זלבורף

התרופה זלבורף היא מולקולה קטנה לשימוש פנימי, ובנוסף, היא מעכבת קינאז.

אינדיקציות זלבורף

התרופה מיועדת לטיפול בצורות גרורתיות או בלתי ניתנות לניתוח של מלנומה, ובמקרה כזה יש למצוא מוטציה של BRAF V600 בתאיה.

טופס שחרור

זמין בטבליות של 240 מ"ג. שלפוחית אחת מכילה 8 טבליות. האריזה מכילה 7 שלפוחיות כאלה.

פרמקודינמיקה

מורפניב הוא מעכב מולקולות קטנות לשימוש פנימי. הוא מעכב את הצורה הפעילה של האנזים קינאזות BRAF. מוטציות שונות המתרחשות בגן BRAF מעוררות הפעלה קונסטיטוטיווית של חלבון מסוג BRAF, וכתוצאה מכך עלול להתרחש איתות מוגזם יחד עם התפשטות תאים בהיעדר גירויים אופייניים המעוררים גדילה. כמעכב סלקטיבי חזק של האונקוגן מסוג BRAF, מורפניב מאט את האיתות לאורך המסלול הקשור ל-MAPK. מבין חומרי BRAF המקוריים, מתיל אתיל קטון נחשב לנחקר ביותר.

זרחון של חומר זה תחת השפעת BRAF יוצר צורה פעילה של pMEK, אשר לאחר מכן מבצע זרחון של קינאז חוץ-תאי מסוג ERK הנשלט על ידי פיקוד. ה-pERK שנוצר עובר לגרעין התא, כולל מעוררי שעתוק המגרים התפשטות תאים ואת הישרדותם. בדיקות פרה-קליניות חוץ-גופיות הראו כי החומר מורפניב הוא מעכב חזק של זרחון והפעלה של צורות MEK יחד עם ERK. זה מאפשר לתרופה להאט את התפשטות תאי הגידול המבטאים חלבונים עקב מוטציה BRAF V600.

פרמקוקינטיקה

הפרמקוקינטיקה של מורפניב נקבעה באמצעות ניתוח לא-מדורי - נחקרו שלבי פעולה I ו-III (20 חולים שלקחו את התרופה במינון של 960 מ"ג פעמיים ביום במשך 15 ימים, ו-204 חולים שלקחו את התרופה במשך 22 ימים והגיעו למצב יציב במהלך תקופה זו). ריכוז השיא הממוצע ו-AUCo-hh היו 60 מיקרוגרם/מ"ל ו-600 מיקרוגרם שעה/מ"ל, בהתאמה.

כאשר נוטלים מורפניב במינון של 960 מ"ג פעמיים ביום (2 טבליות של 240 מ"ג), ריכוז השיא בפלזמת הדם מושג לאחר כ-4 שעות. במקרה של שימוש חוזר בתרופה במינון זה, מתרחשת הצטברות של החומר, המאופיינת בשונות אישית משמעותית. בדיקות שלב II הראו כי ערכי הריכוז הממוצעים 4 שעות לאחר נטילת התרופה עלו מ-3.6 מיקרוגרם/מ"ל (יום 1) ל-49 מיקרוגרם/מ"ל (יום 15). לפיכך, הטווח היה 5.4-118 מיקרוגרם/מ"ל.

מזון המכיל כמות גדולה של שומן מגביר את הזמינות הביולוגית היחסית של מנה בודדת של החומר (960 מ"ג). ההבדל בין ריכוז השיא לערכי AUC על קיבה מלאה ועל קיבה ריקה היה 2.6 ו-4.7, בהתאמה. מדד ריכוז השיא עלה מ-4 ל-8 שעות כאשר מנה בודדת של התרופה נלקחה עם אוכל.

במצב יציב (המתרחש עד יום 15 בכ-80% מהחולים), רמות התרופה הממוצעות בפלזמה של מורפניב נשארות יציבות (רמות מינון לפני הבוקר ו-2-4 שעות לאחר המוות), כפי שמצביע יחס ממוצע של 1.13. כמו כן נצפתה שונות ניכרת בין-אישית ברמות התרופה בפלזמה במצב יציב, ללא קשר להפחתת המינון.

קצב הספיגה לאחר מתן התרופה בחולים עם מלנומה גרורתית הוא 0.19 שעות (עם שונות אישית של 101%).

נפח ההפצה של החומר הפעיל בחולים עם מלנומה גרורתית הוא 91 ליטר (השונות האישית היא 64.8%). התרופה נקשרת היטב לחלבוני פלזמה במבחנה (המדד גדול מ-99%).

95% (בממוצע) ממינון התרופה מופרש מהגוף תוך 18 ימים. כ-94% מופרשים בצואה, ופחות מ-1% מהתרופה מופרש בשתן. מכיוון ש-CYP3A4 הוא האנזים העיקרי האחראי על תהליך חילוף החומרים הפעיל במבחנה, נצפים גם תוצרי פירוק צימוד (גלוקורונידציה עם גליקוזילציה) אצל חולים. עם זאת, התרופה נשארת במידה רבה ללא שינוי בפלזמת הדם (95%). למרות שתהליכים מטבוליים אינם תורמים להיווצרות כמות תוצרי הפירוק הנדרשת בפלזמה, לא ניתן לשלול את חשיבות המטבוליזם לתהליך ההפרשה.

קצב הסילוק של מורפניב באנשים עם מלנומה גרורתית הוא 29.3 ליטר/יום (השונות הבין-אישית היא 31.9%). ערכי מחצית החיים הבין-אישיים של מורפניב הם 56.9 שעות (טווח 5-95%: 29.8-119.5 שעות).

מינון וניהול

מומלץ ליטול 960 מ"ג (4 טבליות של 240 מ"ג כל אחת) פעמיים ביום, כך שהמינון היומי הוא 1920 מ"ג. יש ליטול את התרופה בבוקר ובערב - המרווח בין המנות צריך להיות כ-12 שעות. ניתן ליטול כל מנה על קיבה ריקה או עם אוכל. יש לבלוע את הטבליה בשלמותה, מבלי למעוך או ללעוס. יש לשטוף עם מים.

יש להמשיך את השימוש בזלבורף עד להופעת תסמינים של התקדמות המחלה או השפעות רעילות בלתי מקובלות של התרופה.

אם שכחת מנה, ניתן ליטול אותה מעט מאוחר יותר כדי לשמור על משטר הנטילה (פעמיים ביום), אך המרווח בין המנה שהוחמצה למנה החדשה צריך להיות לפחות 4 שעות. לא ניתן ליטול 2 מנות בו זמנית. כמו כן, לא מומלץ להפחית את מינון התרופה לפחות מ-480 מ"ג פעמיים ביום.

[ 2 ]

השתמש זלבורף במהלך ההריון

בהתחשב במנגנון הפעולה של התרופה, ייתכן נזק לעובר. עם זאת, התרופה לא נוסתה על נשים בהריון. לא נמצאו סימנים לטרטוגניות של זלבורף במהלך ניסויים פרה-קליניים על חולדות.

לכן, מומלץ ליטול זלבורף רק כאשר הסיכונים לעובר מהשימוש בו נמוכים מהתועלת לאישה. גברים ונשים בגיל הפוריות חייבים להשתמש באמצעי מניעה אמינים במהלך כל הטיפול, וכן למשך שישה חודשים לפחות לאחר סיומו.

התוויות נגד

בין התוויות נגד העיקריות:

• אי סבילות אישית לומורפניב, כמו גם לאלמנטים אחרים של התרופה באנמנזה;
• אי ספיקת כבד או כליות חמורה;
• חוסר איזון תקין של מים-אלקטרוליטים (כולל מגנזיום), שאינו ניתן לתיקון;
• SUIQT;
• לפני תחילת נטילת התרופה, מרווח QT מתוקן הוא >500 מילישניות;
• שימוש בתרופות המעוררות הארכת מרווח QT;
• תקופת הנקה;
• ילדים ובני נוער מתחת לגיל 18 (בטיחותה ויעילותה של התרופה לא אושרו).

תופעות לוואי זלבורף

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן: עייפות קשה, פריחות בעור, כאבי מפרקים, כמו גם רגישות לאור, שלשולים, התקרחות, בחילות, גירוד בעור עם פפילומות. היו מקרים תכופים של קרצינומה של תאי קשקש, אשר בדרך כלל הוסרה בניתוח.

גידולים (שפירים או ממאירים או מסוג לא מוגדר), כולל פוליפים עם ציסטות: לרוב מדובר בצורת סבוריאה של קרטוזיס; כמו כן, מופיעות לעיתים מלנומות חדשות מהסוג הראשוני ובזליומה; לעיתים נצפית קרצינומה של תאי קשקש, שאינה ממוקמת על העור.

מטבוליזם: לרוב ירידה במשקל ואובדן תיאבון.

עצירות: בעיקר בעיות טעם, כאבי ראש ופולינוירופתיה; סחרחורת ושיתוק בל שכיחים גם כן.

איברי ראייה: בעיקר דלקת הענביה; לעיתים - חסימה של ורידי הרשתית.

מערכת כלי הדם: דלקת כלי הדם נצפית לעיתים.

מערכת הנשימה: שיעול נצפה לעיתים קרובות.

איברי עיכול: הקאות או עצירות הן תסמינים שכיחים מאוד.

רקמות תת-עוריות ועוריות: נצפות בעיקר פריחות פפולריות ומקולופפולריות, קרטוזיס אקטינית, עור יבש, היפרקרטוזיס, כוויות שמש, אדמומיות, תסמונת כף היד והלב; פוליקוליטיס, קרטוזיס פילארית ופאניקוליטיס (כולל אדמומיות נודוסום) הן גם ביטויים שכיחים למדי; במקרים מסוימים, תסמונת לייל ואדמומיות אקסודטיבית ממאירה.

מערכת השלד והשרירים: לרוב נצפים כאבים בגפיים, במפרקים, בשרירים, בגב, ובנוסף לכך, כאבי שלד והשרירים ודלקת פרקים.

אלרגיה: עלולות להופיע תגובות של אי סבילות כגון אדמומיות, הלם אנפילקטי, פריחה כללית וירידה בלחץ הדם. אם מתרחשת תגובת אי סבילות חמורה, יש להפסיק את השימוש הנוסף בזלבורף.

אחרים: ביטויים שכיחים כוללים חום, בצקת פריפרית והפרעת אסתנה.

[ 1 ]

מנת יתר

סימני מנת יתר כוללים גירוד ופריחות על העור, כמו גם עייפות מוגברת.

במקרה זה, יש להפסיק את נטילת התרופה ובמקום זאת לבצע טיפול תומך. במקרה של התפתחות תופעות לוואי, מתבצע טיפול סימפטומטי מתאים. יש לציין כי אין נוגדן ספציפי לתרופה זו.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

בהתבסס על בדיקות אינטראקציה בין תרופות in vivo בחולים עם מלנומה גרורתית, נמצא כי מורפניב הוא מעכב CYP1A2 בינוני ומעורר CYP3A4.

כתוצאה משילוב הרכיב הפעיל של זלבורף עם חומרים בעלי מרווח טיפול קצר ועוברים מטבוליזם באמצעות CYP1A2, כמו גם CYP3A4, מדדי הריכוז שלהם עשויים להשתנות, ולכן שילובם אינו מומלץ. אם הדבר אינו אפשרי, יש צורך לספק באופן ראשוני הפחתה במינון התרופה שהיא סובסטרט CYP1A2.

שילוב עם מורפניב מגביר את ה-AUC של קפאין (סובסטרט CYP1A2) פי 2.6, בעוד ש-AUC של מידזולם (סובסטרט CYP3A4) יורד ב-39 אחוזים בשילוב זה. בשילוב עם דקסטרומתורפן (סובסטרט CYP2D6) ותוצר הפירוק שלו (דקסטרופן), ה-AUC שלו גדל כתוצאה מהשפעה של כ-47% על הפרמקוקינטיקה של דקסטרומתורפן. יש לציין כי הוא אינו מסוגל להיות מתווך על ידי עיכוב CYP2D6.

כתוצאה ממתן משולב עם ומוראפניב, קיימת עלייה של 18% ב-AUC של S-וורפרין (מצע CYP2C9), לכן יש צורך לשלב אותו עם וורפרין בזהירות, תוך ניטור נוסף של ערכי INR.

נתוני חוץ גופיים מצביעים על כך שוומרפניב הוא סובסטרט של CYP3A4 וריכוזו עשוי להשתנות כאשר הוא ניתן בו זמנית עם מעוררי או מעכבי CYP3A4 חזקים. יש לנקוט משנה זהירות במעכבי CYP3A4 חזקים (כגון קטוקונזול עם איטרקונזול, כמו גם קלריתרומיצין, איפאזדון ואטזנביר, כמו גם סקווינביר, ריטונביר, נליפנאביר ואינדינביר, כמו גם טליתרומיצין ווריקונזול) ומעוררי CYP3A4 (כגון פניטואין עם קרבמזפין, ריפאבוטין עם ריפאמפין וריפאפנטין עם פנוברביטל).

[ 3 ], [ 4 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את התרופה במקום מוגן מאור שמש, הרחק מהישג ידם של ילדים ולחות. תנאי טמפרטורה - לא יותר מ-30 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

זלבורף מאושר לשימוש למשך שנתיים מיום ייצור התרופה.