המחקר הגדול ביותר של משפחות עם מוטציות TTN מסביר מי יפתח קרדיומיופתיה ומתי

צוות בינלאומי בראשות מכון הלב ויקטור צ'אנג ניתח נתונים מ-3,158 אנשים מ-1,043 משפחות עם מוטציות ב-TTN, הגורם הגנטי הנפוץ ביותר לקרדיומיופתיה מורחבת (DCM). נשאים של וריאנטים קטומים של TTN היו בסיכון גבוה פי 21 ל-DCM בהשוואה לקרוביהם ללא המוטציה. אבל לא רק הגנום חשוב: עודף משקל, צריכת אלכוהול גבוהה, כמו גם יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2 הזיזו את הופעת המחלה לגיל מוקדם יותר; היסטוריה של פרפור פרוזדורים הכפילה בערך את הסיכויים להיתקל ב-DCM. העבודה פורסמה בכתב העת European Heart Journal.

רקע המחקר

• על מה אנחנו מדברים? קרדיומיופתיה מורחבת (DCM) היא מצב שבו החדר השמאלי של הלב נמתח ונחלש, מה שגורם לירידה בתפקוד השאיבה. זוהי אחת הסיבות הנפוצות לאי ספיקת לב ולהשתלת דפיברילטורים לבביים.
• הגן TTN והווריאציות הקטועות שלו. TTN מקודד טיטין, חלבון קפיץ ענק בסרקומרים. וריאנטים קטועים של TTN (TTNtv) - כאשר החלבון מתנתק בטרם עת - הם הגורם הגנטי הנפוץ ביותר ל-DCM משפחתי. אבל יש ניואנס מסוים: TTNtv נמצא גם אצל אנשים בריאים מסוימים, ו"הנזק" שלהם תלוי באזור הגן שבו התרחש השבר (אקסונים הנמצאים בשימוש פעיל בלב חשובים), כמו גם בגורמי רקע.
• מדוע חלק מהנשאים "מכוסים" ואחרים לא. ל-TTNtv חדירה לא מלאה: קיים סיכון, אך גיל הופעת המחלה וחומרתה משתנים מאוד. חשודים לאורך זמן: משקל גוף ופרופיל מטבולי, אלכוהול, יתר לחץ דם עורקי, סוכרת, אירועים של דלקת שריר הלב/זיהומים ויראליים, כימותרפיה כבדה, הריון/לאחר לידה, וכן הפרעות קצב (לדוגמה, פרפור פרוזדורים) כ"מלווה" ומאיץ אירועים אפשרי.
• מה שלא היה ברור עד כה. ישנם דיווחי מקרה רבים וסדרות משפחתיות קטנות, אך חסרים נתונים גדולים ושיטתיים על כמה כל גורם ניתן לשינוי משנה את הסיכון וכמה שנים הוא מקדם את הביטוי. זה מקשה על:
  • לדבר עם משפחות בשפה המובנת של "סיכון אישי";
  • להבין את מי ומתי להגביר את הניטור (אקוCG/MRI, ניטור קצב לב);
  • לתכנן התערבויות מוקדמות (החל משליטה הדוקה בלחץ דם ובמשקל ועד לדיון באסטרטגיות מניעה).
• למה אנחנו צריכים רישום משפחתי גדול? רק בקבוצות גדולות של קרובי משפחה עם אותה מוטציה נוכל:
  • להפריד בין השפעת המוטציה עצמה לבין השפעת אורח החיים ומחלות נלוות;
  • לקחת בחשבון מין וגיל;
  • כדי לחדד את "מפת הסיכונים" ולהפוך אותה ליישום בפועל של סינון ומניעה אמיתיים.
• המשמעות המעשית של עבודה כזו. אם אנו יודעים שהסיכון לנשא של TTNtv עולה במיוחד בשילוב של, נניח, עודף משקל + אלכוהול גבוה + יתר לחץ דם, נוכל לבנות תוכנית אישית מראש: ניטור מוקדם, טיפול אגרסיבי בגורמי סיכון, זהירות עם עומסים קרדיוטוקסיים וגישה מודעת להפרעות קצב. זה לא מבטל את הגנטיקה, אלא נותן מנוף על זמן וחומרת הופעת הבכורה.

מה בדיוק הם עשו?

• גייסנו את קבוצת המשפחות הגדולה ביותר עד כה עם מוטציות TTN מאומתות: 3,158 משתתפים מ-1,043 משפחות באוסטרליה, צפון אמריקה, אירופה, בריטניה ודרום קוריאה. כולם עברו הערכה קלינית ונבדקו גנטית. לאחר מכן קישרנו את סוג המוטציה וגיל האבחון לגורמי סיכון רפואיים והתנהגותיים (יתר לחץ דם, מחלת לב כלילית, השמנת יתר, סוכרת, מחלת בלוטת התריס, אלכוהול, פעילות גופנית וכו').
• נתונים מרכזיים: סיכון ל-DCM בקרב נשאים של TTNtv x21 לעומת בני משפחה קרובים גנטית ללא המוטציה; גברים אובחנו מוקדם יותר מנשים.
• הערה חשובה בשוליים: לעבודות ה"גנטיות" הקודמות, המחברים הוסיפו ניתוח של גורמים הניתנים לשינוי. עודף משקל וצריכת אלכוהול גבוהה, כמו גם יתר לחץ דם וסוכרת, האיצו את הופעת המחלה; פרפור פרוזדורים היה קשור לעלייה כפולה בסיכון.

למה זה חשוב?

• DCM שכיח - כ-1 מתוך 250 אנשים - ולעתים קרובות מוביל לאי ספיקת לב ולדום לב פתאומי. הבנת מי במשפחה נמצא "בסיכון" יכולה לסייע בניטור ומניעה מוקדמים.
• ניתן לבדוק את TTN "באמצעות דם". קיימות בדיקות לגרסאות מקוצרות של TTN, מה שמבהיר את גובה הסיכון של נשא ואילו הרגלים ומחלות מסוכנים במיוחד בקשר למוטציה זו.
• המחברים מדגישים כי תורשה אינה גזר דין מוות. שינויים התנהגותיים (ירידה במשקל, שליטה באלכוהול), טיפול במחלות רקע וגישה מוקדמת לטיפול לבבי עלולים לעכב את התפתחות סרטן הדם במשך שנים ועשרות שנים - דבר שיש לבחון בניסויי מניעה עתידיים.

מה המשמעות בפועל (אם מוטציה של TTN כבר נמצאה במשפחה)

• משפחות ורופאים: נשאים של TTNtv נהנים ממעקב קבוע אחר אקו לב/MRI, ניטור קצב לב, עבודה קפדנית עם גורמי סיכון (לחץ דם, משקל, סוכר) וצריכת אלכוהול מתונה. לא מדובר ב"חיים סטריליים", אלא בהפחתת העומס הכולל על הלב.
• עבור קלינאים: התוצאות תומכות בבדיקות סקר נשאיות מותאמות אישית (התחשבות במגדר ובתחלואה נלווית) ובתכנון התערבויות מוקדמות בחולים אסימפטומטיים: מתי ולמי לרשום טיפול לפני שפתר תסמינים היא שאלה פתוחה שכעת ניתן לבחון.

הצהרות אחריות חשובות

• המחקר הוא תצפיתי: הוא מראה קשרים, לא סיבתיות. ניטור אורח חיים ותחלואה נלווית הגיוני, אך המאמר אינו מספק "תרופה לנצח ל-DCM".
• זה חל במיוחד על מקרים משפחתיים הקשורים ל-TTN; הממצאים אינם ישימים במלואם לגנים אחרים ולקרדיומיופתיה "ספוראדית".
• בעוד שהודעות לעיתונות וכתבות חדשותיות מספקות פרטים, המאמר המלא זמין כעת באינטרנט בכתובת DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (דף טרום הפרסום כבר זמין). עקבו אחר הגרסה הסופית לקבלת כל הפרטים המתודולוגיים.

מַסְקָנָה

הגן TTN מגביר מאוד את הסיכון ל-DCM, אך מועד ביטוי המחלה תלוי באופן משמעותי במצב הלב - משקל, לחץ דם, סוכר, אלכוהול ואבחנות נלוות. ואלה חדשות טובות: אנו יכולים להשפיע על חלק מהסיכון כיום, והמדע מכין את הקרקע לטיפול מונע מוקדם אצל נשאים.

מקור ופרטים: חומרי עיתונות ממכון המחקר הלבבי ע"ש ויקטור צ'אנג וחדשות על הפרסום בכתב העת האירופי ללב ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).