מכן חלה ירידה מהירה באינדיקטורים ל-<10% מ-Cmax (לאחר 4 שעות) ו-<1% (לאחר 24 שעות). לאחר מכן, הייתה תקופה ארוכה עם אינדיקטורים נמוכים במיוחד שלא עלו על 0.1% מ-Cmax, שנמשכה עד לשימוש בעירוי השני של התרופה ביום ה-28.

לאחר עירוי תוך ורידי, החומר מופרש ב-3 שלבים: ראשית, הפרשה מהירה בת שני שלבים מהמחזור הסיסטמי עם זמן מחצית חיים α של 0.24 שעות וחצית חיים β של 1.87 שעות; לאחר מכן, מתרחש שלב אלימינציה ממושך עם זמן מחצית חיים γ סופי של 146 שעות.

התרופה אינה מצטברת בפלזמת הדם כאשר משתמשים בה מספר פעמים במרווחים של 28 ימים.

חומצה זולדרונית אינה עוברת תהליכים מטבוליים, ומופרשת ללא שינוי דרך הכליות. במהלך 24 השעות הראשונות, כ-39±16% מהחלק המשומש נרשם בשתן, ורוב החומר הנותר מסונתז עם רקמת העצם, שממנה התרופה משתחררת שוב בקצב נמוך מאוד למערכת הדם ומופרשת דרך הכליות.

ערכי הסילוק הכוללים של התרופה הם 5.04±2.5 ליטר/שעה, ללא קשר לגודל המינון. מדד זה גם אינו מושפע ממשקל, מין, גזע וגיל. הארכת משך העירוי מ-5 ל-15 דקות מפחיתה את רמת החומר ב-30% עד סוף ההליך, אך אינה משפיעה על ערכי AUC.

השונות של המאפיינים הפרמקוקינטיים של התרופה בחולים שונים הייתה גבוהה למדי, דבר התואם את התכונות של ביספוספונטים אחרים.

קצב הסילוק בתוך הכליות תואם את ערכי CK. בכליות הוא מגיע ל-75±33% מרמת CK, דבר המדגים ערך ממוצע של 84±29 מ"ל/דקה (בטווח של 22-143 מ"ל/דקה) ב-64 אנשים עם קרצינומה שהשתתפו בבדיקה.

ניתוח אוכלוסייה הראה כי בחולים עם רמת CC של 20 מ"ל/דקה (ליקוי כלייתי חמור) או 50 מ"ל/דקה (מחלה בינונית), שיעור סילוק התרופה הצפוי היה 37% או 72%, בהתאמה.

עבור אנשים עם אי ספיקת כליות חמורה (רמת CrCl מתחת ל-30 מ"ל/דקה), ישנו מידע מוגבל בלבד.

לחומצה זולדרונית אין זיקה ליסודות תאיים בדם, והזיקה שלה לחלבוני פלזמה בדם נמוכה למדי (כ-56%) ואינה קשורה לביצועי התרופה.

[ 5 ], [ 6 ]

מינון וניהול

התרופה ניתנת דרך הווריד - כעירוי יחיד, שעבורו משתמשים במערכת עירוי תוך ורידית נפרדת.

טיפול בהיפרקלצמיה הנגרמת על ידי גידולים ממאירים.

יש לתת למבוגרים ולקשישים 4 מ"ג של התרופה. ניתן לחזור על ההליך על פי המלצת הרופא, אך רק אם רמות הסידן בסרום נותרו זהות או לא חזרו לנורמה לאחר הטיפול הראשוני. לפני תחילת העירוי, יש צורך להעריך את מאזן המים של המטופל, ולוודא שאין לו תסמיני התייבשות.

מניעת הופעת סימנים הנגרמים מנזק לרקמת העצם אצל אנשים עם גידולים ממאירים.

המינון המרשם הוא 4 מ"ג של התרופה, פעם אחת כל 3-4 שבועות.

כמו כן, יש צורך ליטול תרופות סידן דרך הפה מדי יום במנה של 0.5 גרם, ובנוסף לכך, מולטי-ויטמינים המכילים קלציפרול (400 יחב"ל).

מניעת אובדן עצם ושברים אצל נשים עם סרטן שד בשלב מוקדם (לאחר גיל המעבר) באמצעות מעכבי ארומטאז.

חולים קשישים ומבוגרים מקבלים 4 מ"ג של התרופה פעם אחת כל 0.5 שנים.

בנוסף, עליך ליטול תרופות סידן (0.5 גרם) ומולטי ויטמינים המכילים קלציפרול (400 יחב"ל) דרך הפה מדי יום.

שיטת היישום.

יש להמיס את תרכיז החומר בתמיסת NaCl סטרילית 0.9% או תמיסת גלוקוז 5% (0.1 ליטר). לאחר מכן, הוא יינתן כעירוי יחיד שנמשך לפחות 15 דקות.

אנשים עם אי ספיקת כליות.

אנשים הסובלים ממצב זה נמצאים בסיכון גבוה לפתח תסמינים רעילים המשפיעים על תפקוד הכליות.

חולים עם רמות קריאטינין בסרום <4.5 מ"ג/ד"ל רשאים להשתמש בתרופה לטיפול בהיפרקלצמיה הנגרמת מסרטן רק כאשר התועלת מהטיפול צפויה לעלות על הסיכון לרעילות כלייתית; אין צורך בהתאמת מינון.

השימוש בחומצה זולדרונית הוא התווית נגד בחולים עם מיאלומה נפוצה או גידולים מוצקים גרורתיים בעצמות (עם רמות קריאטינין בסרום בגידולים אלה >3 מ"ג/ד"ל או CrCl <30 מ"ל/דקה).

בעת שימוש בזולדרונט לטיפול במחלות הנ"ל אצל אנשים עם ליקוי כליות בינוני או קל (רמת פינוי קריאטינין היא בטווח של 30-60 מ"ל/דקה), יש לבצע את התאמות המינון הבאות:

• ערך CC התחלתי >60 מ"ל/דקה – 4 מ"ג של חומר (5 מ"ל). במקרה זה, אין צורך להתאים את המינון, יש לספק למטופל רק שתייה אופטימלית;
• רמת CC בטווח של 50-60 מ"ל/דקה – 3.5 מ"ג (4.4 מ"ל);
• ערכי CC בטווח של 40-49 מ"ל/דקה – 3.3 מ"ג (4.1 מ"ל);
• רמת CC בטווח של 30-39 מ"ל/דקה – 3 מ"ג (3.8 מ"ל);
• מדד CC <30 מ"ל/דקה - התרופה אינה בשימוש.

הכמות הנדרשת של התרופה מומסת בתמיסת NaCl סטרילית 0.9% או תמיסת גלוקוז 5% (0.1 ליטר), ולאחר מכן ניתנת כעירוי יחיד במשך תקופה של לפחות 15 דקות.

יש לחמם את התמיסה הרפואית המאוחסנת במקרר לטמפרטורת החדר לפני הליך העירוי.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

השתמש זולדרונטה במהלך ההריון

השפעת התרופה על גוף האישה ההרה לא נחקרה בעבר, ולכן לא ניתן להשתמש בה בתקופה זו.

אין מידע לגבי יכולתו של החומר הפעיל לחדור לחלב אם. לכן, אם המטופלת משתמשת בזולדרונט במהלך ההנקה, עליה להפסיק להניק למשך הטיפול.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• נוכחות של חוסר סבילות לחומצה זולדרונית או לביספוספונטים אחרים, או לרכיבים נוספים של התרופה;
• אי ספיקת כליות חמורה;
• אסתמה או אי סבילות לאספירין;
• פתולוגיות לבביות.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תופעות לוואי זולדרונטה

השימוש בעירויים עלול לעורר התפתחות של כמה תופעות לוואי:

• בעיות המשפיעות על זרימת הדם: לעיתים קרובות מתפתחת אנמיה. לעיתים מופיעות לויקופניה או טרומבוציטופניה. לעיתים רחוקות - פנציטופניה;
• הפרעות במערכת העצבים: כאבי ראש נצפים לעיתים קרובות. לעיתים מתפתחות הפרעות טעם, רעד, היפרסטזיה או היפוסטזיה, כמו גם נימול, רעד וסחרחורת;
• הפרעות נפשיות: לעיתים מופיעות נדודי שינה או תחושת התרגשות. עוויתות מתרחשות מדי פעם;
• תפקוד לקוי של איברי הראייה: דלקת הלחמית מופיעה לעיתים קרובות. לעיתים נצפית עכירות ראייה. דלקת עיניים או דלקת ענבית מתפתחת באופן ספורדי;
• בעיות המשפיעות על פעילות העיכול: בחילות, אנורקסיה או הקאות מתרחשות לעיתים קרובות. לעיתים נצפות עצירות, דלקת פה, כאבי בטן, שלשולים, יובש בפה ותסמינים של דיספפטיה;
• סימנים ממערכת הנשימה: לעיתים מופיעים שיעול או קוצר נשימה;
• נגעים של האפידרמיס: לפעמים מופיעים גירוד, פריחות והזעת יתר;
• תפקוד לקוי של רקמות חיבור ומבנה השרירים והשלד: לעיתים קרובות נצפים כאבים באזור השרירים, העצמות והמפרקים, נמק אוסטאוארתריטיס וכאב כללי. לעיתים מופיעות התכווצויות באזור השרירים;
• הפרעות בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם: לעיתים נצפית עלייה או ירידה בלחץ הדם. לעיתים רחוקות מתפתחת ברדיקרדיה;
• בעיות המשפיעות על תפקודי השתן והכליות: לעיתים מתרחשת תפקוד לקוי של הכליות. לעיתים מתפתחות המטוריה, אי ספיקת כליות חריפה וחלבון בשתן;
• הפרעות חיסוניות: לעיתים מופיעים תסמינים של אי סבילות; לעיתים רחוקות - בצקת קווינקה;
• סימנים וביטויים סיסטמיים באתר ההזרקה: לעיתים קרובות מתפתח מצב דמוי שפעת (כולל קוצר נשימה, צמרמורות, חולשה ועייפות) או חום. לעיתים מופיעים בצקת היקפית, אסתניה וסימנים באתר ההזרקה (כולל גירוי, כאב ונפיחות), כמו גם עלייה במשקל וכאבים בחזה;
• נתוני בדיקות מעבדה: היפופוספטמיה מדווחת לעיתים קרובות מאוד. היפוקלצמיה ורמות מוגברות של אוריאה וקריאטינין בדם גם הן שכיחות למדי. לעיתים מתרחשת היפוקלמיה או מגנזיום-1. לעיתים נדירות מתפתחת היפרנתרמיה או קלמיה-1;
• תסמינים אחרים: התקדמות סרטן, התקרחות והגדלה של גידולים ממאירים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מנת יתר

עד כה לא תועדו מקרים של הרעלת סמים.

יש לעקוב מקרוב אחר אנשים שקיבלו מינון גדול מהסטנדרט ולקבל סידן גלוקונאט בעירוי אם תסמיני היפוקלצמיה חמורים.

[ 18 ], [ 19 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

זולדרונט שימש בשילוב עם תרופות אנטי-סרטניות ומשתן, כמו גם עם משככי כאבים ואנטיביוטיקה. לא דווח על אינטראקציות או תגובות טיפוליות.

מכיוון שלחומצה זולדרונית אין יכולת סינתזה חזקה של חלבונים בפלזמה ואינה מדכאת את מערכת ההמופרוטאין P450, נדרשת זהירות רבה בעת שימוש בתרופה בו זמנית עם אמינוגליקוזידים. זאת בשל הסיכון לפתח השפעה תוספתית על רמות הסידן בסרום, מה שעלול לגרום להן להישאר נמוכות זמן רב מהנדרש.

בנוסף, נדרשת זהירות בעת שילוב התרופה עם חומרים שעלולים לעורר אפקט נפרוטוקסי.

אצל אנשים עם מיאלומה, הסיכון לבעיות בכליות עשוי לעלות על ידי שימוש משולב בביספוספונטים תוך ורידיים ותלידומיד.

[ 20 ]

תנאי אחסון

יש לשמור זולדרונט במקום סגור מהישג ידם של ילדים. ערכי טמפרטורה - לא גבוהים מ-30 מעלות צלזיוס.

[ 21 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בזולדרונט תוך 24 חודשים ממועד ייצור התרופה. ניתן לאחסן את עירוי הדולל בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס (במקרר) למשך 24 שעות לכל היותר. לאחר דילול אספטי, יש לתת את המוצר המוגמר מיד.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

בקשה לילדים

אין נתונים על בטיחות ויעילות התרופה בילדים, ולכן היא אינה בשימוש ברפואת ילדים.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם התרופות Aclasta, Resorba ו-Rezoklastin עם Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]