זלבורף

התרופה זלבורף היא מולקולה קטנה של שימוש פנימי, ובנוסף לכך היא מעכבת קינאז.

אינדיקציות זלבורף

התרופה מסומנת לחיסול צורות מלנומה גרורות או בלתי ניתנות לפעולה, בעוד שמוטציה מסוג BRAF V600 צריכה להימצא בתאיו.

טופס שחרור

הוא מיוצר בטבליות עם נפח של 240 מ"ג. צלחת אחת שלפוחית מכילה 8 טבליות. החבילה מכילה 7 שלפוחיות כאלה.

פרמקודינמיקה

Vemurafenib הוא מעכב משקל מולקולרי נמוך של שימוש פנימי. זה מדכא את הטופס הפעיל של אנזים BRAF- קינאזות. המתרחש ממוטציות BRAF לעורר הפעלה מכוננת שונה של סוג פעילות חלבון BRAF, וכתוצאה מכך גידול מופרז איתות יחד עם הכפל של תאים יכולים להתרחש למרות שאין פתוגנים נפוצים המעוררים צמיחה. להיות מעכב סלקטיבי חזק של אונקוגן מסוג BRAF, vemurafenib חומר מעכב איתות על נתיב הקשורים MAPK. בין החומרים החל BRAF, הנחקר ביותר הוא מתיל אתיל קטון.

זרחון של חומר זה תחת השפעת BRAF יוצר צורה פעילה של pMEC, וזה עוד phosphorylates קינאז תאיים קינאז מונחה סוג ERK. ה- pERK שנוצר כתוצאה מתהליך זה עובר לגרעין, כולל פתוגנים תמליליים הממריצים את הרבייה התאית ואת הישרדותם. בדיקות פרה-קליניות במבחנה הראו כי החומר של vemurafenib הוא מעכב חזק של זרחון, כמו גם את ההפעלה של צורות MEK יחד עם ERK. זה מאפשר התרופה להאט את הכפל של תאים סרטניים, אשר, בגלל מוטציה V600 BRAF, להביע חלבונים.

פרמקוקינטיקה

חומר פרמקוקינטיקה vemurafenib נקבע באמצעות ניתוח nekompartmentnogo - נחקר אני בשלב פעולה שלישי (20 חולים שהשתמשו בתרופה במינון של 960 מ"ג פעמים ביום למשך 15 ימים, ו 204 חולים הנוטלים תרופות 22 ימים, והגיע שיווי משקל ... המדינה לתקופה זו). ריכוז שיא ממוצע AUCO-HH הם 60 מיקרוגרם / מ"ל, בהתאמה, ו 600 מיקרוגרם / מ"ל, בהתאמה.

כאשר vemurafenib משמש במינון של 960 מ"ג 2 יום / יום. (2 טבליות עם נפח של 240 מ"ג) ריכוז שיא בדם פלזמה מגיע כ 4 שעות.במקרה של שימוש מרובה של התרופה במינון זה, יש הצטברות של חומר המאופיין השתנות אינדיבידואלית בולטת. בדיקות שלב II הראו כי הריכוז הממוצע לאחר 4 שעות לאחר השימוש בסמים עלה מ 3.6 מיקרוגרם / מ"ל (1 יום) ל 49 מיקרוגרם / מ"ל (יום 15). לכן, טווח היה 5.4-118 מיקרוגרם / מ"ל.

מזון המכיל כמות גדולה של שומן מגביר את הזמינות הביולוגית היחסית של מנה אחת של החומר (960 מ"ג). ההבדל בין ריכוז שיא AUC עבור בטן מלאה צום היה 2.6 ו - 4.7, בהתאמה. ריכוז השיא עלה מ 4 ל 8 שעות, כאשר מנה אחת של תרופות נצרך עם מזון.

באותו מצב שיווי המשקל (אשר מתרחש ביום ה -15 כ 80% מחולים) vemurafenib רמת החציוני בפלזמת הדם נשאר יציב (רמת הריכוז להשתמש מינון בבוקר ואחרי 2-4 שעות) - נתפסה ביחס לממוצע, ששיעורה - 1.13. הבחנה אינדיבידואלית ניכרת נצפתה גם ביחס לתכולת הסמים בדם הדם במצב שיווי משקל, ללא קשר לירידה במינון.

שיעור הקליטה לאחר שימוש בסמים בחולים עם מלנומה גרורתית הוא 0.19 h-1 (וריאציה אישית היא 101%).

נפח ההפצה של החומר הפעיל בחולים עם מלנומה גרורתית הוא 91 ליטר (השונות האישית היא 64.8%). התרופה נקשרת היטב חלבונים פלזמה במבחנה (יותר מ 99%).

95% (ממוצע) מינון של התרופה מופרש מן הגוף במשך 18 ימים. על 94% מופרש יחד עם צואה, ואפילו פחות מ 1% של התרופה מופרש בשתן. בגלל CYP3A4 הוא האנזים העיקרי שאחראי על תהליך של חומר פעיל חילופי במבחנה, מוצרים השפלה של הצמידה (glucuronidation יחד עם glycosylation) נצפים גם בחולים. עם זאת, בדם פלזמה התרופה נשארת ללא שינוי (95%). למרות תהליכים מטבוליים אינם תורמים להיווצרות של כמות הנדרשת של מוצרים השפלה בפלזמה, את החשיבות של חילוף החומרים עבור תהליך הפרשה לא ניתן לכלול.

מקדם הטיהור של vemurafenib אצל אנשים עם מלנומה גרורתית הוא 29.3 l / day. (השונות האישית היא 31.9%). המדדים של מחצית החיים של וורמורניב הם 56.9 שעות (ההפרש בין 5-95% הוא 29.8-119.5 h).

מינון וניהול

מומלץ להשתמש ב 960 מ"ג (4 טבליות עם נפח של 240 מ"ג) 2 r / day, ולכן המינון היומי הוא 1920 מ"ג. שימוש בסמים נדרש בבוקר ובערבים - מרווח בין מינונים צריך להיות כ 12 שעות כל מנה ניתן להשתמש על בטן ריקה או עם מזון. לבלוע את הטבליה לחלוטין, בלי למחוץ או ללעוס. לשטוף עם מים.

השימוש Zelboraf צריך להיות נמשך עד הסימפטומים של התקדמות המחלה או אפקט רעיל בלתי מקובל של התרופה מופיעים.

כאשר מדלגים הקבלה הבאה מותר לקחת מינון זה קצת מאוחר, כדי לתמוך במצב (2 עמ '. / ד), אבל הפער בין המינונים החדשים החמיצו צריכה להיות מינימום של 4 שעות. אל תיקחו 2 מנות בבת אחת. כמו כן, לא מומלץ להוריד את המינון של התרופה פחות מ 480 מ"ג 2 R / יום.

[2]

השתמש זלבורף במהלך ההריון

אם אתה לוקח בחשבון את מנגנון הפעולה של סמים, נזק העובר יכול להתרחש. אבל לא היו בדיקות לנשים בהריון. בתהליך בדיקה פרה-קלינית בחולדות, לא נמצאו סימנים לטרטוגניות של זלבורף.

לכן, זלבורף מומלץ לקחת רק כאשר השימוש בו את הסיכונים לעובר הם נמוכים יותר מאשר את היתרונות של האישה. גברים ונשים בגיל הפוריות צריכים להשתמש באמצעי מניעה אמין במהלך כל מהלך הטיפול, וכן לפחות שישה חודשים לאחר סיומו.

התוויות נגד

בין התוויות המניעות העיקריות:

• אי סבילות אישית ל vemurafenib, כמו גם אלמנטים אחרים של תרופות anamnesis;
• צורה חמורה של אי ספיקת כבד או כליות;
• היעדר חילופי המים הנכונים באלקטרוליטים (כולל מגנזיום) שאינם ניתנים לתיקון;
• SuiqT;
• לפני תחילת השימוש בסמים, המרווח QT הוא> 500 ms;
• את השימוש בסמים, אשר לעורר את התארכות של ערכי מרווח QT;
• תקופת הנקה;
• ילדים עם מתבגרים מתחת לגיל 18 (בטיחות ויעילות של התרופה לא אושרה).

תופעות לוואי זלבורף

רוב תופעות הלוואי מתרחשות: עייפות חמורה, פריחות על העור, ארתרלגיה, כמו גם רגישות, שלשולים, קרחת, בחילה, pruritus עם papillomas. לעתים קרובות היו מקרים של קרצינומה של תאי קשקש, שבדרך כלל בוטלו על ידי ניתוח.

גידולים (סוג שפיר או ממאיר או לא מוגדר), כולל פוליפים עם ציסטות: לרוב זה הצורה הסבורית של קרטוזיס; לעתים קרובות מלנומות חדשות של הסוג הראשוני והתא הבסיסי מתפתחות; קרצינומה של תאי קשקש מתרחשת מדי פעם, לא על העור.

מטבוליזם: לרוב הרזיה ותיאבון.

האיברים של האסיפה הלאומית: ביסודו של דבר - בעיות עם תפיסת הטעם, כאבי ראש ו polyneuropathy; גם סחרחורת ושיתוק של בל נפוצים.

איברים חזותיים: בעיקר uveitis; מדי פעם - חסימה של ורידים ברשתית.

מערכת כלי הדם: מדי פעם דלקת כלי הדם.

מערכת הנשימה: שיעול הוא ציין לעתים קרובות.

אברים של עיכול: תסמינים תכופים מאוד הם הקאות או עצירות.

רקמות עור תת עורי: בעיקר נצפית ו papular-papular makulo התפרצות, טופס קרן עור אקטינית, עור יבש, hyperkeratosis, כוויות שמש, אריתמה, תסמונת רגל יד; גם תופעות שכיחות למדי הם folliculitis, pilar keratosis, ובנוסף panniculitis (כולל erythema nodosa); בחלק מהמקרים - תסמונת ליאל ואריתמה אקסודטיבית ממאירה.

מערכת השלד והשרירים: לרוב יש תחושות כואבות באיברים, במפרקים, בשרירים, בגב ובכאב שרירי שלד ודלקת פרקים.

אלרגיה: תגובות כאלה של חוסר סובלנות כמו אריתמה, זעזוע אנפילקטי, פריחה כללית, הורדת לחץ דם ניתן לראות. אם יש תגובה חמורה של חוסר סובלנות, Zerboraf צריך להיות מופסק.

אחר: ביטויים תכופים הם חום, נפיחות היקפית, כמו גם הפרעה אסתנית.

[1]

מנת יתר

סימנים של מנת יתר הם גירוד ופריחה על העור, כמו גם עייפות מוגברת.

במקרה כזה, יש צורך לבטל את השימוש של התרופה, במקום, כדי לספק טיפול תומך. במקרה של תופעות לוואי, טיפול סימפטומטי מתאים מבוצע. יש לציין כי אין תרופה ספציפית לתרופה זו.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

על פי בדיקות in vivo כדי אינטראקציה עם תרופות אחרות (בחולים עם מלנומה גרורתית) חשף vemurafenib זה - CYP1A2 מתון מעכב קטגוריות פועל, כמו גם מעוררת של קטגורית CYP3A4.

כתוצאה מהשילוב של המרכיב הפעיל של Zelboraf עם סוכנים עם מרווח ריפוי קצר ומטבוליזם עם CYP1A2, כמו גם CYP3A4, הריכוז שלהם יכול להשתנות, ולכן לא מומלץ לשלב אותם. אם זה לא אפשרי, אז יש להפחית את המינון של ההכנה, המהווה את המצע של CYP1A2, צריך להיות מסופק מראש.

שילוב עם vemurafenib מעלה קפאין AUC 2.6 פעמי מחוון (מצע CYP1A2 מסוג זה), אבל midazolam AUC (מצע CYP3A4 מסוג זה) עם תרכובת כגון להיפך הוא הוריד על ידי 39 אחוזים. בשילוב עם חומר שמשמש (CYP2D6 סוג זה של מצע), כמו גם המוצר השפל שלה (Dextrorphan), AUC שלה הוגדל בכ שפעת 47% על הפרמקוקינטיקה של חומר שמשמש. יש לציין כי הוא אינו מסוגל להיות מתווך על ידי דיכוי של CYP2D6.

כתוצאה מכך, בשילוב עם vemurafenib הקבלה עשוי להגדיל AUC S-וורפרין (המצע CYP2C9 מסוג זה) על ידי 18%, לעומת זאת, זהירות מומלץ לשלב אותו עם קומדין, מעקב INR באינדיקטורים נוספים.

מידע המתקבל על פי מחקר במבחנה, חשף vemurafenib כי - סוג המצע CYP3A4, כך בשילוב עם מעוררים חזקים או מעכבי CYP3A4 רשאית לשנות את סוג של ריכוז. מעכבים של סוג CYP3A4 (כגון ketoconazole עם itraconazole, ו clarithromycin, iefazadon ו atazanavir ו saquinavir בנוסף, ritonavir, nelifnavir ו indinavir, ואיתם, telithromycin ו voriconazole) כמו גם מעוררים של CYP3A4 סוג (כגון פניטואין קרבמזפין, rifampin, rifabutin ו rifapentine עם phenobarbital) צריך להיות זהיר כדי להשתמש בו זמנית עם vemurafenib.

[3], [4]

תנאי אחסון

שמור את התרופה במקום סגור מאור השמש, כדי להגיע לילדים, כמו גם לחות. תנאי טמפרטורה - לא יותר מ -30 מעלות צלזיוס

חיי מדף

זלבורף מורשה לשמש במשך שנתיים מיום ייצור התרופה.