זטמקס

זטמקס הוא הנציג הראשון של קטגוריית האנטיביוטיקה המקרולידית.

אינדיקציות זטמקס

הוא מיועד לטיפול בתהליכים זיהומיים חמורים ובינוניים הנגרמים על ידי זני חיידקים בעלי רגישות גבוהה לאזיתרומיצין:

• צורה כרונית של ברונכיט לא ספציפית בשלב החריף;
• שלב חריף של סינוסיטיס חיידקי;
• דלקת ריאות במסגרת חוץ;
• דלקת שקדים או דלקת גרון הנגרמת על ידי סטרפטוקוקוס פיוגנס.

[ 1 ]

טופס שחרור

זמין בצורת אבקה, בבקבוקים של 2 גרם. אריזה אחת מכילה בקבוק תרופה אחד. הערכה עשויה לכלול פקק מיוחד עם מתקן - לקביעת נפח המים שנוסף.

[ 2 ], [ 3 ]

פרמקודינמיקה

החומר הפעיל של התרופה, אזיתרומיצין, הוא הנציג הראשון של קטגוריית האנטיביוטיקה המקרולידית, הנקראת אזלידים. הוא שונה מאריתרומיצין בהרכבו הכימי. היווצרותו מתרחשת על ידי החדרת אטום חנקן לטבעת הלקטון של אריתרומיצין מסוג A.

מנגנון הפעולה של הרכיב הפעיל מורכב מעיכוב תהליך קישור החלבונים של חיידקים - באמצעות סינתזה עם תת-היחידה 50S של הריבוזום, וכן מניעת טרנסלוקציה של פפטידים. יחד עם זאת, החומר אינו משפיע על קישור הפולינוקלאוטידים.

פרמקוקינטיקה

לתרופה השפעה ממושכת, המאפשרת לה לספק מהלך אנטיבקטריאלי מלא לאחר מתן פומי של מנה אחת של התרופה. הודות למידע שהתקבל לאחר בדיקת הפרמקוקינטיקה (בהשתתפות מתנדבים), נודע כי שיא הריכוז בסרום ו-AUC (בהשוואה לתרופות סטנדרטיות בעלות תכונות שחרור מיידי) מגיע מיד ביום מתן מנה אחת של גרגירים עם אזיתרומיצין.

הזמינות הביולוגית היחסית של התרופה היא 83%, והחומר מגיע לשיא ריכוזו בסרום כמעט שעתיים וחצי לאחר מכן.

כאשר נוטלים את התרופה עם אוכל - מתנדבים שנטלו 2 גרם של התרופה מיד לאחר ארוחה המכילה כמות גדולה של שומנים חוו עלייה בפרמטרים השיאים בפלזמה וברמת ה-AUC ב-115% ו-23% בהתאמה. כאשר מתנדבים נטלו את התרופה לאחר אכילת ארוחה רגילה, פרמטרי השיאים בפלזמה עלו ב-119%, אך פרמטרי ה-AUC נותרו ללא שינוי.

בהתבסס על נתוני בדיקות קליניות, ניתן להסיק כי אבקת אזיתרומיצין נסבלת טוב יותר כאשר היא נלקחת על קיבה ריקה.

הסינתזה עם חלבון פלזמה תלויה ברמת הריכוז ויורדת ב-51% במקרה של 0.02 מיקרוגרם/מ"ל וב-7% במקרה של 2 מיקרוגרם/מ"ל. התפלגות החומר מתרחשת בכל הרקמות, מצב שיווי המשקל של נפח ההתפלגות הוא 31.1 ליטר/ק"ג.

מדדי הרקמות של אזיתרומיצין עולים על רמתו בסרום ובפלזמה. תפוצה נרחבת של התרופה ברקמות יכולה לעורר את פעילותה הרפואית. הפעולה האנטי-מיקרוביאלית של הרכיב תלויה במדדי ה-pH. סביר להניח שהיא נחלשת עם ירידה במדד זה.

החלק העיקרי של החומר הפעיל מופרש במרה, ללא שינוי.

ריכוזי האזיתרומיצין בסרום לאחר מנה בודדת (2 גרם) ירדו בצורה רב-פאזית, עם זמן מחצית חיים סופני של 59 שעות. זמן מחצית חיים סופני ממושך זה קשור ככל הנראה לנפח הפצה מורחב.

הפרשת התרופה דרך המרה (בדרך כלל ללא שינוי) נחשבת לדרך ההפרשה העיקרית. במשך תקופה של 7 ימים, כ-6% מהמינון שנלקח ניתן למצוא כחומר ללא שינוי בשתן.

[ 4 ]

מינון וניהול

מומלץ ליטול את התרופה על קיבה ריקה (לפחות שעה לפני הארוחות או שעתיים אחריהן).

יש לשפוך מים לתוך הבקבוק עם האבקה (60 מ"ל - 4 כפות או להשתמש במתקן, אם קיים), לאחר מכן לסגור אותו ולנער אותו. לאחר מכן יש לשתות את תוכן המיכל לחלוטין.

מינון יחיד של התרופה למבוגר הוא 2 גרם.

השימוש בתמיסה עלול לעורר הקאות. לכן, אם אדם מתחיל להקיא תוך 5 דקות לאחר השימוש, יש ליטול את התרופה שוב.

ניתן גם לרשום תרופה חלופית אם המטופל מתחיל להקיא תוך 5-60 דקות לאחר נטילת התרופה, מכיוון שכרגע יש מעט מדי מידע על ספיגת האזיתרומיצין.

אם מתרחשות הקאות יותר משעה לאחר נטילת התמיסה, אין צורך להשתמש שוב בתרופה (בתנאי שלמטופל יש קיבה מתפקדת כראוי).

השתמש זטמקס במהלך ההריון

לא בוצעו בדיקות המאפשרות לקבוע באופן מהימן את האפשרות להשתמש בתרופה אצל נשים בהריון. במהלך ההריון, תרופה זו נקבעת רק אם לא ניתן להשתמש בתרופה אחרת.

אין מידע על חדירת החומר לחלב אם. מותר להשתמש בו במהלך הנקה רק עבור אינדיקציות חיוניות, כאשר אין אפשרות לטיפול חלופי.

התוויות נגד

התוויות נגד כוללות: חוסר סבילות לאריתרומיצין ואזיתרומיצין, כמו גם לאנטיביוטיקה קטולידית אחרת או מקרולידים, כמו גם למרכיבים אחרים של התרופה. אין לרשום את התרופה לילדים.

תופעות לוואי זטמקס

ברוב המקרים (69% מכלל המקרים), ההשלכות השליליות של נטילת התרופה היו הפרעות במערכת העיכול - צואה רכה ושלשולים, כאבי בטן והקאות עם בחילות. בדרך כלל, תגובות אלו היו מתונות וחולפות לאחר יומיים (68% מהמקרים). במקרים מסוימים, המטופלות חוו דלקת נרתיק או קנדידה בחלל הפה. בין תופעות הלוואי האחרות:

• הפרעות בתפקוד מערכת העצבים: לרוב כאבי ראש; לעיתים מתפתחת דיסגעוזיה או סחרחורת;
• בעיות שמיעה ושיווי משקל: במקרים בודדים - ורטיגו;
• בעיות לב: לעיתים ניתן לחוש בקצב הלב;
• בעיות במערכת העיכול: בנוסף לאלה שתוארו לעיל, עצירות או דלקת קיבה, כמו גם תסמינים של דיספפסיה, עלולים להופיע לעיתים רחוקות;
• רקמות תת עוריות, כמו גם עור: לעיתים רחוקות מופיעה פריחה על העור, במקרים בודדים מתפתחת אורטיקריה;
• הפרעות כלליות: לעיתים מופיעים כאבים בחזה, ייתכן שתתפתח אסתניה.

אצל אנשים עם ערכים תקינים בבדיקות שונות, במהלך בדיקה קלינית של התרופה, נצפתה סטייה ניכרת, שלא היה לה קשר סיבתי לתרופה הנבדקת:

• מערכות הלימפה וההמטופויאטיות: לעיתים מתפתחת נויטרו- או לוקופניה;
• בדיקות מעבדה: לרוב, רמת הלויקוציטים ירדה, מספר הביקרבונטים בדם ירד, ומספר האאוזינופילים עלה. לעיתים רחוקות יותר, נצפתה עלייה באינדיקטורים כגון רמת הבילירובין, הקריאטינין והאוריאה, כמו גם פעילות ALT ו-AST, ובנוסף, שינוי באינדיקטורי האשלגן בדם. תצפיות מאוחרות יותר הראו כי שינויים כאלה הפיכים.

מנת יתר

הנתונים שהתקבלו כתוצאה ממחקרים קליניים מאפשרים לנו להסיק כי מנת יתר של התרופה גורמת לתגובות דומות לתופעות לוואי מנטילת התרופה במינונים הנדרשים. יש צורך באמצעי טיפול כלליים כדי למנוע תופעות שליליות - טיפול תומך וסימפטומטי.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

יש לנקוט משנה זהירות בשילוב עם תרופות שיכולות להאריך את מרווח ה-QT (כגון ציקלופוספמיד עם הלופרידול, כמו גם כינידין וקטוקונזול עם טרפנדין וליתיום).

נוגדי חומצה - בשילוב עם מגלדרט במינון יחיד של 20 מ"ל, מידת וקצב הספיגה של הרכיב הפעיל של זטמקס לא ישתנו. כל שאר מבחני האינטראקציה עם אזיתרומיצין בוצעו על תרופות עם שחרור מיידי וגם עם ערכי AUC דומים (גדלי המינונים נעו בין 500-1200 מ"ג).

בשילוב עם צטריזין, לא נצפו שינויים משמעותיים במרווח QT, כמו גם אינטראקציה פרמקוקינטית בולטת ביניהן בערכים במצב יציב של שתי התרופות.

בחולים עם HIV, דידאוקסינוזין בשילוב עם אזיתרומיצין לא השפיע על התכונות הפרמקוקינטיות של התרופה ברמות דידנוזין במצב יציב (בהשוואה לשימוש בפלסבו).

יש לנקוט משנה זהירות במתן בו-זמני של דיגוקסין, שכן קיימת אפשרות לעלייה ברמות הדיגוקסין בפלזמה.

שילוב התרופה עם זידובודין גורם להשפעה חלשה על התכונות הפרמקוקינטיות או הפרשת האחרון בשתן (יחד עם תוצר הפירוק הגלוקורונידי שלו). כמו כן צוין כי כאשר מתן אזיתרומיצין, מדד תוצר הפירוק הפעיל קלינית (זידודובדין זרחן) עולה בתוך תאי הדם המונונוגרעיניים. עם זאת, לא ניתן היה לזהות את המשמעות הרפואית של עובדה זו.

לאזיתרומיצין יש אינטראקציה מועטה עם מערכת ההמופרוטאין P450 בכבד. ישנן עדויות לכך שהתרופה אינה משפיעה על תכונותיו של אריתרומיצין, כמו גם על תכונות של מקרולידים אחרים. אזיתרומיצין אינו משרה או מנטרל את פעילות ההמופרוטאין P450 באמצעות קומפלקס ההמופרוטאין-מטבוליט.

שילוב עם נגזרות אלקלואידים של אינדול אינו מומלץ, שכן שימוש בו זמנית בתרופות אלו עלול תיאורטית לגרום לארגוטיזם.

בדיקות פרמקוקינטיות נערכו גם כאשר אזיתרומיצין שולב עם התרופות הבאות שעוברות מטבוליזם על ידי המופרוטאין P450:

• אטורבסטטין - בשילוב עם תרופה זו, רמות הפלזמה שלה לא השתנו (נתונים מניתוח עיכוב רדוקטאז HMG-CoA);
• קרבמזפין - בשילוב עם אזיתרומיצין, פרמטרי הפלזמה שלו (כמו גם תוצר הפירוק הפעיל שלו) נשארים ללא שינוי;
• צימטידין - אם חומר זה נלקח שעתיים לפני נטילת אזיתרומיצין, הפרמקוקינטיקה של האחרון נשארת ללא שינוי;
• נוגדי קרישה דרך הפה (כגון קומרין) - כאשר ניתנו למתנדבים, לאזיתרומיצין לא הייתה השפעה על התכונות נוגדות הקרישה של וורפרין. ישנן עדויות להשפעה נוגדת הקרישה מוגברת כאשר אזיתרומיצין משולב עם תרופות מסוג קומרין. לכן, למרות שלא נקבע קשר בין תרופות אלו, נדרש ניטור תכוף של זמן פרותרומבין כאשר תרופות אלו משמשות יחד;
• ציקלוספורין - כתוצאה משימוש בו-זמני עם חומר זה, ריכוז השיא וערכי ה-AUC עלו - בטווח של 0-5 עבור ציקלוספורין. לכן, יש לשלב תרופות אלו בזהירות. אם יש צורך במתן משותף, יש לעקוב אחר האינדיקטורים במהלך הטיפול ולהתאים את המינונים בהתאם להם;
• אפאבירנז - לא נצפו שינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה שלהם כאשר חומרים אלה שולבו;
• השילוב של אזיתרומיצין עם פלוקונאזול אינו משנה את תכונותיו של האחרון. גם AUC וחצי החיים של אזיתרומיצין אינם משתנים במקרה של שילוב עם פלוקונאזול, אך יחד עם זאת עדיין נצפתה ירידה במדדי הפלזמה שלו (ב-18%), אם כי לשינוי זה לא הייתה השפעה קלינית על הגוף;
• כאשר התרופה משולבת עם מתילפרדניזולון, אינדינביר ומידזולם, התכונות הפרמקוקינטיות של החומרים הנ"ל נותרות ללא שינוי;
• במקרה של שילוב עם נלפינביר, רמות האזיתרומיצין בסרום במצב יציב עולות. כאשר תרופות אלו משמשות בו זמנית, אין צורך להתאים את מינון האזיתרומיצין, אך ניטור קפדני של התפתחות אפשרית של תופעות לוואי של האזיתרומיצין הוא תנאי הכרחי;
• מתן בו-זמני עם ריפאבוטין אינו משפיע על רמות החומרים הללו בסרום, אך לעיתים מתפתחת נויטרופניה כתוצאה משילוב כזה. ההנחה היא שהפרעה זו נגרמת עקב שימוש בריפאבוטין, אך לא נמצא קשר בין מתן תרופות בו-זמני לבין התפתחות תופעת לוואי זו;
• לא נמצאו שינויים משמעותיים בריכוז השיא וב-AUC כאשר התרופה שולבה עם סילדנפיל, כמו גם אינטראקציות של התרופה עם טרפנדין, כמו גם עם החומרים תיאופילין וטריאזולם;
• במקרה של שימוש משולב עם טרימתופרים או סולפמתוקסאזול, לא נצפתה השפעה משמעותית על ערכי השיא, ההפרשה וה-AUC שלהם. רמת האזיתרומיצין בסרום נותרה גם היא ללא שינוי.

[ 5 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את התרופה באריזה אטומה היטב. טמפרטורה מקסימלית – 30°C.

חיי מדף

זטמקס מתאים לשימוש למשך 3 שנים מיום שחרור התרופה. לאחר דילול התרחיף, ניתן להשתמש בתמיסה המוכנה תוך 12 שעות.